Gajdoš M.

Klinika farmakoterapie ÚPKM, Bratislava

Hypertenzia je jedným z najdôležitejších rizikových faktorov progresie nefropatií. Dosiahnutie cieľového krvného tlaku pod 140/90 mmHg predlžuje preddialyzačnú fázu až 10-násobne, a to bez ohľadu na použité antihypertenzívum. K preferencii diuretík, ACE-inhibítorov a kalciových antagonistov viedli navyše ich výhodné hemodynamické, metabolické, antiagregačné a antiproliferatívne účinky. ß-blokátory vzhľadom na reflexnú vazokonstrikciu a metabolické účinky (lipidy, glycidy) neboli u pacientov s nefropatiami liekom prvej voľby.

Pri predklinickom a klinickom sledovaní celiprololu (ß-blokátor s ß2-antagonistickým účinkom a karvedilolu (neselektívny ß-blokátor a a1-blokátor) sa ukázalo, že nežiaduco neovplyvňujú hemodynamiku obličiek ani základné metabolické parametre glycidového a lipidového metabolizmu.

U pacientov s hypertenziou celiprolol (v porovnaní s placebom) mierne zvýšil prietok krvi obličkou i glomerulárnu filtráciu, bez zvýšenia filtračnej frakcie (bez hyperfiltrácie), výrazne poklesla renálna vaskulárna rezistencia (Lucarini a spol). Podobné hemodynamické výsledky malo aj mesačné podávanie celiprololu u pacientov s chronickou glomerulonefritídou, významný bol aj pokles proteinúrie, ktorá v placebovej skupine pacientov počas sledovaného obdobia stúpla (Erley a spol.)

Rovnako výhodné hemodynamické účinky boli zaznamenané u pacientov s hypertenziou aj po mesačnom podávaní karvedilolu, zároveň poklesla aj PRA (Dupopnt a spol.) Prevalencia mikroalbuminúrie po trojmesačnom podávaní karvedilolu poklesla o viac ako 50 %, efekt bol výraznejší ako u porovnávanej skupiny pacientov liečených ACE-inhibítorom (Agrawal a spol.).

Remková A.

I. interná klinika LFUK, Bratislava

Cieľom liečby hypertenzie je zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality na následky hypertenzie. Prostriedkom na dosiahnutie tohto cieľa je komplexný liečebný prístup, ktorý vyžaduje nielen normalizáciu krvného tlaku, ale aj súčasnú úpravu ostatných rizikových faktorov predčasnej aterosklerózy. Z tohto hľadiska sa stal účinok antihypertenzív na funkciu trombocytov a hemostázu veľmi zaujímavým.

Poškodenie endotelu a hyperaktivita trombocytov môžu zohrávať významnú úlohu pri vzniku cievnych komplikácií hypertenzie (1, 5 – 7). Zvýšená aktivita trombocytov in vivo a in vitro sa zisťuje už v jej včasných štádiách (1). Preto je popri samom znížení krvného tlaku potrebné zamerať terapeutické úsilie aj na ovplyvnenie aktivity trombocytov.

Na základe výsledkov našich prác možno konštatovať, že antihypertenzíva majú rôzny účinok na funkciu tromobocytov, ktorý je potrebné zohľadniť pri liečbe hypertenzie a výbere vhodného antihypertenzíva (6). Kým napr. prazosin má neutrálny účinok (1), diltiazem (2), celiprolol (3, 4) a perindopril (5) majú u hypertonikov priaznivý účinok na aktivitu trombyocytov.

Celiprolol už po týždni liečby znižuje u hypertonikov agregáciu trombocytov indukovanú adrenalínom a ADP (3). Priaznivý účinok celiprololu na agregáciu trombocytov pretrváva aj po dvojmesačnej liečbe, a to napriek redukcii úvodnej dávky. Dlhodobá liečba hypertenzie celiprololom nemá nepriaznivé účinky na fibrinolytickú aktivitu a inhibítory zrážania krvi (4). Metabolická neutralita celiprololu spolu s tendenciou inhibovať funkcie trombocytov sú žiaducimi vlasnosťami tohto antihypertenzíva v novom prístupe k liečbe hypertenzie. V porovnaní s inými betablokátormi, ktoré majú neutrálny alebo nepriaznivý účinok na aktivitu trombocytov, sú tieto vlastnosti celiprololu jeho ďalšou výhodou. Vďaka kombinácii týchto vlastností má teda celiprolol mimoriadne postavenie medzi betablokátormi. Potenciálne antitrombotické vlastnosti celiprololu môžu mať význam z hľadiska priaznivej úlohy antihypertenzívnej liečby pri znížení kardiovaskulárnej morbidity.

1. Okrucká A, et al. Clin Exp Pharm Physiol 1990;17:813–819.

2. Pecháň J, Okrucká A. Cardiology 1991;79:116–119.

3. Okrucká, et al. Cardilogy 193;82:399–404.

4. Okrucká, et al. J Hum Hypertens 1995;9:773–776.

5. Okrucká, et al. Platelets 1998;9:63–67.

6. Remková A. Hypertenzia a hemostáza. SAP Bratislava 1998:130.

Števlík J.

ONKD, NsP Ružinov, Bratislava

Hypertenzia patrí medzi najčastejšie ochorenia, ktoré lekári liečia a pre ktoré pacient užíva lieky. Jej výskyt je medzi obyvateľmi industrializovaných krajín priemerne 15 –20 %. Napriek jednoduchej diagnostike a širokej škále antihypertenzív je stále jedným z rozhodujúcich faktorov vysokej mortality a morbidity. Jednozančne je dokázané, že jej liečba vedie k dramatickému poklesu výskytu srdcového zlyhania, úmrtia  z kardiovaskulárnych príčin a nefatálneho IM (napr. štúdia SHEP). Aj po týchto dôkazoch však nie je stále liečba a kontrola hypertenzie adekvátna.

Ako ukazujú príklady z USA, tak podľa JNC VI (1997) sa podiel Američanov, ktorí sú si vedomí svojej hypertenzie zvýšil od roku 1976 – 1980 (NHANES II) do roku 1998 – 1991 (NHANES III) z 51 % (polovica pacientov s TK ł 160/95 mmHg nebola o hypertenzii informovaná) na 73 %. Podiel dobre kontrolovaných hypertonikov (TK < 140/90 mmHg) stúpol z 10 % na 29 % (NHANES III, fáza 1).Tieto zmeny prispeli k dramatickému poklesu morbidity a mortality v dôsledku hypertenzie. Napr. mortalita na NCMP korigovaná na vek poklesla takmer o 60 % (!), úmrtnosť na ICHS o 53 % (NHLBI Staff, 1997). Od publikovania 5. správy Spoločného národného výboru pre detekciu, vyšetrovanie a liečbu vysokého krvného tlaku (JNC V) sa však tieto dramatické zlepšenia spomalili. Od roku 1993 výskyt NCMP korigovaný na vek ľahko stúpol a sklon krivky poklesu frekvencie ICHS sa vyrovnáva (NHLBI, Fact Book Fiscal Year 1996). Zvýšila sa incidencia terminálneho renálneho ochorenia (hypertenzia je jeho druhou najčastejšou príčinou), ako aj prevalencia srdcového zlyhania, ktorému predcházdala u väčšiny pacientov hypertenzia. Navyše sa nezlepšila ani miera kontoly hypertenzie (NHANES III, fáza 2), naopak sa mierne zhoršila.

Na vysvetlenie sa ponúkajú dve odpovede:

1. hypertenziu začíname liečiť „neskoro“, t. j. pri takých hodnotách TK, kedy už aj adekvátnou liečbou nedokážeme zabrzdiť už iniciované patologické procesy v cievach,

2. liečime ju „neadekvátne“, t. j. na jednej strane nedostatočnou redukciou TK („kontrola hypertenzie), na druhej strane nevhodnými medikamentami, t. j. takými, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú ostatné rizkové faktory aterosklerózy.

Cieľom liečby totiž nie je iba zníženie TK, ale predchádzanie dôsledkom hypertenzie, t. j. poškodeniu tzv. cieľových orgánov. S tým súvisí i požiadavka, aby lieky nemali negatívny vplyv na ostatné rizikové faktory (mali by teda mať neutrálny alebo pozitívny vplyv).

Odrazom týchto požiadaviek bola práve klasifikácia hypertenzie podľa JNC VI, ktorá sprísnila požiadavky na začatie liečby a kontrolu hypertenzie a zároveň na základe „evidence based medicine“ (medicíny založenej na dôkazoch) určila tvz. lieky prvej línie. Keďže betablokátory a diuretiká sú jediné triedy antihypertenzív, ktoré sa používali v dlhodobých klinických štúdiách a preukázali zníženie mortality a morbidity, JNC VI ich odporúča ako lieky prvej voľby (pokiaľ nie sú kontraindikované alebo nie sú špeciálne indikácie pre iné lieky).

Betablokátory. Doposiaľ je dostupných asi 30 antagonistov ß-receptorov. Majú podobnú chemickú štruktúru a schopnosť súťažiť s endogénnymi katecholamínami, adrenalínom a noradrenalínom o ß-receptory (sú teda kompetentívnymi antagonistami). Majú však rozdielne niektoré ďalšie farmakologické vlastnosti, ktoré ovplyvňujú ich účinnosť, ale aj profil vedľajších účinkov (líšia sa napr. v ich relatívnej afinite pre ß1 a ß2-receptory a podľa toho sa delia na tzv. selektívne a neselektívne ß-blokátory; prítomnosťou tvz. vnútornej sympatikomimetickej aktivity (ISA) a pod). Napr. látky s ISA sú schopné v rôznom stupni stimulovať betareceptory v období, kedy sú hladiny endogénnych katecholamínnov nízke. Táto vlastnosť znižuje riziko bradykardie v pokoji a zároveň predchádza nadmernému zvýšeniu srdcovej frekvencie počas fyzickej záťaže.

Podľa niektorých vlastností sa zvyčajne klasifikujú na tri gnerácie:

1. generácia: neselektívne (narp. metipranolol)

2. generácia: selektívne (narp. metoprolol)

3. generácia: s vazodilatačným účinkom (narp. celiprolol, carvedilol).

Snaha o vývoj nových betablokátorov bola podnecovaná výskytom niektorých vedľajších účinkov, ktoré limitovali nasadenie tejto skupiny medikamentov v širokej palete hypertonikov. Boli postulované vlastnosti tzv. ideálneho BB (pozri tabuľku).

Celiprolol sa blíži k ideálnemu betablokátoru, pretože poskytuje efektívnu kontrolu TK s dávkovaním iba jedenkrát denne spolu s ďalším benefitom – nízkym výskytom vedľajších účinkov. Okrem toho má priaznivý vplyv na celkový kardiovaskulárny rizikový profil (napr. na spektrum lipidov, metabolizmus glukózy, hypertrofiu ĽK) (Taylor SH. Excerpta Medica, 1990). Je taktiež hydrofilný, čo minimalizuje penetráciu do CNS a s ňou spojené vedľajšie účinky. K niektorým vlastnostiam Celectolu (celiprololu):

Vazodilatácia. Zvýšenie periférnej cievnej rezistencie je známy nežiaduci účinok liečby ß-blokátormi. To vedie k takým nežiaducim účinkom, ako sú pocity chladu v končatinách, zhoršenie prejavov porúch periférneho prekrvenia, zvýšenie rizika spazmov koronárnych artérií pri inverznej angíne pektoris. Celectol spôsobuje vazodilatáciu (dokázané in vivo i in vitro). Vyvoláva relaxáciu izolovanej ľudskej artérie alebo vény a tento účinok propranolol blokuje iba čiastočne (Thulesius O, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1982;8(Suppl 4):S93–S96). Mancia a spol. potvrdili tieto zistenia i u hypertonikov. Zdá sa, že okrem ß2-agonizmu na tomto efekte participuje i a2-antagonizmus (Caruso WP, et al. Cardiovascular Drugs. New York: Raven Press 1984;2:19).

Vplyv na hladinu lipidov. Hyperlipidémia je známym rizikovým faktorom ICHS. Niektoré ß-blokátory majú nepriaznivé účinky na sérové lipidy (Day JL, Metcalf J, et al. Am J Med 1984;76:94–96) – znižujú HDL-cholesterol a zvyšujú TG (v.s. dôsledok inhibície lipopreteínovej lipázy). To vedie k zvýšeniu rizika aterosklerózy. Taktiež tiazidové diuretiká majú tendenciu zvyšovať LDL-cholesterol a TG.

Pri liečbe hypertenzie sa zdôrazňuje holistický prístup s cieľom redukovať všetky prítomné rizikové faktory. Preto by antihypertenzívum malo mať priaznivý alebo prinajmenšom neutrálny účinok na spektrum lipidov.

Kombinované výsledky z viacerých štúdií ukázali, že Celectol zvyšoval HDL-cholesterol o 25 ± 15 % a znižoval TG o –15 ± 10 %. (Rosmann J, Weldmann P, et al. J Drug Dev 1990;3(Suppl. 1):129–139).

Význam týchto, na prvý pohľad minimálnych zmien, sa zvýraznil po tom, keď sa na základe populačných štúdií zistilo, ako zmena hladiny lipidov ovplyvňuje riziko fatálneho alebo nefatálneho infarktu myokardu (IM). Tak zvýšenie HDL-cholesterolu o 0,26 mmol/l (10 mg/dl) = 27 % zníženie rizika fatálneho alebo nefatálneho IM v nasledujúcich piatich rokoch (N Engl J Med 1995;333:1301–1307).

V minulosti bol tiež podceňovaný vzťah TG ku koronárnej morbidite a mortalite. Zistilo sa však, že incidencia koronárnych príhod počas 8 rokov bola u osôb s rovnakou hladinou LDL, ale vysokou TG viac ako 2-krát vyššia v porovnaní s osobami s nízkou hladinou TG (PROCAM Study, Eur Heart J 1998;19:M8–M14).

ISA. V štúdiách sekundárnej prevencie sa redukcia mortality ukazovala byť menej výrazná pri ß-blokátoroch s ISA v porovnaní s liekmi bez ISA (10 % vs 30 % redukcia celkovej mortality) (Yuseuf S, Peto R, et al. Prog Cardiovasc Dis 1985;XXVII:335–371). Boli to však štúdie so staršími BB s relatívne vysokou mierou ISA. Celiprolol (podobne ako acebutolol) má nízku mieru ISA. Niektoré výsledky z posledných rokov ukazujú, že takýchto BB sa uvedené negatíva zrejme netýkajú. Napr. v štúdii Secondary Prevention after High-Risk Myocardial Infarction (ASPI) s acebutololom (607 pacientov) (Biossel JP, et al. Am J Cardiol 1990) a v Multicenter International Study s practololom (3 053 pacientov) podávanie ß1-blokátora s ISA viedlo k 48 %, resp. 38 % redukcii mortality. Takáto redukcia je dokonca výraznejšia ako po BB bez ISA.

Lipofilita vs hydrofilita. Niektorí autori vyslovili hypotézu, že zvýšenie tonu n. vagus vedie k prevencii kardiálnych príhod, hlavne náhlej smrti (Kendall MJ, et al, 1995, Ablad B, et al, 1991); lipofilné látky by pre ich ľahší prienik do mozgu mali byť teda účinnejšie (Soriano JB, et al. Prog Cardiovasc Dis 1997).

Tieto údaje však neboli potvrdené v ďalších štúdiách. Naopak, v MIS štúdii (Br Med J 1977) s praktololom (hydrofilný) – 38 % zníženie kardiálnej mortality a 44 % zníženie rizika náhlej smrti; v ďalšej štúdii (Wu N, et al. Chin Med 1997) u pacientov po IM atenolol (hydrofilný ß1 BB) znížil riziko NS o 68 %! Taktiež pri meraní aktivity parasympatika prostredníctvom variability srdcovej frekvencie (HRV) sa zistilo, že atenolol ju významne zvyšuje. Aj štyri komparatívne štúdie (Tuininga YS, et al. Circulation 1995, Lurje et al, 1997) nepreukázali žiadny rozdiel medzi atenololom a metroprololom (lipofilný); ďalšia štúdia dokonca favorizovala hydrofilný BB (Kardos H, et al. Heart 1998).

Kardioselektivita. Selektívne a neselektívne ß-blokátory demonštrovali podobný efekt na zníženie TK. Selektívne BB však majú výhody pri och. dýchacích ciest, poruchách metabolizmu lipidov, periférnom cievnom ochorení a taktiež u diabetikov (glykogenolýza a uvoľňovanie glukózy je tiež čiastočne sprostredkované ß2-receptormi; ß1-selektívne lieky nespomaľujú signifikantne zotavenie z hypoglykémie).

Záver. Všeobecne.BB = vhodná liečba prvej línie pre väčšinu hypertonikov (WHO/ISH, 1993) pre ich priaznivý efekt:

v primárnej prevencii NCMP, IM a náhlej smrti,

v sekundárnej prevencii kardiálnej mortality a náhlej smrti u pacientov s ICHS, po IM alebo so srdcovým zlyhaním,

na koincidujúce ochorenia (stresom alebo záťažou provokované dysrytmie, chronická úzkosť alebo stres, migréna, glaukóm, portálna hypertenzia, hypertrofická KMP, tyreotoxikóza, tremor).

Dukát A.

II. interná klinika LFUK v Bratislave

Naše vedomosti o regulačnom systéme RAAS sa datujú od objavenia renínu v roku 1898 Tigerstedtom a Bergmanom. Posledných 15 rokov sa objasnili hlavné hemodynamické a štrukturálne funkcie tohto systému: krátko a dlhotrvajúce účinky a funkčné a štrukturálne zmeny. 10 rokov sú známe možnosti blokády systému zvl. na úrovni jedného z dvoch enzýmov v systéme: ACE a možnosti cielenej blokády na úrovni AT1-receptorov. Iba posledné roky boli detailne objasnené a definované zvl. receptory AT1 a AT2 a nimi sprostredkované regulácie. Oba sú prítomné aj u dospelého človeka a sú vo viacerých orgánoch a v srdci v rôznych typoch buniek.

Gajdoš M.

ÚPKM, Bratislava

Ruilope Luis M.

Hypertension Unit. Hospital, 12 de Octubre, Madrid

Blockade of angiotensin II effects is one of the methods used in clinical practice to control blood pressure (BP) when this parameter is elevated. Besides its capacity to lower BP, other characteristics of this class of drugs can force its prescription in clinical practice. These effects go beyond BP control and facilitate the consideration of using a drug like irbesartan in a relevant percentage of hypertensives. In fact the presence of diabetes, renal failure (with or without proteinuria), micro-albuminuria, previous MI, stroke or peripheral arterial disease lead to the consideration that a medication blocking the effects of angiotensin II like an ACE inhibitor or an angiotensin receptor blocker has to be considered as the first choice for first step antihypertensive therapy.

Pella D.

II. interná klinika FNsP, Košice

Murín J.

I. interná klinika FN, Bratislava

Efektívna a bezpečná blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) pri liečebnom prístupe k arteriálnej hypertenzii redukuje nielen krvný tlak, ale aj hypertenzívne orgánové poškodenia (hypertenzívnu remodeláciu tepien, ľavej komory, obličkové poškodenie) a u diabetikov makrovaskulárne i mikrovaskulárne komplikácie.

Oproti ACE inhibítorom blokátory AT1 receptora angiotenzínu II zabezpečujú úplnejšiu blokádu RAAS. Blokujú účinok angiotenzínu II na AT1 receptore (zodpovedá za všetky známe negatívne účinky angiotenzínu II: vazokonstrikciu, vzostup afterloadu, retenciu sodíka a vody a ďalšie účinky), ale umožňujú týmto spôsobom presunúť pôsobenie angiotenzínu II vo väčšej miere na AT2 receptor. Aktivácia AT2 receptora protipôsobí aktivácii AT1 receptora, t. j. vedie k inhibícii bunečnej proliferácie, stimulovaniu regenerácie a apoptózy. Týmto spôsobom protipôsobia kardiovaskulárnej (nepriaznivej) remodelácii.

Treba tiež vyzdvihnúť, že tieto antihypertenzíva (oproti ACE inhibítorom) majú excelentnú toleranciu.Výskyt NÚL býva podobný ako u placeba. U ochorenia, akým je hypertenzia (asymptomatické ochorenie dlhý čas), je veľmi dôležité, aby liečebný prístup neviedol k nežiaducim účinkom, inak ho pacient opustí.

Viaceré menšie klinické štúdie preukázali, že blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II ako trieda postupne a účinne znižujú krvný tlak. Aj vnútri tejto triedy jestvujú však rozdiely v účinnosti medzi jednotlivými látkami (losartan pôsobí rýchlo, ale krátko a má sa preto podávať dvakrát denne; dlhší účinok a teda podávanie raz denne patrí „druhogeneračným látkam“ telmisartanu, candesartanu, valsartanu a irbesartanu, ktoré bránia rannému rizikovému vzostupu krvného tlaku), pričom medzi nimi nie je rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov (výskyt je ako u placeba).

V porovnaní s ACE inhibítormi sú blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II rovnako antihypertenzívne účinné, len nástup ich účinku je pomalší, vykazujú s ACEI porovnateľnú nátriurézu, renálnu vazodilatáciu, redukciu mikroalbuminúrie a hypertrofie ľavej komory.

Murín J.

I. interná klinika FN, Bratislava

Betablokátory (BB) sa významne uplatňujú pri liečbe arteriálnej hypertenzie a ischemickej choroby srdca. Dokonca sú dnes aj štandardnou liečbou pacientov so stabilnou formou chronického srdcového zlyhania (SZ) (redukujú mortalitu, najmä pre beta-1 selektívnu blokádu), kde je hypertenzia bohato medzi týmito pacientami zastúpená. Oproti ACE inhibítorom sú betablokátory u pacientov s chronickou formou SZ renoprotektívne.

Ktoré skupiny hypertonikov profitujú (dnes) z liečby BB?: a) Situácia pre diabetických (typ II) hypertonikov nevyznela pre BB liečbu dobre, uprednostňuje sa ACE inhibítor. Avšak nedávno zverejnené výsledky klinickej štúdie (UK Prospective Diabetes, UKPDS Group) (1 148 belochov s DM II typu, 56 r. v priemere, o málo viac mužov, prísna kontrola TK [< 144/82 mm Hg] a menej prísna [< 154/87 mm Hg], 8,4-ročné sledovanie, atenolol vs captopril boli rovnako účinnými antihypertenzívnymi látkami) preukázali benefit prísnej kontroly (oproti menej prísnej kontrole) TK: 24 % redukcia diabetických príhod, 32 % redukcia diabetickej mortality, 44 % redukcia NCPM, 37 % mikrovaskulárnych príhod (všetko významne) a nevýznamne: 18 % redukcia celkovej mortality, 21 % redukcia IM a 49 % redukcia perférne vaskulárneho ochorenia. Ďalšia (neskoršia) analýza preukázala významnú 56 % redukciu vývoja SZ, nevýznamnú 49 % redukciu amputácií nôh a 42 % redukciu vývoja renálneho zlyhania. Zmena albuminúrie a kreatininémie bola rovnaká v oboch liečebných skupinách, HBA1c bol významne vyšší v BB vs ACE inhibítorovej skupine v prvých štyroch rokoch sledovania, ale nie v posledných piatich rokoch sledovania a hypoglykemické epizódy boli v oboch skupinách pacientov rovnakého výskytu. b) U starších hypertonikov predčila liečba diuretikami liečbu betablokátorovú v oblasti prevencie koronárnych príhod. Hlbšou analýzou sa však preukázalo, že compliance s liečbou je u týchto pacientov znížená (v štúdii MRC až 63 % pacientov randomizovaných na liečbu BB túto neskôr vysadilo). c) U pacientov s ICHS (mnohí z nich sú hypertonici), najmä ak sú po prekonanom IM alebo trpia prejavmi chronickej angíny pektoris, alebo ak sa podrobia revaskularizačnému zákroku, býva pomocou BB pokles mortality, výskytu re IM a potreby hospitalizácií. d) Mladší hypertonici (tzv. „vysoko-renínoví pacienti“) profitujú z BB liečby vs diuretickej liečby poklesom kardiovaskulárnej mortality a poklesom ischemických koronárnych príhod. Ak ešte ide o diabetikov II. typu (t. j. s vyšším rizikom vzniku ICHS), tak je tento benefit až v úrovni, ktorú poskytujú ACE inhibítory. Oba lieky môžeme pochopiteľne úspešne kombinovať.

Betablokátory majú prídavné vlastnosti k antihypertenzívnemu účinku: sú antiischemické, antiarytmické, majú antirenín/angiotenzínové vlastnosti, bradykardiou predlžujú koronárny diastolický prietok, upregulujú srdcové beta-1 receptory, zvyšujú sérovú hladinu natriuretických peptidov, znižujú endotelinémiu, stimulujú endotelovú tvorbu NO (najmä nebivolol), inhibujú katecholamínovú myokardiálnu nekrózu a apoptózu. Ich negatívna inotropia a zväčšenie ľavokomorového objemu (preto vzostup wall stressu a potreby myokardiálneho kyslíka) sú nežiaducimi efektami. Obvykle v praxi výhodné vlastnosti zreteľne prevyšujú tie „nevýhodné“.

Widimský J.

IKEM, Praha, Česká republika

Pokud se klinická diagnóza neobjektivizuje stanovením systolické funkce levé komory srdeční echokardiografií múže být až v 50 % nemocných chybná podle údajú britského a amerického písemnictví.

Definice srdečního selhání se podle Evropské kardiologické společnosti opírá (Cleland a spol. 1995) o:

1. subjektivní symptomy a klinické známky,

2. objektivní známky srdeční dysfunkce na echokardiografii,

3. event. retrospektivně o reakci na léčbu k příslušné léčbě.

Doporučení Evropské kardiologické společnosti vyžadují tedy potvrzení diagnózy objektivním laboratorním vyšetřením a to echokardiografií.

Srdeční selhání není jen chybně rozpoznáváno, jak to dokládají americké a britské studie, avšak není mnohdy ani správně léčeno. Inhibitory ACE mají být léky volby v léčbě nejen chronického srdečního selhání, ale i asymptomatické dysfunkce levé komory, zejména u nemocných s akutním infarktem myokardu a po něm, protože snižují kardiovaskulární i celkovou mortalitu a tak zlepšují životní prognózu.

Protože počet hospitalizací pro srdeční selhání se v posledních 10 letech zvyšuje (dúsledkem zlepšené léčby kardiovaskulárních nemocí a dúsledkem prodloužení lidského života), je tím naléhavější zlepšení diagnostiky a léčby nemocných se srdečním selháním. Údaje o velkých chybách v diagnostice a léčbě pocházejí především z USA a Velké Británie jsou alarmující. Podle britských autorú platí, že ze 100 nemocných léčených u praktických lékařú pro „srdeční selhání“ je po objektivizaci jen polovina t. j. 50 nemocných skutečně má. Z těchto 50 nemocných je ale opět jen polovina nemocných t. j. 25 léčeno správně.

Proto byl zahájen program IMPROVEMENT of HF v těchto evropských zemích: Belgie, Česká republika, Francie, Holandsko, Itálie, Maďarsko, Německo, Polsko, Portugalsko, Rusko, Slovenská republika, Španělsko, Švédsko, Švýcarsko, Turecko a Velká Británie.

Mezinárodní program IMPROVEMENT of HF má tyto fáze:

1. fáze programu IMPROVEMENT of HF představuje prúzkum názorú náhodně vybraných všeobecných lékařú v těchto zemích.

Cílem 2. fáze programu IMPROVEMENT of HF je zjistit aktuální stav praxe diagnostiky a léčby srdečního selhání v ambulancích všeobecných lékařú.

Cílem 3. fáze mezinárodního programu IMPROVEMENT of HF je snaha zvýšeným edukačním úsilím stav diagnostiky a léčby srdečního selhání v prvé linii zlepšit.

Cílem poslední fáze programu IMPROVEMENT of HF je pak ověřit dopad zvýšeného edukačního úsilí v konkrétní klinické praxi všeobecných lékařú.

Vítovec J.

II. interní klinika FN u Sv. Anny, Brno, Česká republika

Cílem první části programu IMPROVEMENT of HF je prúzkum názorú praktických lékařú na diagnostiku a léčbu srdečního selhání v České a Slovenské republice.

První část programu IMPROVEMENT of HF, tedy Prúzkum názorú proběhl formou dotazníkové akce v 10 centrech – 7 center v České republice a 3 ve Slovenské republice.

Celkem bylo do programu IMPROVEMENT of HF zahrnuto 94 praktických lékařú, z toho 26 praktických lékařú ve Slovenské republice a 70 v České republice.

V první části dotazníku programu IMPROVEMENT of HF byly kladeny otázky, jejímž cílem bylo zjistit názory praktických lékařú na možnosti a zpúsoby diagnostiky srdečního selhání. Z  výsledkú diagnostické části je jistě cenné ukázat, jaká část lékařú vyžaduje rúzné druhy laboratorních a klinických vyšetření při podezření na srdeční selhání. Z  údajú vyplývá, že pouze 39,4 % praktických lékařú vyžaduje echokardiografii při podezření na srdeční selhání. Klasifikace NYHA je známa 94,7 % lékařú, ve své klinické praxi ji však používá jen 46,8 %. Přestože klasifikace NYHA má jistě některá úskalí, zejména pokud jde o absenci objektivního parametru, není zatím k dispozici vhodnější klasifikace, která by hodnotila funkční postižení nemocných se srdečním selháním.

Následující část dotazníku se zaměřovala na zhodnocení názorú lékařú na nefarmakologická opatření v léčbě srdečního selhání. Méně než polovina lékařú by doporučila pacientúm se srdečním selháním očkování proti chřipce, přitom právě u těchto pacientú múže onemocnění mít závažné následky, ve smyslu dekompenzace srdečního selhání. Převládá názor doporučit pacientúm více klidu. Přičemž je známo, že tělesná inaktivita snižuje toleranci jakékoliv zátěže a navíc snižuje riziko trombembolických komplikací.

Ve farmakologické části se dotazník soustředil na informace týkající se léčby diuretiky, inhibitory ACE, digoxinem a b-blokátory.

Z údajú získaných dotazníkem nevyplývá dominantní postavení inhibitorú ACE v léčbě srdečního selhání. Inhibitory ACE by se měly používat až u 90 % nemocných se srdečním selháním, přičemž v dotazníku tento údaj zatrhlo pouze 30,9 % lékařú, což je téměř dvojnásobně nižší než počet odpovědí o užití diuretik. Příjemným překvapením bylo používání digoxinu pouze u vybraných nemocných se specifickým problémem.

Widimský J.

IKEM, Praha, Česká republika

Tato druhá část programu IMPROVEMENT of HF podává obraz aktuální klinické praxe vzorku všeobecných lékařú České a Slovenské republiky u nemocných se srdečním selháním a po infarktu myokardu. Z dokumentace každého všeobecného lékaře bylo vybráno 6 nemocných s chronickým srdečním selháním a 3 nemocní po infarktu myokardu. Byly tak získány informace o souboru celkem 858 nemocných.

Muži tvořili 59,8 % souboru, prúměrný věk nemocných činil 68 let. Prúměrná hodnota BMI celého souboru činila 28,4. Překvapivá je vysoká četnost obezity u takto těžkých nemocných (32 % souboru mělo BMI > 30).

Nejčastěji se vyskytujícími příznaky byla námahová dušnost, únavnost a otoky kolem kotníkú.

Funkční skupina NYHA byla uvedena u 61,8 % souboru. Z této části souboru vykazovalo funkční skupinu NYHA I 14,2 % nemocných, NYHA II 46,6 % nemocných, NYHA III 34,1 % a NYHA IV 5,1 % nemocných.

Plných 55,4 % nemocných mělo systolický TK 140 a vyšší a 29,0 % diastolický TK 90 mm Hg a vyšší. Tato data svědčí o nedokonalé léčbě hypertenze u nemocných s chronickým srdečním selháním.

Z části hodnotící diagnostické postupy při srdečním selhání uvádíme výskyt EKG u 96,7 % pacientú, RTG hrudníku 83,0 %, echokardiografie u 61,2 %, přičemž ejekční frakce byla zaznamenána u 55,4 % echokardiografických vyšetření.

Podle mínění všeobecných lékařú u sledovaných nemocných nejvíce k srdečnímu selhání přispěly infarkt myokardu u 42,6 % nemocných, ICHS bez infarktu myokardu v 23,2 %, hypertenze v 17,1 % a fibrilace síní v 6,4 %.

Aortokoronárním bypasem bylo léčeno 8,3 % nemocných, PTCA pak 8,0 %. Písemné dúkazy nefarmakologické léčby srdečního selhání existovaly u méně než 1/3 nemocných. Nízká byla četnost doporučení týkajících se kouření a konzumace alkoholu.

Špinar J.

II. interní klinika FN u Sv. Anny, Brno, Česká republika

Inhibitory ACE-I představují lékovou skupinu, která výrazně zlepšila prognózu nemocných s kardiovaskulárními onemocněními. V dnešní době již nepochybujeme o jejich nezastupitelnosti u pacientú s chronickým srdčením selháním, považujeme je za antihypertenzíva první linie a indikace se dále rozšiřují i na nemocné s ICHS bez známek selhání, pacienty po cévní mozkové příhodě, diabetiky či nemocné s postižením ledvin. Postavení ACE-I u těchto nových indikací je předmětem rozsáhlého výzkumu firmy SERVIER a jejich originálního preparátu – perindoprilu.

COMPLIOR: multicentrická studie u 2 400 pacientú s těžkou hypertenzí prokázala po léčbě 4 resp. 8 mg perindoprilu významný pokles Tks (– 24 mmHg, p < 0,001), Tkd (– 15 mmHg, p <0,001) a současně pokles rychlosti šířené pulzové vlny a zlepšení poddajnosti artérií (remodelační efekt ACE-I na cévní stěnu?)

ASCOT: Zahrne 18 000 nemocných s TK > 160/100, kteří budou léčeni betablokátorem atenolem či kombinací BB + diuretikem nebo dihydropiridenem amlopidinem či kombinací DHP + perindopril. Primárním cílem je fatální a nefatální IM, ukončení se očekává v roce 2004 (jsou výsledky studie STOP 2 pravdivé?)

PEP CHF: Zahrne 1 000 nemocných starších 70 let se srdečním selháním, ale bez závažné dysfunkce. Perindopril bude srovnáván s placebem, ukončení v roce 2001 (proč se bojíme ACE-I u starších osob?)

FIRST DOSE HYPOTENSION: Metanalalýza významu hypotenze po první dávce, publikovaná bude v roce 2000 – největší studie proběhla v České a Slovenské republice. (Je hypotenze po první dávce klinicky významná?)

PREAMI: Bude srovnávat perindopril a placebo u nemocných po infarktu myokardu s ejekční frakcií > 40 %. Zahrne 1 100 nemocných starších 65 let, ukončení ročního sledování bude v roce 2001 (zaslouží si všichni nemocní po infarktu myokardu ACE inhibitor?)

DARGIE: Bude srovnávat perindopril a captopril u 400 nemocných se systolickou dysfunkcií LK v časné fázi po infarktu myokardu (múžeme po IM začít ihned s dlouhodobě púsobícím ACE-I?)

EUROPA: Sleduje 11 000 pacientú s ICHS ale bez srdečního selhání, srovnáváno je 8 mg perindoprilu s placebem. Jedná se o stěžejní mortalitní studii, která má potvrdit novou indikaci ACE-I = sekundární prevence (ovlivňují nehemodynamické mechanismy účinku ACE-I mortalitu při ICHS?)

Tkáč I.

IV. interná klinika LF UPJŠ, Košice

Murín J.

I. interná klinika FN, Bratislava

ACE inhibítory sa stali dnes jedným z najdôležitejších liečebných prístupov v modernej kardiovaskulárnej medicíne. Poznáme už dobre ich účinnosť pri liečbe arteriálnej hypertenzie, chronického srdcového zlyhávania, dysfunkcie ľavej komory, vo včasnej liečbe akútneho infarktu myokardu a v prevencii vývoja i progresie následnej ľavokomorovej remodelácie a tiež v prevencii vývoja diabetickej nefropatie. Okrem toho sa zhromaždil už dostatok údajov o tom, že sú výhodné aj pri liečbe myokardiálnej ischémie, prevencii re-infarktov a cievnych mozgových príhod, prevencii renálneho poškodenia aj u nediabetikov, a to najmä v dôsledku vaskulárnej protekcie.

Kamenský G.

ONKD, NsP Ružinov, Bratislava

ACE inhibítory (ACE-I) sa štandardne používajú pri liečbe hypertenzie, pričom viac ako 60 % postačujú ako monoterapia u belochov. Hoci sa predpokladá, že ACE-I majú ďalšie priaznivé vlastnosti oproti iným hypertenzívam, štúdia THOMS (Treatment of Mild Hypertension Study), ktorá porovnávala päť rôznych antihypertenzívnych skupín po dobu štyroch rokov, tento profit nepotvrdila. Táto štúdia však nemala dostatočný počet pacientov a teda nemohla mať dostatočnú štatistickú vypovedaciu silu. Na druhej strane sú jednoznačne definované klinické stavy, v ktorých liečba ACE-I preukázala výborný klinický benefit s priaznivým dopadom na prognózu pacienta. Jedná sa o srdcové zlyhania, chronické renálne zlyhanie u diabetikov, ale aj u nediabetikov a stavy po infarkte myokardu s redukovanou systolickou funkciou ľavej komory.

Hoci ACE-I sú najefektívnejšie u mladších osôb s vyššou hladinou plazmatickej renínovej aktivity (PRA), starší pacienti, ale aj tí, ktorí majú nižšiu hladinu PRA, často dobre odpovedajú na liečbu ACE-I. PRA totiž neodráža aktivitu lokálneho RAA systému v cievnom endotele, obličkách, nadobličkách a pravdepodobne ani v mozgu. Tak napríklad lokálna koncentrácia angiotenzínu II v glomerulárnom filtráte a v peritubulárnych kapilároch je 100-násobne vyššia ako hladina PRA.

Čierna populácia na rozdiel od belochov je menej senzitívna na podanie ACE-I v monoterapii, avšak stačí pridať menšiu dávku tiazidového diuretika a pokles tlaku je rovnaký ako v prípade bielej rasy. Aplikácia ACE-I spolu s diuretikami má zjavne synergistický účinok a táto kombinácia je schopná udržať adekvátne hodnoty TK až u 85 % pacientov s ľahkou hypertenziou.

ACE inhibítory sú výhodné aj tým, že minimalizujú potencionálne metabolické zmeny indukované diuretickou liečbou. Hypokalémia je napríklad menej výrazná, pretože redukcia tvorby angiotenzínu II vedie k zníženiu sekrécie aldosterónu. ACE inhibítory taktiež neidukujú glukózovú intoleranciu, hyperlipidémiu alebo hyperurikémiu. Navyše, pri liečbe ACE-I možno okrem diuretík s úspechom použiť aj iné antihypertenzívne skupiny, ako napríklad kalciové blokátory.

Murín J.

I. interná klinika FN, Bratislava

Aktivácia renín-angiotenzín-aldosterónového systému stojí v pozadí viacerých kardiovaskulárnych ochorení, ako sú hypertenzia, ischemická choroba srdca, infarkt myokardu či chronické srdcové zlyhanie. Efektorom tohto systému je angiotenzín II a ACE inhibítory zaujali významné miesto pri prevencii i liečbe spomenutých ochorení, nakoľko znižujú produkciu angiotenzínu II.

Nedávno sa zistilo, že jestvujú viaceré typy receptorov angiotenzínu II, ktorých stimuláciou tento hormón pôsobí. Poznáme už dobre receptor AT1 (bol klonovaný a poznáme jeho gén), ktorý má ubikvitárnu distribúciu (vaskulárne tkanivo, oblička, nadoblička, srdce, pečeň, mozog a iné tkanivá). Jeho stimulácia vyvoláva vazokonstrikciu, vzostup srdcovej kontraktility, moduláciu glomerulárnej filtrácie, vzostup sodíkovej reabsorbcie v renálnych tubuloch, uvoľňovanie arginín-vazopresínu a aldosterónu, zabezpečuje retenciu soli v obličke, ale má aj trofické účinky (vaskulárna a myokardiálna hypertrofia, remodelácia).

Dnes už pomerne dosť vieme aj o AT2 receptore. Je ubikvitárne prítomný vo fetálnych tkanivách a u dospelých ľudí ho nachádzame v dreni nadobličky, utere a ováriu, endotele a v niektorých mozgových oblastiach. Má zvýšenú expresiu pri poškodení organizmu a pri vážnych ochoreniach (chronické srdcové zlyhávanie, prekonaný infarkt myokardu, kožné a nervové lézie). Zdá sa, že inhibuje bunkovú proliferáciu, ovplyvňuje bunkovú diferenciáciu a vývoj, ovplyvňuje regeneráciu a apoptózu. Vzájomná aktivácia AT1 a AT2 receptorov je teda vo svojom pôsobení charakteru dvoch protipólov, a preto spolu predstavujú dôležitý rovnovážny systém.

Objavená skupina látok, blokátorov angiotenzínu II – receptorov typu AT1 (sartany), blokuje renín-angiotenzín-aldosterónový systém na úrovni AT1 receptora. Tým blokuje pôsobenie angiotenzínu II v tejto oblasti, ale nebráni (naopak umožňuje) pôsobiť angiotenzínu II na receptore AT2. To je želaným efektom liečby týmito látkami. Treba pripomenúť, že oproti ACE inhibítorom blokujú sartany dokonalejšie efekt angiotenzínu II (aj toho, ktorý sa tvorí alternatívnymi cestami a nie prostredníctvom ACE).

Balažovjech I.

II. interná klinika FN, Bratislava

Renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAA) má dôležitú úlohu v patogenéze rôznych foriem artériovej hypetenzie. Spolu so zvýšenou aktivitou sympatika vedie k vazokonstrikcii, hypertrofii cievnej steny, následne k zvýšeniu periférnej rezistencie a vzostupu TK. Podieľa sa na patogenéze predovšetkým malígnej, ďalej renovaskulárnej a časti ecenciálnej tzv. vysokorenívovej hypertenzie. Iné formy hypertenzie, napríklad primárny hyperaldosteronizmus a tzv. nízkorenínová esenciálna hypertenzia sú zavislé prevažne na volumovej zložke, ktorú riadi aldosterón.

Vysoká plazmatická renínová aktivita (PRA) znamená zvýšené kardiovaskulárne riziko pri hypertenzii, srdcovom zlyhaní, infarkte myokardu. Napríklad pacienti s nízkou PRA majú nižšiu prevalenciu cievnych mozgových i kardiálnych (KV) príhod, a to u pacientov s vysokým aj nízkym KV rizikom. Zvýšenú aktivitu RAA systému môžeme blokovať na rôznych úrovniach a tým významne znížiť KV riziko – antagonistami renínu, blokádou angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACEI), blokádou receptorov angiotenzínu II (ARB) a blokádou aldosterónu. Liečba ACEI a spirolaktanom viedla k zníženiu KV morbidity a mortality.

Obdobný účinok očakávame od valsartanu (ARB). Doterajšie experimentálne práce to jednoznačne potvrdzujú. Od ARB na základe experimentálnych výsledkov okrem antihypertenzívneho pôsobenia očakávame zníženie cievnej remodelácie, regresiu hypertrofie srdca, spomalenie bunečnej proliferácie a zápalových zmien, ktoré sa podieľajú na progresii arteriosklerózy; ďalej zlepšenie endoteliálnej funkcie so zvýšeným uvoľňovaním dôležitej molekuly NO, zníženú produkciu tromboxanu s následným znížením trombogenézy a v konečnom dôsledku spomalenie procesu arteriosklerózy a aterogenézy. Po ARB sa inhibije bunečný rast a diferenciácia buniek, apoptóza, zlepšuje sa neuronálna regenerácia. Prostredníctvom AT2 receptorov sa znižuje rozvoj acidózy počas akútneho infarktu myokardu, čo má význam pri prevencii arytmií. Znižuje sa aj uvoľňovanie noradrenalínu z nervových zakončení.

Od nových ARB sa očakáva viac ako len antihypertenzívny účinok. Valsartan tieto predpoklady splnil, ako vyplýva z experimentálnych výsledkov. Preukázal KV protekciu a predĺžil život experimentálnych zvierat, ktoré mali vysoké riziko cievnej mozgovej príhody.

Antihypertenzívny účinok valsartanu je intenzívnejší ako losartanu a je porovnateľný s ACE inhibítormi. Jeho výhodou je veľmi nízky výskyt nežiaducich účinkov, porovnateľný s placebom. Pacienti po ňom nemajú kašeľ, ktorý sa vyskytuje po ACE inhibítoroch. Udržuje 24-hodinové antihypertenzívne pôsobenie. Jeho antihypertenzívny účinok je porovnateľný s atenolom a amlodipínom. Maximum účinku sa dosiahne po štyroch týždňoch liečby. Účinný je u 40 – 60 % pacientov. Antihypertenzívny účinok sa zvyšuje v kombinácii s hydrochlorotiazidom. Pre kálium retenčné pôsobenie sa nekombinuje s kálium šetriacimi diuretikami (Moduretic). Obvyklá terapeutická dávka valsartanu je 80 mg/d, ktorá sa môže zvýšiť na 160 mg/d v jednej dennej dávke. Intenzívnejšie pôsobí na systolický TK, ktorý považujeme v súčasnosti za významnejší rizikový faktor ako diastolický TK. Neovplyvňuje diurnálny rytmus TK. Robí regresiu hypertrofickej ľavej komory srdca a regresiu proteinúrie. Je kontraindikovaný v gravidite.

Kamenský G.

ONKD, NsP Ružinov, Bratislava

Makrovaskulárne komplikácie typu 2 diabetes mellitus zahŕňajú koronárnu chorobu srdca, NCMP a ochorenie periférnych ciev. Medzi mikrovaskulárne komplikácie patrí retinopatia a renálna insuficiencia (proteinúria, pokles glomerulárnej filtrácie, renálne zlyhanie). Veľké klinické štúdie SHEP, Syst-Eur, ktoré sledovali liečbu izolovanej systolickej hypertenzie v staršom veku ukázali, že diabetici v placebovej skupine mali dvojnásobne vyššiu celkovú mortalitu, ako aj výskyt závažných KV príhod. V štúdii HOT, napriek intenzívnej liečbe hypertenzie, mali diabetici signifikantne vyššiu incidenciu veľkých kardiovaskulárnych príhod, IM, NCMP, ako aj celkovú mortalitu ako nediabetici. Štúdia UKPDS sa často cituje ako dôkaz toho, že podstatné je dosiahnuť predovšetkým adekvátnu kontrolu tlaku krvi (ACE inhibítor versus betablokátor) bez ohľadu na typ liečiva. Táto štúdia však bola príliš malá na to, aby mohla zodpovedať na túto otázku. V súčasnosti prebieha veľká prospektívna štúdia VALUE (16 000 pacientov) s valsartanom a amlodipínom, kde tretinu pacientov tvoria diabetici a táto by mala zodpovedať na uvedenú otázku. Ukončenie štúdie sa očakáva v roku 2004.

ACE inhibítory jednoznačne preukázali dostatočnú efektívnosť v redukcii progresie renálneho zlyhávania, redukcii progresie KCHS, srdcového zlyhania, NCMP, ako aj celkovej mortality. V štúdii ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) sa počas piatich rokov sledoval efekt intenzívnej versus stredne intenzívnej kontroly tlaku krvi na vývoj nefropatie u hypertonických a normotenzných diabetikov. Pri liečbe sa použil ACE inhibítor enalapril versus nisoldipín (kalciový antagonista). V roku 1997 bola štúdia ukončená, pretože v skupine pacientov s nisoldipínom sa zistil 5-násobne vyšší výskyt infarktu myokardu ako v enalaprilovej. V súčasnosti pokračuje táto štúdia ako ABCD-2, kde sa enalapril vymenil za valsartan, selektívny blokátor angiotenzínového receptora AT1 angiotenzínu II (ARB). Normotenzní pacienti sú na placebe a hypertonici na valsartane 80 až 160 mg. V prípade, že sa nedosiahnu cieľové hodnoty TK, pridáva sa hydrochlorothiasid 12,5 až 25 mg a následne metoprolol 50, 100 alebo 200 mg. Ukončenie štúdie sa očakáva v roku 2003.

Riečanský I.

Katedra kardiológie SPAM, Kardiologická klinika SÚSCH, Bratislava

Pretože úmrtnosť pacientov so srdcovým zlyhaním (SZ) napriek veľkému prínosu (zníženie úmrtnosti po ACEI o 20 %) zostáva stále vysoká, hľadajú sa nové terapeutické prístupy pri liečbe SZ. Takým prístupom, ktorý sa v súčasnosti intenzívne študuje, je blokáda tvorby angiotenzínu II (Ang II) selektívnou blokádou receptora pre Ang II prvého typu (AT1). Angiotensin receptor blockade (ARB) zlepšuje hemodynamické a funkčné parametre u pacientov so SZ liečených ACEI. Priaznivé účinky ARB ukazujú, že tvorba Ang II pokračuje napriek podávaniu ACEI. Na tomto nepriaznivom stave (z hľadiska SZ) sa podieľa: a) neúplná inhibícia ACEI pri podávaní všeobecne odporúčaných dávok ACEI; b) tvorba Ang II pokračuje inými alternatívnymi eznymatickými cestami nezávislými od ACEI (dominantne zodpovednými za lokálnu – tkanivovú tvorbu Ang II). ARB teda inhibuje účinok Ang II na receptorovej úrovni a nie tvorbu Ang II, čo je podkladom účinnejšej protekcie voči RAS.

ACEI blokujú zároveň degradáciu bradykinínu, ktorý je zodpovedný za viaceré nežiaduce účinky ACE inhibície (kašeľ, angioneurotický edém). Naproti tomu ARB nezvyšuje hladinu bradykinínu, čím sa minimalizujú jej nežiaduce účinky. Selektívna blokáda AT1 receptorov prináša ďalšiu výhodu v tom, že je zvýšený stimulovaný AT2 receptor, ktorému sa pripisujú antiproliferatívne účinky, čo môže prispieť k dosiahnutiu regresie hypertrofovaného srdca a ciev.

Z dlhodobých štúdií s ARB pri SZ boli nedávno uverejnené výsledky štúdie ELITE II (Losartan vs. Captopril) a RESOLVD (Candersartan vs Enalapril), ktoré nepotvrdili aditívny prínos AT1 blokátorov pri liečbe SZ (pokles mortality). Nedosiahnutie očakávaných cieľov v týchto projektoch môže byť tiež v ich metodickom usporiadaní. Prebiehajú štúdie Val-Heft (Valsartan vs Captopril), CHARM (Candersartan vs viaceré ACEI). Účinnosť ARB a ACEI u pacientov po prekonanom infarkte myokardu s rôznymi stupňami SZ sledujú štúdie OPTIMAL (Losartan vs Captopril), VALIANT (Valsartan vs Captopril, Valsartan + Captopril vs Captopril).

Dukát A.

II. interná klinika FN, Bratislava

Murín J.

I. interná klinika FN, Bratislava

Chronické srdcové zlyhanie (SZ) má podľa epidemiologických údajov neustále stúpajúci trend. Napriek výdobytkom medikamentóznej liečby ostáva jeho mortalita a morbidita (zhoršená kvalita života, časté rehospitalizácie pre progresiu ochorenia, re-infakrty, náhle cievne mozgové príhody, pridružené ochorenia a ich komplikácie ...) vysoká. Významne ju ovplyvnili ACE inhibítory, avšak mortalita do štyroch rokov od stanovenia diagnózy chronického SZ je naďalej na úrovni 35 – 40 %. Preto sú potrebné nové liečebné postupy.

Vieme už niekoľko rokov, že vzostup aktivácie renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS), sympatického nervového sytému (SNS) a ďalších systémov je v priamom vzťahu s morbiditou a mortalitou pacientov s chronickým SZ. Veď práve úspešné použitie a benefit ACE inhibítorov, betablokátorov a spirolaktonu (blokovanie účinku aldosterónu) pri liečbe týchto pacientov bolo prekvapujúce a z hľadiska stratégie medikamentóznej liečby týchto pacientov aj prelomovým činom. Medzitým sa zistilo, že v oblasti aktivácie RAAS, t. j. pri tvorbe angiotenzínu II (AII) sa uplatňuje nielen klasická tvorba AII, ale aj cesta alternatívna (pomocou tzv. chymázy či ďalších enzýmov). Táto cesta nie je blokovaná ACEI, naopak, pri ich použití sa môže aktivovať. Zistilo sa tiež, že okrem cirkulujúceho RAAS jestvuje aj tkanivový RAAS, a práve jeho aktivita rozhoduje viac o funkcii a dysfunkcii orgánov (srdce, oblička, cievy a pod.) Preto sú potrebné nové liečivá, ktoré plnšie blokujú RAAS systém. Zdá sa, že blokátory AT1 receptora angiotenzínu II (sartany) takými sú. Okrem blokovania AT1 receptora a tým nepriaznivého účinku AII umožňujú stimuláciu AT2 receptora, čo je výhodné, nakoľko to potencuje účinky protipôsobiace aktivácii AT1 receptora. Okrem toho sú sartany výborne tolerované. Sú úvahy o tom, že kombinácia „ACEI + sartan“ by mohla byť výhodná pre veľmi rizikových pacientov.

Prebiehajúce klinické štúdie, od ktorých očakávame zodpovedanie otázky, či sú sartany lepšie alebo aspoň rovnocenné ACEI pri liečbe chronického SZ. Prezentované budú najmä štúdie, dotýkajúce sa candesartanu:

a) SPICE štúdia, kde boli zaradení pacienti s intoleranciou ACEI a kde sa caldesartan ukázal úspešný a bol dobre tolerovaný, bola to však počtom pacientov malá štúdia,

b) b) RESOLVD štúdia testovala candesartan versus enalapril versus kombináciu a neskôr (20. týždeň) pridala metoprolol. Preukázala podobný efekt oboch preparátov, kombinácia predčila monoterapiu v antiremodelačnom efekte, avšak v sartanovej skupine bolo viac náhlych úmrtí. Opäť počty pacientov menšie,

c) c) CHARM štúdia je z oblasti candesartanových štúdií najväčšia (spolu 6 500 pacientov), jej výsledky budú k dispozícii v roku 2002, testuje účinnosť sartanu v troch ramenách: dve ramená sú pacienti s EF Ł 40 % a jedna skupina z týchto pacientov má intoleranciu ACEI a tretie rameno sleduje skupinu pacientov s diastolickou dysfunkciou.

Bada V.

III. Interná klinika LF UK, Bratislava

Podkladom myokardiálnej ischémie je nerovnováha medzi metabolickými potrebami myokardu a možnosťami tieto potreby uspokojiť. Zlepšenie energetickej bilancie ischemického myokardu možno dosiahnuť popri klasických prístupoch tiež zvýšením tvorby energie nutnej ku kontraktilnej práci myokardu: prevedením metabolizmu myokardu z energeticky menej výhodnej ß-oxidácie mastných kyselín na energeticky výhodnejšiu glykolýzu. Pracujúci myokard hradí energetické nároky predovšetkým ß-oxidáciou mastných kyselín a iba z menšej časti aeróbnou glykolýzou. ß-oxidácia v porovnaní s glykolýzou je však za podmienok ischémie relatívne nevýhodná: na jednotku kyslíka sa získa podstatne nižší podiel makroergných fosfátov a naviac vzniká acidóza, ktorú je nutné spotrebou energie korigovať.

Prvou látkou používanou k inhibícii ß-oxidácie mastných kyselín a stimulácii oxidácie glukózy v ischemickom myokarde je trimetazidín. Trimetazidín je viac ako ako 10 rokov používaný pri liečbe angíny pektoris. Podstata cytoprotektívneho pôsobenia trimetazidínu spočíva v inhibícii ß-oxidácie mastných kyselín: inhibíciou acylkarnitíntransferázy trimetazidín obmedzuje prísun mastných kyselín z cytoplazmy do mitochondrií, kde k samotnej ß-oxidácii dochádza. Mastné kyseliny, ktoré nie sú využité v procese ß-oxidácie, sú využité k stabilizácii bunkových membrán, kde trimetazidín zvyšuje obrat fosfolipidov. V posledných mesiacoch bol mechanizmus účinku trimetazidínu doplnený o nový poznatok. Trimetazidín inhibuje jeden z izoenzýmov 3-ketoacylCoA tiolázy, kľúčového enzýmu v procese ß-oxidácie mastných kyselín v mitochondriách. Trimetazidín tak umožňuje využitie glukózy ischemickým myokardom a zabraňuje tak negatívnym dôsledkom ischémie: zachováva kontraktilnú funkciu myokardu, stabilizuje bunkovú membránu, znižuje acidózu a zabraňuje intracelulárnemu hromadeniu kalcia.

V mnohých klinických štúdiách bol preukázaný antianginózny účinok trimetazidínu v monoterapii, ktorý bol porovnateľný s účinkom klasických hemodynamických látok. Trimetazidín v kombinácii s hemodynamickými látkami prináša aditívny účinok: znižuje frekvenciu anginóznych aták a spotrebu nitroglycerínu, zlepšuje parametre záťažového testu. Možno ho použiť aj u rizikových pacientov: diabetikov, kde má jeho podávanie svoje opodstatnenie vzhľadom k zmenám metabolizmu myokardu u diabetikov a tiež u starších pacientov. Pri ischemickej kardiomyopatii, srdcovom zlyhaní, v priebehu PTCA alebo operácie koronárneho by-passu sa zdá podávanie trimetazidínu perspektívne, ako potvrdili niektoré pilotné aj rozsiahlejšie štúdie. Veľkou výhodou trimetazidínu je jeho vynikajúca znášanlivosť.

Filipová S, 1Hradec J.

SÚSCH, Bratislava, Slovenská republika, 1III. interní klinika VFN, Praha, Česká republika

Cieľ: Táto otvorená multicentrická klinická štúdia mala za cieľ posúdiť antianginózne a antiischemické účinky a znášanlivosť trimetazidínu v kombinácii s konvenčnou antianginóznou monoterapiou u pacientov so stabilnou námahovou angínou pektoris.

Populácia pacientov a protokol štúdie: do štúdie bolo zaradených 379 pacientov so stabilnou angínou pektoris a s pozitívnym vstupným záťažovým testom podľa protokolu, ktorí boli liečení jedným antianginóznym prípravkom. Po jednotýždňovom vstupnom období, v ktorom bola klinicky aj ergometricky hodnotená stabilita ochorenia, nasledovalo liečebné obdobie. Trimetazidín bol pridaný v dávke 20 mg trikrát denne k doterajšej antianginóznej monoterapii počas 12 týždňov. Na konci 12 týždňového obdobia liečby sa previedol ďalší záťažový test a posúdil sa klinický stav chorého. 20 pacientov štúdiu predčasne ukončilo z rôznych dôvodov (dve úmrtia, jeden pre nestabilnú angínu pektoris, jeden pre infarkt myokardu, štyria pre CABG, štyria pacienti pre nežiaduce účinky atď). 39 pacientov bolo z hodnotenia vyradených pre závažné porušenie protokolu štúdie. Antianginózna účinnosť trimetazidínu tak bola hodnotená u 320 pacientov a znášanlivosť prípravku u 368 pacientov, u ktorých boli informácie o znášanlivosti k dispozícii. Priemerný vek pacientov bol 59 ± 8,5 rokov (rozmedzie 34 –78), 64 % boli muži. 67 % zaradených pacientov užívalo ako monoterapiu nitráty s dlhodobým účinkom, 27 % betablokátory a 6 % blokátory kalciových kanálov.

Výsledky: Systolický a diastolický krvný tlak, srdcová frekvencia a hodnota dvojproduktu sa počas 12-týždňového podávania trimetazidínu významne nezmenili. Ani záťažou indukované zmeny týchto parametrov neboli trimetazidínom ovplyvnené. Priemerný počet anginóznych aták sa znížil z 4,0 ± 4,1 na 1,6 ± 2,3 za týždeň (p < 0,001) a spotreba nitroglycerínu poklesla z 2,9 ± 3,5 na 1,2 ± 2,1 dávok/týždeň (p < 0,001). Odolnosť voči záťaži sa významne zlepšila po 12-týždňovom podávaní trimetazidínu: čas trvania záťaže sa predĺžil o 61 s (11,7 %) z 520 ± 138 na 581 ± 158 s (p < 0,001); celková vykonaná práca sa zvýšila o 6 936 Ws (21,4 %) zo 32 366 ± 14 906 na 39 302 ± 19 715 Ws (p < 0,001). Priemerný čas do nástupu stenokardie pri záťaži sa predĺžil o 53,9 % z 438 ± 121 na 674 ± 136 s (p < 0,001) a priemerná doba do nástupu depresie ST segmentu o ł 1 mm sa predĺžila o 36,6 % z 408 ± 189 na 557 ± 150 s (p < 0,001).

Trimetazidín bol mimoriadne dobre tolerovaný. Nežiaduce účinky sa vyskytli u 25 pacientov (6,8 %), z toho iba u štyroch viedli k vysadeniu trimetazidínu (1,1 %) – u troch pre dyspepsiu a u jedného pre bolesti hlavy a palpitácie.

Gajdoš M.

ÚPKM, Bratislava

Aschermann M.

II. interní klinika 1.LF UK a VFN, Praha, Česká Republika

Selektívní koronarografie, koronární angioskopie, intrakoronární ultrazvuk jsou tři diagnostické metody, ktoré poskytují rozdílné informace o morfologickém a funkčním stavu věnčitých tepen. Dlouhou řadu let jsme měli k dispozici pouze koronarografii, která umožnila rozvoj chirurgie věnčitých tepen a o nečo později i nečekanou explozi koronárních intervencí. V roce 1999 bylo prevedeno více jak jeden milión koronárních angioplastik, přes 50 % z nich bylo provázeno implantací koronárního stentu. Zobrazení věnčitých tepen nástřikem kontrastní látky má řadu omezení v hodnocení změn věnčitých tepen: nezobrazuje počáteční stadia aterosklerózy, kdy změny probíhají především ve stěně tepny a nedochází ještě k takovému zúžení lumen tepny, ktoré múže angiografie odhalit, stejně tak není dostatečně citlivé pro detekci trombú, disekce nebo ulcerace stěny tepny. Koronární angioskopie poskytuje unikátní pohled přímo do lumen tepny. Zobrazí s jistotou přítomné tromby a v určitém rozsahu umožní hodnocení povrchové části aterosklerotických plátú, jejich ruptury a jiné typy změn na lumen tepny. Hlavní nevýhodou angioskopie je velmi krátká doba zobrazení malého úseku tepny, úplný obraz celého lumen a stěny tepny získaváme pouze u 60 – 70 % vyšetření. Ultrazvukové vyšetření z lumen cév se rozvinulo s miniaturizací ultrazvukové sondy – v současné době máme k dispozicii katetry, ktoré mají řadu předností: zevní prúměr je menší než 1 mm (2,9F), zavádějí se po stejném vodiči jako standardní balónkové katetry a tvz. „monorail“ systém umožňuje velmi rychlé zavedení a výměny s PTCA katetry. Zcela nová je generace balónkových katétrú se stenty a ultrazvukovou sondou umístěnou na stejném katetru proximálně od balónku. Při jednom zavedení tohoto katetru je tedy možná jak intervence, tak provedení IVUS vyšetření po implantaci stentu.

Jaké je tedy postavení IVUS v dnešní době? Domnívám se, že v oblasti intervenční kardiologie zústává pro IVUS relativně malé využití. Zde bude IVUS zřejmě používán pouze v případě nejistoty, tedy u těch nemocných, kde samotná angiografie nerozhodne s jistotou o indikaci intervence. Příkladem múže být nemocný s typickou anginou pectoris a koronarografickým nálezem stenózy na hranici významnosti (50 %). U takového nemocného múže provedený IVUS lépe zhodnotit rozsah postižení, morfologii a kvalitu léze. Rozhodnutí o intervenci bude v takových případech jednoznačne přesnejší. Kombinované katetry, ktoré v jedné době umožní implantaci stentu a IVUS kontrolu výsledku intervence, budou jistě oblíbeným instrumentariem, protože víme, že při implantaci stentu za použití vyšších tlakú (nad 12 atm) zústává 30 – 50 % stentú v neúplné apozici ke stěně tepny. Zda múže mít technika pravidelné IVUS kontroly při použití kombinovaných katétrú (balónek + stent + IVUS) význam i pro pokles výskytu restenózy, nelze dnes ještě jednozančne potvrdit.

Za atraktivní považuji v současné době aplikaci intravaskulárního ultrazvuku v oblasti výzkumu opvlyvnění procesu aterosklerózy. Jako první lze předpokládat využití IVUS v diagnostice koronární aterosklerózy u nemocných s typickou anginou pectoris a zcela normálním koronarografickým nálezem. Niessen se spolupracovníky prokázali, že u těchto nemocných intrakoronární ultrazvuk múže prokázat difúzní aterosklerotické postižení, ktoré sice postihuje všechny věnčité tepny, ale vzhledem k intramurální lokalizaci nejsou tyto změny zobrazeny při koronarografickém vyšetrění. Koronární angiografie je významným zpúsobem ovlivněna fenomenem koronární remodelace, poprvé popsaným v roce 1987 Glagovem. V místech významných aterosklerortických plátú dochází při remodelaci stěny tepny ke kompenzatornímu rozšíření celého prúměru tepny, především v místech protilehlých exentrickému plátu. Přestože lumen tepny zústává téměř nepostižené, je známé, že tento typ lézí je výzmaný, protože vede často ke vzniku akutních koronárních syndromú. IVUS uvedené změny postihuje v celém rozsahu, protože zobrazí jak lumen tepny, tak všechny vrstvy stěny tepny, včetně její romodelace. Druhou významnou oblastí, ve ktoré múže IVUS sehrát významnou roli, je longitudinální sledování procesu aterosklerózy při léčbě hypolipidemiky. V minulosti byla provedena řada studií, ktoré sledovaly regresi (případně zpomalení progrese) aterosklerózy opakovaným angiografickým vyšetřením. Všechny tyto studie byly zatíženy malou citlivostí angiografie v detekci navozených změn – je pochopitelné, že rozdíly řádu desetin milimetru je obtížné hodnotit i při použití kvantitatívního hodnocení angiografie – prokázané změny činily v absolutní diferenci pouze 1 – 3 % rozměru tepny. Přesto tyto minimální změny vedly v klinickém sledování k překvapivému 25 – 75 % poklesu výskytu klinických komplikací (úmrtí, akutní infarkt myokardu). Využití metody intravaskulárního ultrazvuku v této indikaci múže poskytnout podstatně detailnejší informace o změnách nejen vlastního lumen tepny, ale především o změnách ve stěne tepny, složení plátu z hlediska obsahu lipidú, fibrotické tkáně a jejich povrchu. Bude jistě zajímavé srovnávat vývoj změn ve stěne tepny se změnami metabolických ukazatelú, klinickými projevy a s nálezy například z magnetické rezonance – víme, že touto metodou je možné diagnostikovat nestabilní aterosklerotické pláty. Na našem pracovišti začínáme v současné době používat IVUS ve dvou hlavních indikacích. První je k hodnocení stavu aterosklerotických plátú po provedené plazmatické afaréze, následujíci PTCA a opakované afaráze – zajímá nás především možnost ovlivnění vzniku restenózy u nemocných s agresivním ovlivněním jejich lipidového spektra. Druhou indikací je vyšetřování u nemocných s nejistým nálezem na kmenu levé venčité tepny. Víme, že při systematickém vyšetřování byla až u 76 % nemocných s angiografickým normálním nálezem kmene prokázána ultrazvukem přítomnost aterosklerotického plátu. U našich nemocných používame IVUS tehdy, je-li z angiografického nálezu vysloveno podezření na přítomnost významné léze ve kmeni levé tepny. Výsledky dosud provedených vyšetření jsou zatím jednoznačné – významný plát byl při vyšetření IVUSem přítomen u všech nemocných. Intravaskulární ultrazvuk je tedy i po více než deseti letech od jeho rozšíření v kardiolgii užitečnou diagnostickou metodou s poměrně úzkým spektrem jistých indikací.