názov

Blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II v staršom veku
Zoltán Mikeš
Bratislava, Slovenská Republika

Z Kliniky geriatrie Lekárskej fakulty UK v Bratislave
Do redakcie došlo dňa 9. 8. 2001; prijaté dňa 24. 1. 2002
Adresa pre korešpondenciu: Prof. MUDr. Zoltán Mikeš, DrSc., Klinika geriatrie LFUK, Ďumbierska 3, 831 01 Bratislava

MIKEŠ Z. Blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II v staršom veku. Cardiol 2002;11(Suppl. 1):S47–S53
V súčasnosti sme svedkami starnutia populácie na celom svete. S pribúdajúcim vekom narastá výskyt rizikových faktorov aterosklerózy, vrátane artériovej hypertenzie. Hodnoty systolického tlaku krvi stúpajú takmer lineárne s pribúdajúcim vekom u mužov aj u žien. Diastolický tlak krvi po náraste v stredných vekových skupinách, v staršom veku má tendenciu klesať. V staršom veku sa preto izolovaná systolická hypertenzia vyskytuje častejšie. Komplikácie hypertenzie (ischemická choroba srdca, cievne mozgové príhody, ochorenia periférnych ciev a iné) sú v staršom veku častejšie ako v mladších vekových skupinách. Jestvujú dôkazy o tom, že hypertenzia predchádza manifestácii kognitívnych porúch (najmä demencie Alzheimerovho typu a vaskulárnej demencie). Veková kategória starších profituje z liečby hypertenzie najviac, ako to potvrdzujú aj výsledky epidemiologických štúdií (SHEP, STONE, MRC, HOT, SAFE a iné). Liečba hypertenzie v staršom veku vyžaduje osobitný prístup, podmienený zmenami charakteristickými pre starší vek, ale aj polymorbiditou a zníženou compliance pacienta. Požiadavkám, kladeným na antihypertenzívum v staršom veku, veľmi dobre vyhovujú inhibítory ACE (enzým konvertujúci angiotenzín), ktoré okrem iného majú vaskuloprotektívne účinky, zlepšujú funkciu endotelu a myokardu. Ich použitie v staršom veku limituje okrem iného častý sprievodný kašeľ. Antagonisty AT1 receptorov pre angiotenzín II (ARB) majú účinky podobné inhibítorom ACE, nemenia však koncentráciu bradykinínu, a preto sú lepšie tolerované. Ich antihypertenzívny účinok je porovnateľný s diuretikami a inhibítormi ACE pri menšom výskyte nežiaducich účinkov. Tolerancia ARB je podobná placebovému účinku. Štúdia Val HeFT dokázala možnosti využitia ARB pri liečbe chronického zlyhania srdca a naznačila možnosti kombinácie ARB s inhibítormi ACE. V súčasnosti sa sledujú možnosti využitia ARB aj pri prevencii ischemickej choroby srdca, cievnych mozgových príhod a kognitívnych porúch u hypertonikov staršieho veku.
Kľúčové slová: blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II – starší vek – hypertenzia – chronické zlyhanie srdca – inhibítory ACE – kognitívne poruchy

MIKEŠ Z. Angiotensin II AT1 receptor blockers in the elderly. Cardiol 2002;11(Suppl. 1):S47–S53
Nowadays we all are witness to the ageing process in the population. As people become older, the presence of the risk factors of atherosclerosis is increasing, including arterial hypertension. The increase in systolic blood pressure values is linear with age in both sexes. The values of diastolic blood pressure show the tendency to decrease after a rise in middle-age. Therefore, in the elderly, isolated systolic hypertension is more common. Even the complications of hypertension (e. g. ischaemic heart disease, strokes, vascular diseases) are in the elderly more common than in younger individuals. There is some evidence that hypertension is the predecessor of the manifestation of cognitive disorders (especially Alzheimer´s disease and vascular dementia). The benefit of hypertension treatment is therefore greatest in the group of older patients, as can be seen in the results of the epidemiological studies (SHEP, STONE, MRC, HOT, SAFE etc.). The treatment of hypertension in the elderly requires an special approach, due to changes typical in older age, but also because of polymorbidity and decreased compliance. The requirements for a hypertensive drug in the elderly are very well met by ACE inhibitors, which also have vasculoprotective effects and increase myocardial and endothelial function. Use of these drugs in the elderly is sometimes limited due to adverse effects e.g. coughing. The effects of angiotensin-II-receptors AT1 blockers (ARB) are similar to ACE inhibitors, except that they do not change the levels of bradykinine resulting in a better tolerance. Their antihypertensive effect is comparable with diuretics and ACE inhibitors: the number of adverse effects is lesser. The tolerance of ARB is near to the tolerance of placebo. The ValHeFT study showed the possibilities of using ARB in treatment of chronic heart failure as well as of combining ARB with ACE inhibitors. Nowadays, the possibilities are being studied of using ARBs in the prevention of ischaemic heart disease, strokes and cognitive disorders in older hypertonics.
Key words: Angiotensin-II receptors AT1 blockers – Elderly – hypertension – Chronic heart failure – ACE inhibitors – Cognitive disorders

Celosvetové štatistiky vykazujú starnutie populácie. Stredná dĺžka života sa predlžuje a počet ľudí starších ako 60 rokov sa v posledných dvadsiatich rokoch zdvojnásobil (580 miliónov v roku 2000). V najbližších 25 rokoch sa predpokladá ďalší nárast staršej vekovej kategórie. Preto je reálne predpokladať, že 21. storočie bude storočím starých ľudí (1).

Proces starnutia je komplexný dej, ktorý postihuje všetky orgány. Štrukturálne a funkčné zmeny spôsobujú pokles adaptability na rôzne podnety. Proces starnutia neobchádza ani cievy. S pribúdajúcim vekom dochádza k dysfunkcii endotelu, fibrotické zmeny médie znižujú poddajnosť cievy. Dysfunkcia endotelu sa vyskytuje pri mnohých ochoreniach, vrátane hypertenzie. Znížená poddajnosť ciev v staršom veku spôsobuje zvýšenú tlakovú odpoveď aj pri malom náraste objemu cirkulujúcej tekutiny.

Početné epidemiologické štúdie potvrdzujú výsledky Framinghamskej štúdie (2) o tom, že s pribúdajúcim vekom narastá výskyt rizikových faktorov aterosklerózy. Výnimkou z tohto konštatovania nie je ani artériová hypertenzia.

Hodnoty systolického krvného tlaku stúpajú takmer lineárne s pribúdajúcim vekom u mužov aj u žien. Naopak, diastolický krvný tlak po zvýšení v stredných vekových skupinách má v pokročilom veku tendenciu klesať. Aj to je príčinou vyššieho výskytu izolovanej systolickej hypertenzie v staršej vekovej kategórii. Preto neprekvapuje skutočnosť, že 40 – 50 % mužov a žien po dosiahnutí veku 65 rokov spĺňa kritériá hypertenzie. Asi dve tretiny týchto osôb sú kvalifikované ako izolovaná systolická hypertenzia, jedna tretina má zvýšené hodnoty systolického aj diastolického tlaku krvi.

Aterogénny rizikový charakter hypertenzie pretrváva aj vo vyššom veku. Absolútne riziko hypertenzie v staršom veku je dva až trikrát vyššie v staršej vekovej kategórii, v porovnaní s mladšími osobami (obrázok 1). Komplikácie aterosklerózy znižujú práceneschopnosť, ohrozujú sebestačnosť a zvyšujú úmrtnosť v každej vekovej skupine. Ich následky sú však najzreteľnejšie práve v staršom veku. Platí to nielen pre koronárnu chorobu srdca, ale aj pre cievne mozgové príhody, kongestívne zlyhanie srdca a ochorenia periférnych ciev (3). Preto otázka liečby hypertenzie staršej vekovej kategórie je mimoriadne aktuálna. Napriek tomu je percento diagnostikovaných a liečených hypertonikov celosvetovo neuspokojivé. Zahraničné zdroje uvádzajú necelých 25 % liečených hypertonikov (4). Výsledky medicíny dôkazov (Evidence Based Medicine) dokázali, že liečba starších hypertonikov má pozitívny vplyv na zdravotný stav pacienta. Viaceré epidemiologické štúdie (5 – 9) potvrdili pokles výskytu komplikácií u liečených hypertonikov staršieho veku v porovnaní s placebovou skupinou. Tabuľka 1 zobrazuje najznámejšie intervenčné štúdie zamerané na liečbu hypertenzie pacientov staršieho veku.

V staršom veku dochádza v organizme k viacerým zmenám, ktoré ovplyvňujú kinetiku liečiv, ich absorpciu z gastrointestinálneho traktu a distribúciu v organizme (10). Liečba hypertenzie v staršom veku je obťažná so zreteľom na prítomnosť viacerých sprievodných ochorení. Patrí k nim najmä chronické renálne zlyhanie, diabetes mellitus, osteoporóza, generalizovaná osteoartróza a iné. Compliance pacienta zhoršuje demencia, depresia a iné psychické poruchy (11). Preto požiadavkou, kladenou na liek v staršom veku, je okrem dobrej tolerancie aj jeho prípadný priaznivý účinok na pridružené ochorenie. Navyše, starnutie ovplyvňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku viacerých liečiv. Vhodnosť antihypertenzíva sa musí preto posudzovať aj z tohto hľadiska. Musíme pamätať aj na zvýšený výskyt nežiaducich účinkov hypotenzív v staršom veku. Niektoré sú špecifické pre danú skupinu hypotenzíva, iné sa môžu vyskytnúť pri aplikácii ľubovoľného hypotenzíva a závisia od reakcie pacienta (napríklad hypotenzia). Uvedené skutočnosti treba zohľadniť pri farmakoterapii tejto vekovej skupiny. Preto treba uvítať každý nový liek, ktorý by mohol spektrum antihypertenzív rozšíriť. Na druhej strane ho treba starostlivo sledovať, ako aj hľadiská nežiaducich účinkov pri aplikácii u starších pacientov.

I keď mechanizmus účinku hypotenzív je rozdielny, zdá sa, že z hľadiska prevencie mozgových, koronárnych a iných kardiovaskulárnych endpointov sú rozhodujúce tri mechanizmy:

1. Hemodynamický (redukcia krvného tlaku a frekvencie srdca a ich diurnálnych rozdielov).

2. Metabolický (prevencia negatívneho účinku na metabolizmus tukov a glukózy).

3. Antiproliferatívny (inhibícia cievnych proliferatívnych procesov, ktoré môžu akcelerovať progresiu aterosklerózy u pacientov s artériovou hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory srdca (12).

Uvedeným požiadavkám veľmi dobre vyhovujú inhibítory ACE, pri ktorých sa dokázalo, že majú: a) vaskuloprotektívne, antiproliferačné a antimigračné účinky na bunky hladkého svalu, neutrofily a mononukleárne bunky, b) zlepšujú a obnovujú funkciu endotelu, majú antiagregačné a antiaterogénne účinky a zabraňujú ruptúre ateromatózneho plaku, c) zlepšujú odpoveď tkanív na inzulín a neovplyvňujú negatívne lipidový profil, d) majú pozitívny účinok na funkciu srdca – pokles preloadu a afterloadu, zlepšenie pomeru medzi požiadavkami na kyslík a jeho dodávkou, pokles hmoty ľavej komory a pokles sympatikovej stimulácie (13). Okrem liečby hypertenzie sú účinné aj pri terapii chronického zlyhania srdca a diabetickej nefropatie. Ich nevýhodou je zvýšená syntéza prostaglandínov a znížená degradácia bradykinínu, ktoré sa považujú za príčinu ich nepriaznivých účinkov (14, 15).

Poradie antihypertenzív, ktoré sa od tridsiatych rokov objavili na farmaceutickom trhu, uzatvárajú antagonisty AT1 receptorov pre angiotenzín II (ARB, angiotensin receptor blockers). Blokátory receptorov pre AT1 majú niektoré priaznivé účinky podobné inhibítorom ACE, na rozdiel od nich však nemenia koncentráciu prostaglandínu ani bradykinínu. Tieto vlastnosti ponúkajú perspektívy ich využitia v staršom veku, kde sa stretávame častejšie s poruchami hemodynamiky, poruchami metabolizmu lipidov a glukózy a pokročilými proliferatívnymi zmenami cievnej steny. ARB môžu byť preto z hľadiska využitia u starších pacientov osobitne výhodné.

Proces starnutia, ktorý postihuje všetky systémy organizmu, sa vysvetľuje rôznymi teóriami. Jednou z nich je teória intoxikačná, ktorá pokladá za príčinu starnutia poškodenie organizmu voľnými radikálmi. V súčasnosti jestvujú experimentálne dôkazy o tom, že inhibícia enzýmu konvertujúceho angiotenzín znižuje tvorbu voľných radikálov (16). Z tohto pohľadu by aj použitie ARB mohlo byť účinné vzhľadom na spomalenie procesu starnutia. Nové poznatky v tomto smere sa očakávajú od štúdie SCOPE, ktorá sa okrem iného zameriava aj na sledovanie kognitívnych zmien v priebehu dlhodobého podávania ARB.

V súčasnosti sme svedkami nárastu vekovej kategórie starých (75 – 89 rokov) a dlhovekých osôb (nad 90 rokov), ako aj intenzívneho výskumu vplyvu rôznych ACE inhibítorov a ARB v tejto vekovej kategórii (napríklad štúdia HYVET sleduje účinok kombinácie diuretika a perindoprilu na 2 100 pacientoch vekovej kategórie starších ako 80 rokov (17).

Cieľom predloženej práce je podať stručný prehľad o doterajších poznatkoch s najnovšou skupinou antihypertenzív, blokátormi receptorov pre angiotenzín II v staršom veku. Jedným z dôvodov je skutočnosť, že kategória ARB sa v odporúčaniach zaraďuje medzi vhodné lieky (18) terapie hypertenzie v staršom veku a predpokladá sa aj ich účinnosť pri liečbe chronického zlyhania srdca. Pokúsim sa zamerať najmä na tieto ukazovatele:

1. Výsledky pri liečbe hypertenzie.

2. Tolerancia ARB a compliance pacienta.

3. Liečba srdcového zlyhania.

4. Iné možnosti využitia.

Antihypertenzívny účinok

Hypertenzia u starších pacientov je často volum-dependentná a sprevádza ju nižšia aktivita renín-angiotenzínového systému (s následnou nižšou hladinou renínu). Možno preto predpokladať, že účinok liekov, ktoré pôsobia blokovaním renín-angiotenzínového systému, bude v tejto kategórii pacientov nižší (19). Prax však potvrdila opak (20).

Je dokázané, že ARB sú účinné u starších pacientov s hypertenziou (21, 22). Ich účinok je porovnateľný s ACE inhibítormi, hydrochlorotiazidom, betablokátormi a blokátormi kalciových kanálov. Táto schopnosť sa dokázala aj vo vekovej kategórii staších ako 75 rokov (išlo o vekovú kategóriu, ktorej percentuálne zastúpenie sa v ostatných rokoch zvyšuje). Neldam a Forsén (23) napríklad porovnávali účinok ARB candesartan cilexetilu s hydrochlorotiazidom v skupine 185 hypertenzných pacientov starších ako 75 rokov počas 24 týždňov. Zistili, že účinok oboch liekov bol porovnateľný (nevýznamne vyšší pokles TK v skupine s candesartanom), ale na rozdiel od hydrochlorotiazidu candesartan nespôsobil hypokaliémiu (častá v staršom veku) ani hyperurikémiu. Rovnako sa potvrdil priaznivý terapeutický efekt po losartane (24), ale aj iných liekoch tejto skupiny. Ukázalo sa, že ARB sú rovnako účinné ako inhibítory ACE, hydrochlorotiazid, betablokátory a blokátory kalciových kanálov (25 – 28). Účinky candesartan cilexetilu, irbesartanu a telmisartanu sú porovnateľné a pretrvávajú celých 24 hodín, ich pomer T/P (trough-to-peak) presahuje 50 %, a preto ich stačí podávať raz denne. Účinok losartanu je o málo kratší (29), a preto je vhodné ho podávať dvakrát denne. Významnou vlastnosťou, ktorá sa zistila napríklad pri candesartan cilexetile, je predvídateľná závislosť antihypertenznej odpovede od výšky použitej dávky. (30). Táto vlastnosť je cenná v skupine starších osôb, pretože umožňuje prispôsobiť dávku požadovanej hodnote krvného tlaku a zabrániť riziku nežiaducej hypotenzie.

2. Tolerancia ARB

V súčasnosti je k dispozícii dostatok dôkazov o tom, že ARB aj pacienti staršieho veku dobre tolerujú (31). Výskyt nežiaducich účinkov sa vo veľkej miere rovná placebovým účinkom (32). Navyše, ARB majú vynikajúci bezpečnostný profil, na rozdiel od hydrochlorotiazidu nevyvolávajú hypokaliémiu ani hyperurikémiu. Tieto poznatky sú významné vzhľadom na uvedenú vyššiu prevalenciu orgánového poškodenia a vyššie riziko nežiaducich účinkov.

Veľkou výhodou ARB pri porovnaní s inhibítormi ACE je podstatne nižší výskyt suchého, dráždivého kašľa (podmieneného pravdepodobne zvýšenou hladinou bradykinínu). Vďaka tejto vlastnosti možno užívaním ARB nahradiť podávanie inhibítorov ACE tam, kde pacient liek netoleruje kvôli kašľu. Vďaka dobrej tolerancii lieku a nízkemu výskytu nežiaducich účinkov je compliance pacientov pri užívaní ARB veľmi dobrá. Podobne, ako inhibítory ACE, môžu aj ARB zvyšovať koncentráciu draslíka v plazme (33) Renoprotektívny účinok ARB je porovnateľný s inhibítormi ACE, čo je v kategórii starších pacientov osobitne dôležité (34). Zaujímavým poznatkom, ktorý sa pozoroval pri losartane, je urikozurický účinok, ktorý by sa mohol s úspechom využiť pri súčasnom podávaní diuretík (35).

3. Regresia hypertrofie ľavej komory a liečba chronického srdcového zlyhania

Artériová hypertenzia spôsobuje hypertrofiu ľavej komory srdca. Pretrvávajúca hypertrofia zhoršuje hemodynamické pomery a zapríčiňuje chronické zlyhanie ľavej komory. Táto skutočnosť je významná najmä v staršom veku. V súčasnosti trpí na zlyhanie srdca viac ako 20 miliónov ľudí, z nich väčšina je staršia ako 65 rokov. ARB sú schopné blokovať RAAS výdatnejšie ako inhibítory ACE (súčasne s blokádou receptora AT1 umožňujú angiotenzínu II stimulovať receptor AT2). Znižujú tým frekvenciu srdca, hypertrofiu myocytov a kardiálnu fibrózu, bez negatívneho ovplyvnenia kontraktility myokardu. Výsledkom je regresia hypertrofie ľavej komory, čo pozitívne ovplyvňuje funkciu myokardu. ARB ďalej zlepšujú funkciu endotelu, znižujú hladinu PAI-1 (inhibítor plazminogénového aktivátora 1) a revertujú cievnu remodeláciu. Tieto vlastnosti ich teoreticky predurčujú na použitie u pacientov staršieho veku s hypertrofiou ľavej komory a chronickým zlyhaním srdca. Výsledky štúdie ELITE-1 (Evaluation of Losartan in the Elderly) (35), ktorá sa pôvodne zameriavala na porovnanie renálnych funkcií pacientov liečených losartanom a kaptoprilom, boli sľubné: 722 pacientov starších ako 65 rokov bolo sledovaných 48 týždňov. Skupina liečená losartanom mala nižšiu mortalitu v porovnaní s pacientmi liečenými kaptoprilom. Štúdia ELITE II však tieto výsledky nepotvrdila (36).

Nový pohľad na možnosti využitia ARB pri liečbe chronického zlyhania srdca priniesla nedávno ukončená štúdia Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) (37). Rozsiahla randomizovaná, prospektívna, dvojito slepá, placebom kontrolovaná štúdia sa uskutočnila v 16 krajinách. Zúčastnilo sa jej 5 010 pacientov s chronickým zlyhaním srdca, ejekčnou frakciou ľavej komory nižšou ako 40 % a enddiastolickým rozmerom ľavej komory väčším ako 2,9/cm2 plochy tela. Štúdia porovnávala účinok valsartanu, ktorý sa pridával v postupne sa zvyšujúcich dávkach až do 160 mg dvakrát denne k bežnej terapii zlyhania srdca (inhibítory ACE – 93 % pacientov, diuretiká – 86 %, digoxín – 67 %, betablokátory – 36 % pacientov). Liečení boli pacienti, ktorí patrili do triedy NYHA II (62 %), NYHA III (36 %) a NYHA IV (2 %). Výsledky ukázali prínos podaného ARB: valsartan, pridaný k štandardnej liečbe, významne znížil celkovú mortalitu a morbiditu o 13,3 %, znížil potrebu hospitalizácie pre zlyhanie srdca (27,5 %), spomalil progresiu zlyhania srdca a zlepšil kvalitu života pacientov. Hoci v súčasnosti ešte nie sú k dispozícii výsledky hodnotenia osôb starších ako 65 rokov, vzhľadom na percentuálnu prevahu staršej vekovej kategórie pacientov so zlyhaním srdca je zrejmé, že z pridania valsartanu profitovala najviac táto veková kategória.

4. Iné možnosti využitia

Protektívny vplyv liečby hypertenzie z hľadiska prevencie mozgových príhod, koronárnej choroby srdca a ostatných vaskulárnych cievnych príhod je dobre známy. Potvrdila ho aj štúdia McMahona (38), ktorá vychádzala z metaanalýzy 48 000 pacientov. Analýza ukázala, že pokles diastolického tlaku krvi o 5 – 6 mmHg znížil riziko mozgových príhod o 38 % a koronárnej choroby srdca o 16 %.

Starší vek sa spája so zvýšeným rizikom demencie, ktorá postihuje najmä kategóriu starších ako 75 rokov. Najčastejšie sa stretávame s Alzheimerovou chorobou a demenciou vaskulárneho typu. Dokázalo sa, že hypertenzia poškodzuje bielu hmotu mozgu a je rizikovým faktorom cievnych mozgových príhod. Výskyt demencie u pacientov po prekonanej cievnej mozgovej príhode je deväťkrát vyšší. Riziko demencie zvyšujú napríklad infarkt myokardu alebo generalizovaná ateroskleróza. Výsledky Skooga a spol. (39) dokázali, že pacienti, ktorí mali ako 80-roční prejavy demencie, mali ako 70-roční vyššie hodnoty krvného tlaku v porovnaní s tými, ktorí demenciu nemali (obrázok 2). Tento poznatok ich viedol k vysloveniu hypotézy, že zvýšené hodnoty tlaku krvi zvyšujú riziko kognitívneho poškodenia. Predpokladajú tiež, že udržanie tlaku krvi na normotenzných hodnotách môže prispieť k spomaleniu kognitívneho poškodenia.

V experimente sa dokázalo, že pridanie candesartan cilexetilu spontánne hypertenzným krysám znížilo výskyt mozgových príhod aj vtedy, keď sa podala dávka, ktorá neznížila krvný tlak. Z uvedeného sa usudzuje na orgánovo protektívny účinok pridaného ARB (40).

Uvedené poznatky tvoria teoretický podklad súčasne prebiehajúcej štúdie SCOPE (41), ktorej primárnym cieľom je zistiť vplyv candesartan cilexetilu na výskyt kardiovaskulárnych príhod u starších pacientov s miernou hypertenziou. K sekundárnym cieľom štúdie patrí sledovanie celkovej mortality, kardiovaskulárnej mortality, fatálnych i nefatálnych infarktov myokardu a cievnych mozgových príhod, stav obličkových funkcií, počet hospitalizácií, kvality života, ale aj ovplyvnenie kognitívnych funkcií. Štúdie, ktorá prebieha v 15 krajinách Európy a Severnej Ameriky, sa zúčastňuje takmer 5 000 pacientov vo veku 70 – 79 rokov, ktorých hodnoty systolického tlaku krvi sa pohybujú medzi 160 – 179 mmHg a diastolického tlaku v rozmedzí 90 – 99 mmHg. Štúdia, ktorá potrvá tri roky, by mala dať odpoveď na niektoré základné otázky, ktoré sa týkajú problematiky osôb staršieho veku a ich odpovede na podávanie ARB.

Literatúra

1. Report of a WHO Study Group: Epidemiology and Prevention of Cardiovascular Diseases in Elderly People. Geneva: World Health Organization 1995:67.

2. Lakatta EG. Vascular disease in the older person. London: The Parthenon Publishing Group Ltd., 1998:157.

3. Kannel WB, Gordon T. Evaluation of Cardiovascular Risk in the Elderly: The Framingham Study. Bull NY Acad Med 1978;54:573–591.

4. Mikeš Z, Janovic R., Slezák J. Hypertension-possibility of active detection. Heart Friends Around The World 1996;2(Suppl. 1):12–18.

5. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265:3255–3264.

6. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: Principal results. Br Med J 1992;304:405–412.

7. Gong L, Zhang W, Zhu Y, et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996;14:1237–1245.

8. Hansson L, Zanchetti A. Effects of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: Principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

9. LaPalio L, Schork A, Glasser S, et al. Safety and efficacy of metoprolol in the treatment of hypertension in the elderly. J Am Geriatr Soc 1992;40:354–358.

10. Mikeš Z. Hypertenzia v staršom veku. In: Jonáš P, Dukát A, Fedelešová V, et al. Artériová hypertenzia v praxi – diagnostika a liečba. Praha: Maxdorf 2001:226–237.

11. Black HR. Management of hypertension in older persons. In: Izzo JL, Black HR, editors. Hypertension primer: the essentials of high blood pressure. 2nd ed. Dallas (TX): American Heart Association 1999:430–432.

12. Monga S, Kaplan NM. Hypertension and renin angiotensin system. New York: Pergamon Press 1998:110.

13. Grossman E, Messerli FH, Neutel JM. Angiotensin II receptor blockers. Equal or preferred substitutes for ACE inhibitors? JAMA-CS, Výber 2001;(II):123–129.

14. Gavras I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition. Kidney Int 1992;42:1020–1029.

15. Quilley J, Duchin KL, Hudes EM, et al. The antihypertensive effect of captopril in essential hypertension: relationship to prostaglandins and the kallikrein-kinin system. J Hypertens 1987;5:121–128.

16. Sharma M, Buettner G, Kerber R. Angiotensin – converting enzyme inhibitors reduce free radical generation during post – ischemic reperfusion of canine myocardium: a real-time study by electron spin resonance spectroscopy. J Am Coll Cardiol 1993;410A:942–949.

17. Bulpitt CJ. The Hypertension in the Very Elderly Trial: The importance of the pilot trial and modifications to the protocol. Eur Heart J 1999;1(Suppl. P):P9–P12.

18. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151–183.

19. Phillips PA, Hodsman GP, Johnston CI. Neuroendocrine mechanisms and cardiovascular homeostasis in the elderly. Cardiovasc Drugs Ther 1991;4(Suppl. 6):1209–1213.

20. Breckenridge A. Age – related effects of angiotensin converting enzyme inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl. 8):S100–104.

21. Burrel LM, Johnston CI. Angiotensin receptor antagonists: potential in elderly patients with essential hypertension. Drugs and Aging 1997;10:421–434.

22. Bremner AD, Baur M, Oddou-Stock P, et al. Valsartan: long term efficacy and tolerability compared to lisinopril in elderly patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 1997;19:1263–1285.

23. Neldam S, Forsén B. Antihypertensive Treatment in Elderly Patients Aged 75 Years of Over. A 24-Week Study of the Tolerability of Candesartan Cilexetil in Relation to Hydrochlorothiazide. Drugs & Aging 2001;18:225–232.

24. Byny RL, Merrill DD, Bradstreet TE, et al. An in-patient trial of the safety and efficacy of losartan compared with placebo and enalapril in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:313–319.

25. Mombouli JV, Nephtali M, Vanhoutte PM. Effects of the converting enzyme inhibitor cilazapril on endothelium-dependent responses. Hypertension 1991;10:803–812.

26. Holwerda NJ, Fogari R, Angelini P, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared with placebo and enalapril. J Hypertens 1996;14:1147–1151.

27. Hegner G, Faust G, Freytag F, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension: efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:173–177.

28. Dahlof B, Keller SE, Makris L, et al. Efficacy and tolerability of losartan potassium and atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension. Am J Hypertens 1994;8:578–583.

29. Mallion JM, Siche JP, Lacourciere Y. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild – to moderate hypertension. J Hum Hypertens 1999;13:657–664.

30. Elmfeldt D, George M, Hübner R, et al. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl. 2): S49–S53.

31. Muller P, Flesch G, de Gasparo M, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of the angiotensin II antagonist valsartan at steady state in healthy, normotensive subjects. Eur J Clin Pharmacol 1997;52:441–449.

32. Hollenberg NK, Sever PS. The past, present and future of hypertension management: a potential role for AT1-receptor antagonists. J Renin Angiotensin Aldo System 2000;1:5–10.

33. Markham A, Goa KL. Valsartan: a review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997;54:299–311.

34. Remuzzi A, Perico N, Sangalli F, et al. ACE inhibition and ANG II receptor blockade improve glomerular size-selectivity in IgA nephropathy. Am J Physiol 1999;276:F457–F466.

35. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly study, ELITE). Lancet 1997;349:747–752.

36. Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582–1587.

37. Cohn JN, Tognoni GA. Randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667–1675.

38. MacMahon S, Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: reappraisal of the evidence in 1994. J Vasc Med Biol 1993;4:265–271.

39. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet 1996;347:1141–1145.

40. Inada Y, Wada T, Ojima M, et al. Protective effects of candesartan cilexetil (TCV-116) against stroke, kidney dysfunction and cardiac hypertrophy in stroke – prone spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 1997;19:1079–1099.

41. Hansson L, Lithell H, Skoog I, et al. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): baseline characteristics. Blood Press 2000;9:146–151.