názov

Patofyziológia renín-angiotenzín--aldosterónového systému
Fedor Šimko, 1Juraj Šimko
Bratislava, Slovenská republika

Z Ústavu patologickej fyziológie LFUK a III. int. kliniky FNsP ak. Dérera, Bratislava a1Ústavu molekulárnej biológie a genetiky FNsP a I. gynekologickej kliniky NsP Ružinov, Bratislava
Do redakcie došlo dňa 14. 6. 2001, prijaté dňa 10. 9. 2001
Adresa pre korešpondenciu: Prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc., Ústav patologickej fyziológie LFUK, Sasinkova 4, 813 72 Bratislava

ŠIMKO F, ŠIMKO J. Patofyziológia renín-angiotenzín-aldosterónového systému. Cardiol 2002;11(Suppl. 1):S7–S14
Systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) je známy vyše sto rokov, ale obrovskej pozornosti sa mu dostalo až v poslednom desaťročí. Súvisí to so skutočnosťou, že zvýšené hladiny angiotenzínu II (Ang II) a aldosterónu sa podieľajú na vzniku a udržiavaní viacerých kardiovaskulárnych ochorení a zhoršení ich prognózy. Stimuláciou na vylúčenie renínu je hypoperfúzia vas afferens obličiek alebo znížená nálož sodíka v distálnom tubule obličiek v oblasti macula densa. Okrem toho sa renín vylučuje aj pod priamym vplyvom sympatika, ktorého vlákna vyúsťujú do buniek vas afferens. Dominantné AT1 receptory sprostredkujú väčšinu známych účinkov Ang II, ako je vazokonstrikcia, rast a proliferácia svalových buniek, kontraktilita myokardu, hypertrofia srdca, sekrécia aldosterónu, inhibícia uvoľnenia renínu a pocit smädu. AT2 receptory, ktorých je oveľa menej, zodpovedajú za antagonostické funkcie, ako je vazodilatácia, antiproliferácia a relaxácia myokardu. Okrem cirkulujúceho RAAS existuje vo viacerých tkanivách aj lokálny RAAS, ktorý s cirkulujúcim úzko spolupracuje. Kým cirkulujúci RAAS zodpovedá predovšetkým za akútne hemodynamické zmeny, chronická aktivácia tkanivového RAAS má najmä proliferatívne účinky. Zdá sa, že najväčší klinický význam genetickej variability RAAS je D/I polymorfizmus pre enzým konvertujúci angiotenzín (ACE). Jedinci s D/D genotypom (ktorí sú nositeľmi dvoch kópii D alely) majú plazmatickú koncentráciu ACE podstatne vyššiu, ako jedinci s I/I genotypom, čo môže byť predispozičným faktorom vzniku niektorých kardiovaskulárnych ochorení.
Zvýšenie hladiny Ang II a aldosterónu je súčasťou nadmernej neurohormonálnej aktivácie pri srdcovom zlyhaní, ale aj pri hypertenzii a endoteliálnej dysfunkcii. Zdá sa, že inhibícia vazokonstrikčných a zároveň proliferáciu stimulujúcich hormónov a potenciálne aj podávanie alebo stimulácia tvorby vazodilatačných a antiproliferatívnych neurohumorálnych pôsobkov predstavuje perspektívu terapie mnohých kardiovaskulárnych ochorení v 21. storočí.
Kľúčové slová: angiotenzín II – aldosterón – AT1 a AT2 receptory

ŠIMKO F, ŠIMKO J. Pathophysiology of the renin-angiotensin-aldosterone system. Cardiol 2002;11(Suppl.1):S7–S14
The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) has been known for more than a hundred years but great attention was not paid to it until the last decade. This was because of the fact that increased levels of angiotensin II and aldosterone participate in the onset and progression of various cardiovascular diseases and in the worsening of their prognosis. The stimulator of the renin release is the hypoperfusion of the vas afferens in the kidneys, or a reduced sodium concentration in the distal kidney duct in the area of the macula densa. Moreover, renin can also be released through the stimulation of the sympathetic system, the fibres of which lead into the cells of the vas afferens. The dominant AT1 receptors mediate the majority of the effect of Ang II, such as vasoconstriction, growth and proliferation of the muscle cells, myocardial contractility, hypertrophy of the heart, secretion of aldosterone, inhibition of the renin release and sensation of thirst. AT2 receptors, which are present in much smaller numbers, are associated with antagonistic functions, such as vasodilation, antiproliferative effect and relaxation of the myocardium. Apart from the circulatory RAAS a tissue-local RAAS has been proven to exist in various organs, while both systems cooperate closely. Whilst the circulatory RAAS corresponds predominantly to hemodynamic changes, the chronic activation of tissue angiotensin II acts mainly as a tissue growth factor. It apears that D/I polymorphism of the angiotensin converting enzyme (ACE) is the decisive issue in the genetic variability of the RAAS. Individuals with a D/D genotype (who are bearers of two copies of the D alela) have a higher concentration of ACE compared to I/I of D/I genotype. This can be related to an increased incidence of particular cardiovascular disease. Increased levels of Ang II and aldosterone represent neurohormonal activation in heart failure, as well as in hypertension or endothelial dysfunction. The inhibition of vasoconstrictive and growth promoting hormones and potentially the administration of vasodilative and antiproliferative neurohormonal factors represent a hopeful pharmacological intervention of the 21st century.
Key words: Angiotensin II – Aldosterone – AT1 and AT2 receptors

Systém renín-angiotenzín objavili v roku 1898 Tigerstedt a Bergman (1). Dnes sa zdá neuveriteľné, že až do osemdesiatych rokov nášho storočia bol význam tohto životne dôležitého neuroendokrinného systému známy len malej časti medicínskej verejnosti. Zväčša sa ním zaoberala experimentálna medicína zameraná na endokrinné poruchy a hypertenziu. Antagonisty renín-angiotenzínového systému, zavedené do terapie v osemdesiatych rokoch, znamenali revolúciu v pochopení patofyziologickej podstaty, účinkov a obrovskej dôležitosti terapeutickej modulácie tohto systému v dvoch najdôležitejších kardiologických problémoch súčasnosti, a to v hypertenznej chorobe a pri zlyhaní srdca.

Aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón

Angiotenzín I je dekapeptid tvorený účinkom enzýmu renínu na glykoproteínový substrát angiotenzinogén, ktorý sa syntetizuje v pečeni. Odštiepením dipeptidu sa angiotenzín I (Ang I) mení na angiotenzín II (Ang II) pomocou exopeptidázy nazývanej enzým konvertujúci angiotenzín (ACE) (2). ACE je zároveň zodpovedný za štiepenie bradykinínu (3). Hlavným zdrojom ACE je cievny endotel pľúc a premena cirkulujúceho angiotenzínu I na angiotezín II sa uskutočňuje pasážou krvi cez pľúca (2). Stimuláciou na vylúčenie renínu je hypoperfúzia vas afferens obličiek alebo znížená nálož sodíka v distálnom tubule obličiek v macula densa. Okrem toho sa renín vylučuje aj pri priamom vplyve sympatika, ktorého vlákna vyúsťujú do buniek vas afferens produkujúcich renín (4).

Konvertujúci enzým nie je jediným enzýmom zodpovedným za premenu Ang I na Ang II. Chymáza (a iné enzýmy) má pri vzniku Ang II v tkanive myokardu možno väčšiu úlohu, ako ACE (5).

Účinky Ang II sprostredkované AT1 a AT2 receptormi

AT1 receptory

Angiotenzín II pôsobí na niekoľko receptorov, pričom AT1 je zodpovedný za väčšinu známych účinkov Ang II (6). Hustota AT1 je za fyziologických aj patologických podmienok veľmi dynamická a závisí predovšetkým od hladiny Ang II, ovplyvňujúceho expresiu génu pre AT1 receptor (7).

Prostredníctvom stimulácie AT1 receptorov v srdci sa zvyšuje kontraktilita myokardu, čo pri akútnom pôsobení Ang II spôsobí zvýšenie minútového objemu. Pri chronickom pôsobení na srdcové AT1 receptory sa uplatňuje proliferatívny efekt na intersticiálne komponenty myokardu (najmä fibroblasty) s následnou fibróznou prestavbou (8) sprostredkovanou pomocou transforming growth factor beta-1 (9). V cievach nastáva pri dráždení AT1 receptorov vazokonstrikcia arteriálneho riečiska so zvýšením afterloadu a venózneho kompartmentu, čím sa zvyšuje preload. Pri chronickom zvýšení Ang II zabezpečí stimulácia AT1 receptorov hyperpláziu intimy a médie (10).

RAS sa podieľa aj na regulácii fibrinolytického systému. Tým, že Ang II aktivuje inhibítor aktivátora plazminogénu (PAI-1), znižuje sa fibrinolytická aktivita krvi (11).

V obličkách sa znižuje prietok vazokonstrikciou aferentnej aj eferentnej arterioly. Pretože vazokonstrikčný efekt Ang II na vas efferens je podstatne väčší, ako na vas afferens, zabezpečí to udržanie dostatočného filtračného tlaku, aj keď je perfúzny tlak nízky (12). Pri trvale zvýšenej aktivácii AT1 receptorov pri elevácii hladiny Ang II dochádza ku glomerulárnej hyperfiltrácii s proteinúriou a postupným vznikom nefropatie (13).

Pri podráždení AT1 v adrenálnom kortexe sa uvoľňuje aldosterón. Elektrolytovú rovnováhu moduluje stimulácia AT1 receptorov v hypofýze s následným vylučovaním antidiuretického hormónu a v mozgu so vznikom pocitu smädu, čo spôsobuje retenciu tekutín a zvýšenie krvného tlaku na objemovom princípe (14).

Ang II navyše zvyšuje uvoľnenie noradrenalínu z periférnych nervových zakončení sympatika a priamo aktivuje centrálny sympatický nervový systém (15). Stimulácia sympatika má mnohé kardiálne, vaskulárne, hematologické aj renálne účinky podobné, ako dráždenie AT1 receptorov (obrázok 1) (16).

AT2 receptory

Účinky sprostredkované pomocou AT2 receptorov sú oveľa menej preštudované. Ich stimulácia v myokarde zrejme znižuje syntézu kolagénu a podporuje jeho lýzu aktiváciou kolagenáz. Stimulácia AT2 receptorov v cievnej stene inhibuje hyperpláziu buniek, spôsobuje vazodilatáciu prostredníctvom stimulácie tvorby bradykinínu a NO, pričom tento účinok platí pravdepodobne aj v cievach obličiek (10).

Zdá sa teda, že dominantné AT1 receptory sprostredkujú väčšinu známych účinkov Ang II, ako je vazokonstrikcia, rast a proliferácia svalových buniek, kontraktilita myokardu, hypertrofia srdca, sekrécia aldosterónu, inhibícia uvoľnenia renínu a pocit smädu. AT2 receptory, ktorých je oveľa menej, zodpovedajú za antagonistické funkcie, ako je vazodilatácia, antiproliferácia a relaxácia myokardu. Zmena pomerného zastúpenia stimulovaných receptorov v jednotlivých tkanivách by teda mohla byť dôležitým modulačným faktorom pôsobenia Ang II.

Účinky Ang II na subcelulárnej a molekulovej úrovni

Obsadením AT1 receptora sa iniciuje na subcelulárnej úrovni kaskáda udalostí, kde prvým krokom je prostredníctvom interakcie receptora s tzv. G proteínmi stimulácia fosfolipázy C-beta (17). Táto hydrolyzuje fosfatidylinositol-4,5-bifosfát na inositol trifosfát (IP3) a diacylglycerol. Tieto dve látky zabezpečia v následnej zložitej sekvencii krokov štyri podstatné udalosti: 1. zvýšenie obratu intracelulárneho kalcia, 2. fosforyláciu intracelulárnych proteínov, 3. aktiváciu kaskády kyseliny arachidónovej s tvorbou prostaglandínov a leukotriénov a 4. zvýšenie expresie niektorých protoonkogénov. Vzostup intracelulárneho kalcia spolu s fosforyláciou proteínov zodpovedajú za okamžité a krátkodobé účinky Ang II, ako je zvýšenie kontraktility a frekvencie srdca a cievna vazokonstrikcia (18). Na druhej strane expresiou protoonkogénov sa dosiahne dlhodobý rastový a proliferačný efekt prostredníctvom stimulácie génovej expresie určitých rastových cytokínov a proteínov extracelulárnej matrix (19).

Genetické pozadie RAS

Jedným z najdiskutovanejších problémov systému RAS je genetická variabilita tohto systému. Táto sa týka génu pre renín, angiotenzinogén, ACE a AT1 receptor (20). Zdá sa, že najväčší klinický význam má D/I polymorfizmus pre enzým konvertujúci angiotenzín. Tento je reprezentovaný prítomnosťou-inzerciou /I/ alebo absenciou-deléciou /D/ malého úseku v reťazci DNA. Hoci D/I polymorfizmus nie je priamo zodpovedný za genetické programovanie RAS, predstavuje marker mutácie na niektorom inom úseku ACE génu (20). Jedinci s D/D genotypom (ktorí sú nositeľmi dvoch kópii D alely) majú plazmatickú koncentráciu ACE podstatne vyššiu, ako jedinci s I/I genotypom (21). D/D genotyp sa častejšie vyskytoval u jedincov s infarktom myokardu (22), ischemickou alebo idiopatickou dilatačnou kardiomyopatiou (23) a s elektrokardiografickými príznakmi hypertrofie ľavej komory (24).

Avšak niektoré štúdie nepotvrdili vzťah D/I polymorfizmu s infarktom myokardu (25) alebo dilatačnou kardiomyopatiou (26). Zdá sa, že okrem D/D genotypu musí byť prítomný ešte ďalší špeciálny variant genotypu pre inú zložku RAS kaskády na to, aby sa manifestovala genetická závislosť určitého kardiovaskulárneho ochorenia od systému RAS. Inými slovami, D/I polymorfizmus sa zdá byť nezávislý rizikový faktor niektorých kardiovaskulárnych ochorení, ale pravdepodobne len v súlade s ďalšími špecifickými genetickými subtypmi RAS (27). Nezdá sa nepravdepodobná úvaha, že u tých pacietov so zlyhaním srdca a inými kardiovaskulárnymi ochoreniami, ktorí majú D/D genotyp, je RAS vo výraznejšej miere zodpovedný za ten-ktorý patologický stav kardiovaskulárneho systému a takíto pacienti by mohli viac profitovať z inhibície RAS (28).

Lokálny RAS a jeho súhra s cirkulujúcim RAS

Lokalizácia tkanivového RAS

Pôvodná predstava cirkulujúceho RAS ako typického cirkulujúceho endokrinného orgánu, kde Ang II sa prenáša k cieľovým tkanivám prostredníctvom krvi, sa stala v posledných rokoch nedostatočnou. Postupne sa ukázalo, že angiotenzinogén, angiotenzín I, angiotenzín II a dokonca aj aldosterón sú produkované lokálne vo viacerých tkanivách, ako je myokard, obličky, mozog a cievy (29).

Zdá sa, že Ang II je produkovaný najmä vo fibrocytoch, ktoré sa zďaleka už nepokladajú len za podporné tkanivo svalových buniek a ciev (30). Okrem toho sa Ang II produkuje v endoteli a hladkých svalových bunkách cievnej steny a pravdepodobne aj v kardiomyocytoch (31). Lokálne produkovaný Ang II môže ovplyvňovať bunky, v ktorých je produkovaný (autokrinné pôsobenie), alebo tkanivá v tesnej blízkosti (parakrinné pôsobenie) (30).

Účinky lokálneho RAS

Dobre známe účinky RAS v rozličných tkanivách môžu byť podmienené za rozličných podmienok viac systémovým alebo lokálnym RAS. Napriek biochemickej podobnosti obidvoch systémov môžu mať cirkulujúci a lokálny RAS rozličné účinky na kardiovaskulárny systém. Kým cirkulujúci RAS je zodpovedný pravdepodobne najmä za akútne hemodynamické zmeny, lokálny Ang II môže mať dominantnú úlohu v stabilizovanej situácii, ako je chronické zlyhanie srdca alebo chronické hemodynamické preťaženie (29, 32, 33, 34). Lokálny RAS má najmä proliferatívne účinky, čiže sa môže považovať za významný rastový faktor myokardu a ciev. Lokálny aj cirkulujúci RAS sú silnými stimulátormi proliferácie fibrocytov (30) a sú zrejme zodpovedné za zvýšenú fibrotizáciu v hemodynamicky preťaženej ľavej komore myokardu (35 – 41). Zdá sa pravdepodobné, že kým cirkulujúci RAS sprostredkuje hypertrofický rast jednak zvýšením hemodynamického nákladu, tak aj priamym trofickým pôsobením, lokálny RAS pôsobí ako priamy trofický faktor stimulujúci rast cieľového tkaniva (42) (obrázok 2).

Vzťah medzi lokálnym a systémovým RAS

Avšak vzťah medzi cirkulujúcim a lokálnym RAS je zložitejší, ako sa pôvodne predpokladalo. Súčasný stav vedomostí nasvedčuje tomu, že väčšina Ang II v srdci sa netvorí z Ang I pochádzajúceho z cirkulácie, ale z Ang I syntetizovaného priamo v srdci. Na druhej strane v normálnom myokarde sa renín prakticky netvorí, ale pochádza z obličiek a do srdca sa transportuje krvou. Lokálna produkcia angiotenzinogénu, Ang I a Ang II závisí teda od renálnej produkcie renínu. Avšak renín sa môže produkovať priamo v srdci vo fetálnom období a pri určitých patologických podmienkach aj v dospelom veku. Na úrovni myokardu má úlohu ďalší dôležitý regulačný faktor. Ide o tzv. proteín viažuci renín, lokalizovaný na povrchu sarkolemy kardiomyocytov, ktorý zodpovedá za vychytávanie renínu z cirkulácie, pričom od stupňa jeho expresie na povrchu kardiomyocytu závisí hladina Ang II v srdci (43). Zdá sa teda, že stupeň interakcie medzi cirkulujúcim renínom a proteínom viažucim renín je rozhodujúci pre kooperáciu cirkulujúceho a lokálneho RAS.

Aldosterón

Aldosterón bol izolovaný a jeho chemická štruktúra sa charakterizovala pred takmer 50 rokmi. Navyše, niekoľko desaťročí vieme blokovať jeho účinok na úrovni mineralokortikoidných receptorov. Za posledné dva roky upútal tento hormón pozornosť kardiológov viac, ako kedykoľvek predtým v dôsledku mimoriadne pozitívneho výsledku štúdie RALES u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, ktorí okrem klasickej terapie dostávali blokátor aldosterónových receptorov spironolaktón (44).

Syntéza aldosterónu

Aldosterón je steroidný hormón syntetizovaný v mitochodriách buniek v zona glomerulosa nadobličiek. V prvom kroku sa mení cholesterol na pregnenolón, ktorý sa následne mení na progesterón a 11-deoxykortikosterón. 11-deoxykortikosterón je už účinným mineralokortikoidom, ktorý sa však ďalej v sekvencii krokov konvertuje na aldosterón (45).

Syntézu a sekréciu aldosterónu v zona glomerulosa reguluje množstvo humorálnych aj lokálnych faktorov. Hlavnými stimulátormi syntézy aldosterónu sú okrem angiotenzínu II (Ang II) aj hyperkaliémia a adrenokortikotropný hormón. Medzi hlavné inhibítory produkcie aldosterónu patria atriálny nátriuretický peptid, heparín a androgény, avšak tieto inhibítory majú pri produkcii aldosterónu menšiu úlohu ako stimulátory. Zdá sa však, že najintenzívnejším stimulátorom produkcie aldosterónu je predsa len Ang II. Nielenže stimuluje syntézu aldosterónu, ale má na zónu glomerulózy aj výrazný trofický efekt (45).

Patologické dôsledky hyperprodukcie aldosterónu

Porucha rovnováhy elektrolytov

Pôvodnou úlohou zvýšenej tvorby a vylučovania aldosterónu je udržať cirkulujúci objem, a to pri stavoch s depléciou objemu krvi v arteriálnej časti riečiska (zlyhanie srdca, nefrotický syndróm, cirhóza pečene). Pri sekundárnom hyperaldosteronizme však zvýšenie intravaskulárneho objemu ide na úkor zvýšenia hydrostatického filtračného tlaku v kapilárach. Daň za udržiavanie cirkulujúceho objemu je podporovanie nežiaducej retencie tekutín v interstíciu a telových dutinách.

Spolu s retenciou sodíka dochádza k stratám draslíka a horčíka. Hypokaliémia a hypomagnezémia podporujú vznik elektrickej instability srdca, čo môže spolu s ďalšími faktormi vyústiť do vzniku fatálnej komorovej dysrytmie (46).

Hypertrofia a fibróza myokardu

V posledných dvoch desaťročiach sa nahromadilo mnoho dôkazov o tom, že hypertofický rast ľavej komory ako odpoveď na chronické hemodynamické preťaženie závisí síce v hlavnej miere od typu, intenzity a trvania hemodynamického stimulu, ale súčasne je modulovaný mnohými non-hemodynamickými faktormi. Hlavnými stimulmi na fibrotickú prestavbu rastúceho myokardu sú angiotenzín II a aldosterón. Fibróza má za následok nielen zhoršenie pasívnych a aktívnych diastolických vlastností srdca a neskôr aj systolickej funkcie, ale aj sklon k elektrickej nestabilite myokardu predovšetkým na podklade vzniku re-entry mechanizmu (8).

Vplyv aldosterónu na cievy

Aldosterón môže viacerými mechanizmami prispievať ku generalizovanej vazokonstrikcii a zvýšeniu preloadu aj afterloadu. Jednak nepriamo, prostredníctvom zvýšenia retencie sodíka v cievnej stene, čím sa zvýši jej reaktivita na katecholamíny a Ang II. Okrem toho aldosterón prispieva ku vzniku endoteliálnej dysfunkcie a rastu hladkej svaloviny a fibrotického tkaniva cievnej steny. Zvýši sa nielen hrúbka, ale aj tuhosť cievnej steny, čím sa obmedzí jej vazodilatačná kapacita (45, 46).

Aldosterón sa výraznou mierou podieĺa aj na poruche rovnováhy autonómneho nervového systému, reprezentovanej depresiou baroreflexnej senzitivity, ktorá je negatívnym prognostickým ukazovateľom závažných kardiovaskulárnych ochorení (46).

Lokálna tkanivová produkcia aldosterónu

V ostatných rokoch pribúdajú dôkazy o tom, že podobne ako Ang II, aj aldosterón môže vznikať v extraadrenálnych tkanivách – v srdci, mozgu a obličkách. Predpokladá sa, že tkanivový aldosterón v srdci vykazuje podobne ako Ang II autokrinný a parakrinný efekt a môže byť zodpovedný predovšetkým za hypertrofiu a fibrózu myokardu, a to bez ohľadu na cirkulujúci aldosterón (47).

Zdá sa, že klasickú predstavu o funkcii aldosterónu ako cirkulujúceho hormónu vylučovaného z adrenálneho kortexu, ktorý pôsobí na obličky, črevo a slinné a potné žľazy v zmysle jednosmerného transportu sodíka, treba nahradiť oveľa komplexnejšou predstavou. Podľa nej cirkulujúci alebo lokálny aldosterón pôsobí prostredníctvom klasických mineralokortikoidných receptorov nielen na uvedený transport sodíka, ale aj na centrálny nervový systém, čím zvyšuje krvný tlak na myokard a stimuluje jeho hypertrofiu a fibrózu. Predpokladá sa aj existencia rýchleho, tzv. non-genomického účinku aldosterónu, ktorý je pravdepodobne tiež sprostredkovaný klasickými mineralokortikoidnými receptormi, pričom sa však nevylučuje prítomnosť iných receptorových systémov (47).

Patologické dôsledky chronicky zvýšenej aktivácie RAAS

Viac-menej emipiricky sme sa v poslednej dekáde dvadsiateho storočia dopracovali k názoru, že zlyhanie srdca nie je stav charakterizovaný len hemodynamickými poruchami, ale ide predovšetkým o neurohumorálne ochorenie (38, 48). Podobne sa neurohumorálna nerovnováha podieľa na vzniku hypertenzie a často pertraktovanej endoteliálnej dysfunkcie (34, 39, 40, 49 – 51).

Chronicky zvýšená produkcia Ang II a aldosterónu vedie jednak k negatívnym hemodynamickým alteráciám v zmysle zvýšenia prelaodu a afterloadu, ktoré kladú zvýšené požiadavky na prácu srdca, zhoršujú jeho energetickú bilanciu vyvolaním nerovnováhy medzi prísunom a spotrebou kyslíka, podporujú poruchu endotelu a cievnych reakcií a vedú k adaptačnej hypertrofii myokardu. Súčasne však svojím priamym účinkom stimulujú zmnoženie extracelulárnej matrix, čím hypertrofický rast myokardu v hemodynamicky preťaženom, prípadne zlyhávajúcom srdci nadobúda vyslovene patologický charakter. Takáto remodelácia srdca sa spája s poruchou diastolickej a neskôr systolickej funkcie srdca a s výskytom závažných arytmií, teda dejmi, ktoré výrazne zhoršujú prognózu (36, 37, 38, 52).

Neurohumorálna aktivácia je však mimoriadne komplexný dej, ktorý sa zďaleka netýka len RAS. Napríklad v súvislosti s chronickým zlyhaním srdca prebieha v organizme akýsi boj medzi dvoma armádami: na jednej strane stojí sympatikový systém, angiotenzín II, aldosterón, endotelín a arginín vazopresín, ktoré majú pozitívne inotropný, vazokonstrikčný a proliferatívny efekt. Proti ním stoja oxid dusnatý, prostacyklín, bradykinín a nátriuretický peptid so svojím negatívne inotropným, vazodilatačným a antiproliferatívnym účinkom (28, 29).

Či je dominancia ktoréhokoľvek z týchto dvoch systémov užitočná alebo škodlivá, závisí pravdepodobne od periódy ochorenia, kedy je daný systém aktivovaný. Dominancia prvej skupiny hormónov je užitočná v akútnom hemodynamickom strese podporovaním kardiálneho vývrhu a preferenčnou perfúziou vitálnych orgánov. Pri chronickom trvaní však môže byť táto aktivácia škodlivá, kým chronická aktivácia druhého spomenutého humorálneho systému môže potenciálne zlepšovať prognózu. Blokovanie tvorby alebo účinkov angiotenzínu II, aldosterónu a katecholamínov sa osvedčilo pri redukcii mortality srdcového zlyhania. Zdá sa pravdepodobné, že inhibícia vazokonstrikčných a proliferáciu podporujúcich hormónov a naopak, stimulácia produkcie alebo priame podávanie vazodilatačných a antiproliferatívnych neurohumorálnych pôsobkov predstavuje perspektívu terapie pri mnohých kardiovaskulárnych ochoreniach v 21. storočí.

Poďakovanie: Práca bola napísaná s podporou grantu č. 1/7529/20 Ministerstva školstva SR.

Literatúra

1. Ikram H. Introduction. Heart 1996;76(Suppl. 3):3–6.

2. Mebazaa A, Chevalier JJ, Mercadier E, et al. A review of the renin-angiotensin system in the normal heart. J Cardiovasc Pharmacol 1993;14 (Suppl. 4):S16–S20.

3. Magen E, Viskoper RJ. Intercations of angiotensin-converting enzyme, kinins and nitric oxide in circulation and the beneficial effects of ACE inhibitors in cardiovascular diseases. Isr Med Assoc J 2000;2:929–934.

4. Juggi JS, Koening-Berard E, Van Gilst VH. Cardioprotection by angiotensin converting enzyme inhibitors. Can J Cardiol 1993;9:336–352.

5. Urata H, Ganten G. Cardiac angiotensin II formation: the angiotensin – I converting enzyme and human chymase. Eur Heart J 1994;14(Suppl. 1):177–182.

6. Špinar J, Vítovec J. Blokátory receptoru 1 pro angiotensin II – další pokrok v léčbě hypertenze a srdečního selhání. Cor Vasa 1999;41:51–55.

7. Pallay G. Renin-angiotenzínový systém: nové pohľady na klasický neurohumorálny systém. Cor Vasa 1999;41:37–49.

8. Weber KT. Targeting pathological remodeling. Concepts of cardioprotection and reparation. Circulation 2000;102:1342–1345.

9. Williams B. Angiotensin II and the pathophysiology of cardiovascular remodeling. Am J Cardiol 2001;87:A10–17.

10. Siragy HM. The role of the AT2 receptor in hypertension. AJH 2000;13:62S–67S.

11. Lottermoser K, Hertfelder HJ, Vetter H, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system and fibrinolysis. Med Klin 2000;95:683–688.

12. Zitnay C, Siragy HM. Action of angiotensin receptor subtypes on the renal tubules and vasculature :implications for volume homeostasis and atherosclerosis. Mineral Electrolyte Metab 1998;24:362–370.

13. Siragi HM, Bedigian M. Mechanism of action of angiotensin-receptor blocking agents. Current Hypertension Reports 1999;1:289–295.

14. Hogarty DC, Speakman EA, Puig V, et al. The role of angiotensin, AT1 and AT2 receptors in the pressor, drinking and vasopressin responses to central angiotensin. Brain Res 1992;586:289–294.

15. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, et al. Emerging role of angiotensin – converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056–2066.

16. Šimko F. Patofyziologické princípy terapie srdcového zlyhania, In: Hulín et al. Patofyziológia. Bratislava: Slovak Academic Press 1998:396–402.

17. Shirai H, Takahashi K, Katada T, et al. Mapping of G-protein coupling sites of the angiotensin II type 1 receptor. Hypertension 1995,25(4Pt2):726–730.

18. Yamazaki T, Komuro I, Kudoh S, et al. Role of ion channels and exchangers in mechanical stretch-induced cardiomyocyte hypertrophy. Circ Res 1998;82:430–437.

19. Seewald S, Suel C, Kettenhofen R, et al. Activation of angiotensinogen gene in cardiac myocytes by angiotensin II and mechanical stretch. Hypertension 1998;31:1151–1156.

20. Harrap SB. Cardiovascular disease and genetics of the renin-angiotensin system. Heart 1996(Suppl. 3):13–17.

21. O´Dell SD, Humphries SE, Day INM. Rapid methods for population-scale analysis for gene polymorphis: the ACE gene as an example. Br Heart J 1995;73:368–371.

22. Cambien F, Poirier O, Lecerf L, et al. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature 1992;359:641–644.

23. Raynolds MV, Bristow MR, Bush EW, et al. Angiotensin converting enzyme DD genotype in patients with ischemic or dilated cardiomyopathy. Lancet 1993;342:1073–1075.

24. Schunkert H, Hense HW, Holmer SR, et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and left ventricular hypertrophy. N Eng J Med 1994;330:1634–1638.

25. Bohn M, Berge KE, Baken A, et al. Insertion/deletion polymorphism at the locus for angiotensin I – converting enzyme and myocardial infarction. Clin Genet 1993;44:292–297.

26. Montgomery HE, Keeling PJ, Goldman JH, et al. Lack of association between insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene and idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;25:1627–1631.

27. Butler R. The DD-ACE genotype and cardiovascular disease. Pharmacogenomics 2000;2:153–167.

28. Šimko F, Šimko J. Heart failure and angiotensin converting enzyme inhibition:problems and perspecitves. Physiol Res 1999;48:1–8.

29. Dzau VJ. Autocrine and paracrine mehanisms in the pathophysiology of heart failure. Am J Cardiol 1992;70:4C–11C.

30. Weber KT, Sun Y, Katwa LC, et al. Connective tissue – a metabolic entity? J Mol Cell Cardiol 1994;27:107–120.

31. Yamazaki T, Komuro I, Yazaki I. Molecular mechanism of cardiac extracellular hypertrophy by mechanical stress. J Mol Cell Cardiol 1995;27:133–140.

32. Šimko F, Šimko J. Heart failure – the reason for or a consequence of failure of the periphery? Physiol Res 1996;45:483–484.

33. Šimko F, Pecháňová O, Bernátová I, et al. Effect of captopril on the development of left ventricular hypertrophy in rabbits with aortic insufficiency. Physiol Res 1997;46:419–425.

34. Šimko F, Pecháňová O, Bernátová I, et al. Captopril attenuates proteosynthesis in the aorta and decreases endothelaemia in rabbits with aortic insufficiency. Physiol Res 1998;47:103–107.

35. Bernátová I, Pecháňová O, Šimko F. Effect of captopril in L-NAME-induced hypertension on the rat myocardium, aorta, brain and kidney. Experimental Physiology 1999;84:1095–1105.

36. Šimko F. Pathophysiological principles of the relation between myocardial hypertrophy of the left ventricle and its regression. Physiol Res 1994;43:259–266.

37. Šimko F. Spontaneous regression of left ventricular hypertrophy in a rabbit model of aortic insufficiency: possible clinical implications. Med Hypotheses 1995;45:556–558.

38. Šimko F. Left ventricular hypertrophy regression as a process with variable biological implications. Can J Cardiol 1996;12:507–513.

39. Šimko F, Braunová Z, Kucharská J, et al. Passive smoking induced hypertrophy of the left ventricle: effect of captopril. Pharmazie 1999;54:313–314.

40. Šimko F, Šimko J. The potential role on nitric oxide in the hypertrophic growth of the left ventricle. Physiol Res 2000;49:37–46.

41. Šimko F, Pelouch J, Kyselovič J. Captopril did not reverse hypertrophy of the left ventricle induced by aortic insufficiency in rabbits. Physiol Res 2002;51:27–33.

42. Šimko F, Šimko J. Is tissue renin-angiotensin systém decisice in the action of ACE inhibition? Cor Vasa 1997;39:237–238.

43. Danser AHJ, Schalekamp MADH. Is there an internal cardiac renin-angiotensin system? Heart 1996;76(Suppl. 3):28–32.

44. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. New Engl J Med 1999;341:709–717.

45. Zannad F. The role of aldosterone in heart failure. In: Ferrari R., ed. Aldosterone in congestive heart failure. Venice: Canal Press 1998:59–69.

46. Zannad F. Aldosterone and the heart. Eur Heart J 1995;16(Suppl. N):98–102.

47. Young M, Funder JW. Aldosterone and the heart. TEM 2000;11:224–226.

48. Ward RP, Anderson AS. Slowing the progression of heart failure. Drug therapy to correct neurohormonal abnormalities. Postgrad Med 2001;109:36–38.

49. Šimko F, Martinka P, Braššanová J, et al. Passive smoking induced changes in reactivity of the aorta in rabbits: effect of captopril. Pharmazie 2001;56:431–432.

50. Šimko F, Martinka P, Braššanová J, et al. Effect of captopril on the contraction of the aorta after chronic volume overload in rabbits. Pharmazie 1999;54:630–631.

51. Gvozdjáková A, Šimko F, Kucharská J, et al. Captopril increased mitochondrial coenzyme Q10 level, improved respiratory chain function and energy production in the left ventricle in rabbits with smoke mitochondrial cardiomyopathy. Bio Factors 1999;10:61–65.

52. Šimko F. Physiologic and pathologic myocardial hypertrophy: physiologic and pathologic regression of hypertrophy? Med Hypotheses 2002;58:11–14.