Noonanovej a Turnerov syndróm sú odlišné genetické ochorenia s podobným fenotypom a eastým výskytom vrodených vývojových chýb srdca. Autori popisujú rozdiely v klinickom, kardiologickom, cytogenetickom obraze a vo fertilite týchto pacientiek. V krátkosti hodnotia kazuistiky 9 pacientov s Noonanovej a 11 pacientiek s Turnerovým syndrómom, ktorí boli diagnostikovaní poeas 10 roeného sledovania pacientov s vrodenými vývojovými chybami srdca na Klinike kardiovaskulárnej chirurgie ÚKVCH v Bratislave.

K3úeové slová: Noonanovej syndróm - Turnerov syndróm - Vrodené vývojové chyby srdca

KANÁLIKOVÁ K, HALASOVÁ E. Clinical picture of patients with Noonan and Turner syndromes from the point of view of cardiologist. Noninvas Cardiol 1996;5(2):

Noonan and Turner syndromes are different genetic diseases with similar phenotypes and frequent occurrence of congenital heart diseases. The authors describe the differences in clinical, cardiological and cytogenetical pictures as well as in fertility of those patients. They evaluated 9 case reports of patients with Noonan syndrome and 11 case reports with Turner syndrome. All of them were detected during a 10 year of follow up of patients with congenital heart diseases in the Clinic of Cardiovascular Surgery ÚKVCH in Bratislava.

Key words: Noonan syndrome - Turner syndrome - Congenital heart diseases

Z Ústavu kardiovaskulárnych chorôb v Bratislave, * z Centra Klinickej genetiky v Bratislave

Do redakcie došlo 15. 3. 1995; prijaté doa 12. 12. 1995

Adresa pre korešpodenciu: MUDr.Katarína Kanáliková, CSc., Klinika kardiovask.chirurgie ÚKVCH, Partizánska 2, 81326 Bratislava

Obr. l Fenotyp pacientky s Noonanovej syndrómom. Fig 1 Phenotype of patient with Noonan syndrome.	Obr. 2 Fenotyp pacientky s Turnerovým syndrómom. Fig. 2 Phenotype of patient with Turner syndrome.

Klinický súbor a metodika

V období od l. l. l982 do 31.12. 1992 sme sledovali na Klinike kardiovaskulárnej chirurgie ÚKVCH v Bratislave pacientov s VVCHS vo veku 0 - 20 rokov. Do súboru sme zahrnuli pacientov, ktorí boli hospitalizovaní za úeelom kardiochirurgického výkonu alebo diagnostiky VVCHS. V spolupráci s klinickým genetikom sme podrobne hodnotili anamnézu (na špeciálnych tlaeivách), fenotyp, klinický stav pacienta a indikácie k operaenému výkonu. V hodnotení štruktúrových a hemodynamických kardiálnych zmien sme sa opierali predovšetkým o výsledky echokardiografického vyšetrenia. Podrobne sme zaznamenávali extrakardiálne anomálie. Ka?dý pacient súboru prešiel "sitom" genetika. V prípade podozrenia na genetické ochorenie sme urobili doploujúce vyšetrenia pacientov a pod3a potreby ich príbuzných v Centre klinickej genetiky (cytogenetickú analýzu, vyšetrenie sex-chromatínu, fotodokumentáciu a pod.). V individuálnych prípadoch sme zabezpeeili vyšetrenia na iných pracoviskách.

Výsledky

Z analyzovaného súboru 1 748 detí a mladistvých s VVCHS bolo 11 pacientiek s Turnerovým syndrómom a 9 pacientov s Noonanovej syndrómom.

Na tab. 1 je uvedený preh3ad pacientov s Noonanovej syndrómom. Familiárny výskyt sme zaznamenali len v jednom prípade (proband - matka, súrodenec). Dominantnou VVCHS bola valvulárna stenóza p3úcnice (6 pacientov), z ktorých 5 malo hemodynamicky nezáva?ný gradient medzi pravou komorou a p3úcnicou. Pacient s familiárnym výskytom Noonanovej syndrómu mal tlakový gradient medzi hornými a dolnými koneatinami 120 mmHg, ktorý po valvuloplastike poklesol na 40 mmHg. Jeho brat exitoval vo veku 14 rokov s pitevnou diagnózou záva?nej p3úcnej stenózy a defektu predsieoového septa. Matke s fenotypom "turnerových stigiem" sme zaznamenali nezáva?nú pulmonálnu stenózu. Dvaja pacienti mali defekt predsieoového septa. Operaený a pooperaený priebeh oboch bol bez komplikácií. Obraz hypertrofickej kardiomyopatie bez záva?ného zú?enia výtokového traktu 3avej komory mal l pacient. Typický elektrokardiografický a vektorkardiografický obraz (s elektrickou osou doprava, nízke a? chýbajúce R vlny vo zvode l, V6, aVR, relatívne vysoké v aVL, P vlny v norme, T diskordantné s QRS a lokalizáciu vektorkardiografických s3ueiek v pravom hornom kvadrante s rotáciou v smere hodinových rueieiek) sme zistili u piatich pacientov s Noonanovej syndrómom. Hemokoagulaenú poruchu sme zaznamenali len u pacienta s familiárnym výskytom syndrómu. Hladina XI. hemokoagulaeného faktoru bola u všetkých sledovaných fyziologická. Dve pacientky mali psychomotorickú retardáciu. Pacienti s Noonanovej syndrómom mali normálny karyotyp.

Tab. 1. Výskyt VVCHS u pacientov a príbuzných súboru s Noonanovej syndrómom (9 pacientov a 2 príbuzní súboru).
Tab. 1 The incidence of congenital heart defects (CHD) in patients and relatives of the group with Noonan syndrome (9 patients and 2 relatives of the patients).
VVCHS - vrodené vývojové chyby srdca (congenital heart defect)

Tab. 2 zachytáva pacientky s Turnerovým syndrómom. Devä? malo klasický klinický i cytogenetický obraz ochorenia s karyotypom 45X. U ôsmich z nich bola diagnostikovaná koarktácia aorty, ktorá bola aj chirurgicky korigovaná. Deviata pacientka mala "kink-kink" aorty s nezáva?nou koarktáciou (15 mmHg gradient). Operované pacientky mali predoperaene hypertenziu a tlakový gradient medzi hornými a dolnými koneatinami. Pooperaene v 7 prípadoch hypertenzia pretrvávala, ale tlakový gradient medzi koneatinami ustúpil. Aorta ascendens bola mierne rozšírená, ale histologicky sme ani v jednom prípade nezaznamenali obraz cystickej medionekrózy steny aorty. Operaený a pooperaený priebeh bol bez komplikácií. Chirurg udával u 5 pacientiek operovaných po piatom roku ?ivota "drobivos?" tkaniva aorty. Dve pacientky s cytogenetickou mozaikou 45X/46XX mali VVCHS "netypické" pre Turnerov syndróm. U jednej z nich bol klinický, echokardiografický a katetrizaený obraz jednokomorového srdca s hemodynamicky záva?nou, inoperabilnou p3úcnou hypertenziou a druhej sme stanovili diagnózu defektu atrioventrikulárneho septa typu ostium primum.

Tab. 2 VVCHS pacientiek súboru s Turnerovým syndrómom.
Tab. 2 CHD of patients with Turner syndrome.
VVCHS - vrodené vývojové chyby srdca (congenital heart defect), AV - atrioventrikulárny (atrioventricular)

Diskusia

Tab. 3 zaznamenáva rozdiely medzi Turnerovým a Noonanovej syndrómom. Noonanovej syndróm je monogénové ochorenie s autozomálne dominantným typom dedienosti a pacienti majú normálny karyotyp. Turnerov syndróm je spôsobený chromozómovou anomáliou s cytogenetickým obrazom najeastejšie 45X. Výskyt VVCHS je u oboch syndrómov 50-60% (3,7,14). Typický nález pri Noonanovej syndróme je postihnutie pravého srdca, kým pri Turnerovom preva?ne aorty a 3avej komory. ?eny s Noonanovej syndrómom sú fertilné, mu?i majú kryptorchizmus. Pacientky s Turnerovým syndrómom majú agenézu gonád. Kým pri Noonanovej syndróme sa easto popisuje mentálna retardácia, pre pacientky s Turnerovým syndrómom je typický psychosociálny infantilizmus. Najeastejší výskyt VVCHS pri jednotlivých syndrómoch udáva tab. 4.

Tab. 3 Základné rozdiely medzi Noonanovej a Turnerovým syndrómom.
Tab. 3 Basic differences between Noonan and Turner syndromes.

Tab. 4 Výskyt VVCHS pri Noonanovej a Turnerovom syndróme.
Tab. 4 The incidence of CHD in Noonan and Turner syndromes.
CoAo - koarktácia aorty (aortic coarctation), PuCH - pulmonálna chlopoa (pulmonary valve)

Tab. 5 Vzácnejšie VVCHS pri Noonanovej a Turnerovom syndróme.
Tab. 5 Rarer CHD in Noonan and Turner syndromes.
KMP - kardiomyopatia (CMP - cardiomyopathy), Ao - aorta (aorta), LK - 3avá komora (left ventricle)

Pri Noonanovej syndróme býva postihnutá p3úcnica, ktorá má výrazné zhrubnutie cípov myxomatózneho charakteru, bez fúzie komisúr (10,14). Preto pri pravokomorovej ventrikulografii a echokardiografii nezaznamenáme typický (dome) tvar cípov chlopne. V našom súbore sa výskyt VVCHS neodlišoval od literárnych údajov. U pacientov s Noonanovej syndrómom a so stenózou p3úcnice sme signifikantný gradient namerali len v jednom prípade (u pacienta s familiárnou formou syndrómu) a prekvapivá bola úspešnos? valvuloplastiky dysplastickej chlopne. Defekt predsieoového septa v klinickom obraze Noonanovej syndrómu popisuje Pernot a spol. (12) a Thiele a spol. (14). Obaja naši pacienti mali nekomplikovaný operaený i pooperaený priebeh. Na rozdiel od literárnych údajov (11) sme nezaznamenali výskyt koagulopatie, ani pokles XI. hemokoagulaeného faktoru a ani malígnú hypertermiu. Zachytili sme pacienta s hypertrofickou kardiomyopatiou, ale bez progresie obštrukcie výtokového traktu 3avej komory. Typický elektrovektorkardiografický obraz mala väešina pacientov. Príeina porúch elektrických síl sa vysvet3uje poruchou anatómie a špecifickej funkcie vodivého systému (13). Pri Noonanovej syndróme je variabilita VVCHS (3,10,14). Popísaná bola Ebsteinova anomália, trikuspidálna atrézia, Fallotova tetralógia, periférne pulmonálne stenózy. I kei Noonanovej syndróm sa vyskytuje a? v 50% ako nová mutácia (v našom súbore išlo o novú mutáciu v ôsmich prípadoch z deviatich), je potrebné vyšetrenie príbuzných, ktorí mô?u ma? minimálne kardiálne zmeny a fenotypické stigmy.

Turnerov syndróm predstavuje najfrekventovanejšiu gonozómovú anomáliu, ktorá sa v populácii medzi dieveatmi vyskytuje 1:2500. A? 90% koncipovaných plodov s touto anomáliou odumiera intrauterinne (7). Z VVCHS sa najeastejšie popisuje bikuspidálna aortálna chlopoa (50-60%), ktorá je v mnohých prípadoch "nestenotizujúca", klinicky sa prejaví nálezom systolického šelestu ejekeného charakteru, ale mô?e by? i asymptomatická (1,5,7). V našom súbore sme bikuspidálnu aortálnu chlopou zaznamenali dvom pacientkám s koarktáciou aorty. Výskyt koarktácie aorty sa v literatúre udáva v 16-40% (1). Obe tieto chyby, ako i cystická medionekróza aorty a hypertenzia sú rizikovými faktormi pre vznik aortálnej disekcie, opakovane popísanej ako príeinu úmrtia v mladom veku (9). Osem pacientiek operovaných pre koarktáciu aorty malo peroperaený a pooperaený priebeh bez komplikácií.

Popisovaná "drobivos?" tkaniva aorty sa zhoduje s prácami Brandta a spol. (1), ktorí udávajú zvýšené riziko krvácania pri klemovaní aorty. Pod3a hypotézy Clarcka a spol. (2) zvýšený tlak, ktorý vzniká pri obštrukcii jugulárneho lymfatického vaku pacientiek s Turnerovým syndrómom má za následok kompresiu aorty a poruchu intrakardiálneho prietoku. K tejto hypotéze sa prikláoa aj Lacro a spol. (8), ktorí udávajú, ?e záva?nejší stupeo rozšírenia lymfatických ciev má za následok vznik hypoplastického syndrómu 3avej komory. Lymfedém na dolných koneatinách v novorodeneckom období malo 5 pacientiek súboru. Pacientky s mozaikou Turnerovho syndrómu mali netypické VVCHS pre túto klinickú jednotku: cor monoventriculare s p3úcnou hypertenziou a defekt atrioventrikulárneho septa. Fenotyp týchto pacientiek bol "zriedený", bez pterygium colli. Tým si eiastoene mô?eme vysvetli?, ?e nemali VVCHS, ktoré vznikajú embryonálnou poruchou prietoku "3avého srdca" (2). V prácach Hallovej (7) Brandta (1), Millera (11) a ani v preh3adných štatistických súboroch pacientov s Turnerovým syndrómom (4,7) sme sa nestretli s údajmi výskytu odlišného spektra VVCHS pri mozaike 45X/46XX. Preto pova?ujeme naše výsledky za náhodné, súvisiace s malým poetom pacientov.

Záver

S pacientkami, ktoré majú fenotyp Noonanovej a Turnerovho syndrómu sa v praxi najeastejšie v praxi stretáva klinický genetik, kardiológ a gynekológ (6). Výskyt VVCHS je v polovici prípadoch u oboch syndrómov. Kým pacientky s Turnerovým sy majú preva?ne 3avokomorové srdcové lézie, pacientky s Noonanovým sy - ochorenia pravého srdca. S rozvojom kardiochirurgie na Slovensku (4) sa budeme stále eastejšie stretáva? s pacientami s VVCHS po operaenom výkone i v dospelom veku. Optimálna starostlivos? o pacientov s VVCHS spoeíva v tímovej spolupráci internistu, kardiológa, klinického genetika, kardiochirurga, gynekológa, endokrinológa a ialších odborníkov.

Literatúra

1. Brandt B, Heintz SE, Rose EF, Ehrenhaft JL, Clark EB. Repair of coarctation of the aorta in children with Turner syndrome. Pediat Cardiol 1984;5:175-178.
2. Clarck, EB, Cardiac embryology. Its relevance to congenital heart disease. Am J Dis Child, 1986;140:41-44.
3. Duncan WJ, Fowler JS, Farkas LG, et al. A comprehensive system for evaluating Noonan syndrome. Am J Med Genet, 1981;10:37-50.
4. Fischer V. Súeasnos? a perspektívy kardiovaskulárnej chirurgie na Slovensku. Neinvaz kardiol, 1993;2:196-98.
5. Kanáliková K. Význam sledovania podielu dedienosti v etiológii vrodených vývojových chýb srdca z h3adiska detského kardiológa. Kandidátska dizertaená práca, LF UK Bratislava, 1991;13-15.
6. Korbe3 M. Starostlivos? o rodieky s kardiopatiami v gravidite. Slov Gynek Pôrod, 1994;1:13-17.
7. Hall JG, Sybort VP, Williamson RA, Fisher NL, Reed SD. Turner’s syndrome. West J Med, 1982;137:32-44.
8. Lacro RV, Jones KL, Benirsche K. Coarctation of the aorta in Turner syndrome: A pathologic study of fetuses with nuchal cystic hydromas, hydrops fetalis and female genitalia. Pediatrics, 1988;81:445-451.
9. Lie JT. Aortic dissection in Turner’s syndrome. Am Heart J, 1982;103:1077-1080.
10. Mendez HMM, Opitz JM. Noonan syndrome. A review. Am J Med Genet, 1985;21:493-506.
11. Miller MJ. Echocardiography reveals a hight incidence of bicuspid valve in Turner syndrome. J Pediat, 1983;102:47-50.
12. Pernot C, Marcon F, Worms AM, Cloez JL, Gilgenkrantz S, Marois L. La dyslasis cardio-vasculaire du syndrome Noonan. Arch Mal Ceur, 1986;80:434-443.
13. Rasmussen K, Sorland SJ. Electrocardiogram and vectocardiogram in Turner phenotype with normal chromosomes and pulmonary stenosis. Br Heart J, 1973;35:937-945.
14. Theile U. Kardiale Befunde bei Noonan-Syndrom. Med Klin, 1986;81:480-486.