Viabilný myokard. 1. časť. Patofyziológia
a diagnostika Z Oddelenia funkčnej diagnostiky, NsP sv. Cyrila
a Metoda, Petržalka, v Bratislave DÚBRAVA J. Viabilný myokard 1. časť. Patofyziológia
a diagnostika.Cardiol 1999;8(6):311–319 DÚBRAVA J. Viable myocardium. Part 1. Pathophysiology and diagnostics.
Cardiol 1999;8(6):311–319 Diagnostika prítomnosti a rozsahu dysfunkčného, ale viabilného myokardu sa v 90. rokoch, v ére trombolytickej liečby a koronárnej revaskularizácie stala významnou zložkou klinickej stratifikácie pacientov s chronickou ischemickou chorobou srdca (ICHS), resp. po akútnom infarkte myokardu (AIM). Dysfunkcia ľavej komory (ĽK) u týchto pacientov nie je vždy ireverzibilná. Systolická funkcia ĽK, a teda aj prognóza, sa po revaskularizácii dysfunkčného viabilného myokardu môže podstatne zlepšiť. Slabá systolická funkcia ĽK je pritom najsilnejším nezávislým prediktorom zlej prognózy v zmysle kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Zlepšenie systolickej funkcie ĽK nie je jediným klinickým benefitom, vyplývajúcim z revaskularizácie viabilného dysfunkčného myokardu. Ďalším prínosom je prevencia expanzie infarktu a remodelácie ĽK, vzniku manifestného srdcového zlyhania a priaznivý vplyv na potlačenie vzniku komorových arytmií. Význam identifikácie viability je o. i. daný epidemiologickými údajmi: u 25 – 40 % pacientov s chronickou ICHS, resp. po AIM so systolickou dysfunkciou ĽK sa globálna funkcia ĽK po revaskularizácii zlepší (1). Ide pritom práve o pacientov s významnou masou viabilného myokardu. Cieľom detekcie viability je teda odlíšiť reverzibilne a ireverzibilne poškodený myokard a selektovať tak tých pacientov s chronickou ICHS, resp. po AIM s dysfunkciou ĽK, ktorí sú indikovaní na koronárnu revaskularizáciu v zmysle profitu zo zlepšenia globálnej systolickej funkcie ĽK, redukcie symptómov srdcového zlyhania, zlepšenia pracovnej kapacity a predĺženého prežívania. Identifikácia viability je najväčším klinickým prínosom pre vysokorizikových pacientov so slabou globálnou systolickou funkciou ĽK (1). Definícia a typy viabilného myokarduViabilný myokard je definovaný ako myokard s alterovanou koronárnou perfúziou a globálnou a/alebo regionálnou systolickou dysfunkciou ĽK, ktorá sa parciálne alebo kompletne zlepší po obnovení adekvátnej perfúzie (2). Za zlatý štandard pre hodnotenie akejkoľvek diagnostickej metódy, zameranej na hodnotenie viability myokardu, sa v súčasnosti považuje porovnanie s úpravou funkcie ĽK po koronárnej revaskularizácii (1–3).Viabilný myokard sa môže vyskytovať v troch formách:
Omráčený myokard predstavuje tranzitórnu myokardiálnu dysfunkciu, perzistujúcu po epizóde akútnej, relatívne krátkotrvajúcej koronárnej oklúzie napriek úplnej alebo takmer úplnej obnove myokardiálnej perfúzie (4, 5). Tento termín sa týka akútnych foriem ICHS a po prvý raz ho použili Heyndrickx a spol. u psov v roku 1975 (6). Za metabolickú príčinu omráčeného myokardu sa považuje oxidatívny stres a alterácia kalciovej homeostázy počas reperfúzie (4). Ak po reperfúzii koronárnej oklúzie absentujú následné epizódy ischémie, funkcia myokardu sa vždy upraví spontánne a úplne (5). Omráčený myokard sa vyskytuje po AIM (najmä po úspešnej trombolýze), pri nestabilnej angíne pektoris, po uvoľnení koronarospazmu, po koronárnej angioplastike (PTCA), aortokoronárnom by-passe (CABG), po transplantácii srdca, resp. iných operáciách srdca. Hibernovaný myokard je definovaný ako dysfunkčný myokard pri chronicky pretrvávajúcej koronárnej hypoperfúzii (2). Tento termín sa týka chronických foriem ICHS a po prvý raz ho použili Diamond a spol. v roku 1978 (7). Kým koncept omráčeného myokardu vzišiel z experimentálnych modelov, koncept hibernácie bol odvodený z klinických štúdií (4). Hibernovaný myokard môže predstavovať „down-reguláciu“ kontraktilnej funkcie ako dôsledok chronickej redukcie prietoku krvi myokardom. Existujú však názory, že hibernácia môže byť daná opakovanými epizódami omráčenia myokardu, po ktorých nenastala úplná funkčná reštitúcia (5). Koexistencia hibernovaného a omráčeného myokardu. V praxi sú hranice medzi omráčeným a hibernovaným myokardom často nezreteľné. Obe formy viabilného myokardu sa môžu súčasne vyskytovať u toho istého pacienta a dokonca v tej istej oblasti myokardu. V pokojovom hibernovanom myokarde s redukovanou perfúziou, funkciou a koronárnou rezervou môže počas záťaže vzniknúť ischémia s nastupujúcim procesom postischemického omráčenia (8). U pacientov s ICHS môže existovať myokard v piatich formách: normálny, ischemický, omráčený, hibernovaný a nekrotický. Samostatnou – experimentálnou formou – je ischemický preconditioning, ktorého existencia sa zatiaľ u ľudí predpokladá pri nestabilnej angíne pektoris, PTCA, CABG. Kým pre omráčený myokard a akútnu hibernáciu jestvujú zvieracie modely, pre chronickú hibernáciu takýto model v súčasnosti nejestvuje (2). Patofyziológia viability myokardu Základné patofyziologické mechanizmy viabilného myokardu nie sú v súčasnosti dostatočne známe a mnohé z nich sú t. č. postulované len na úrovni hypotéz. Mechanizmy omráčeného myokardu V súčasnosti existuje niekoľko teórií o vzniku omráčeného myokardu na molekulovej úrovni. Pôvodne favorizovanou predstavou bolo zhoršenie resyntézy ATP v dôsledku „odplavenia“ jej prekurzorov počas reperfúzie (4). Táto teória sa však už nepreferuje, pretože pre funkciu myokardu je rozhodujúca tkanivová a nie sérová koncentrácia ATP. Dnes sa preferuje hypotéza oxidatívneho stresu a alterácie kalciovej homeostázy počas reperfúzie. V jej priebehu sa excesívne tvoria voľné kyslíkové radikály, v množstve presahujúcom ich inhibičné („scavenger“) mechanizmy, čím vzniká oxidatívny stres. Reperfúzia po koronárnej oklúzii sa spája s uvoľnením intracelulárnych enzýmov, disrupciou bunkových membrán, influxom kalcia a redukciou kontraktility. Tento komplex zmien a ich následkov sa nazýva reperfúzne poškodenie. Pre omráčený myokard je charakteristický „flow-function mismatch“ – nesúlad medzi (takmer) normálnou perfúziou a abnormálnou funkciou. Ide o protiklad iných foriem reverzibilnej dysfunkcie myokardu, ako sú ischémia a hibernácia, pri ktorých je súlad medzi redukovanou perfúziou a funkciou. Na dôkaz omráčeného myokardu sú teda potrebné: 1. dôkaz reverzibility kontraktilnej dysfunkcie v priebehu času a 2. dôkaz normálnej alebo takmer normálnej perfúzie dysfunkčného myokardu. Dilsizian a Bonow (9) uvádzajú nasledovné mechanizmy „rozpriahnutia“ zachovanej perfúzie a redukovanej kontraktility pri omráčenom myokarde: 1. abnormálna utilizácia energie myofibrilami, 2. tvorba cytotoxických voľných kyslíkových radikálov, 3. alterácia transmembránového pohybu kalciových iónov, 4. akumulácia neutrofilov v pôvodne ischemickom tkanive, 5. abnormality extracelulárnej kolagénovej matrix. Reverzibilný ischemický inzult, spôsobujúci prolongovanú mikrovaskulárnu dysfunkciu, charakterizovanú vzostupom pokojovej cievnej rezistencie a zhoršením reakcie na vazodilatačné stimuly, sa nazýva mikrovaskulárne omráčenie. Mechanizmy hibernovaného myokardu Ak sa perfúzia myokardu po koronárnej oklúzii neobnoví, môže pretrvávať pokojová kontraktilná dysfunkcia. Kontraktilita sa čiastočne alebo úplne obnoví, ak sa priaznivo zmení pomer ponuka/spotreba kyslíka (buď zvýšením jeho dodávky, alebo znížením spotreby). Takýto myokard sa označuje ako hibernovaný. Charakterizuje ho súlad („match“) redukcie perfúzie a funkcie. Podobne ako pri omráčenom myokarde aj tu existuje niekoľko hypotéz. Ani jedna z nich však nebola exaktne potvrdená, najmä preto, lebo dnes neexistujú pre hibernáciu adekvátne experimentálne modely (4). Pôvodným konceptom bola hypotéza „downregulácie“ kontraktility pri redukovanej dodávke energie, ktorá zdôrazňuje ochranu myokardu pred ireverzibilným poškodením. Ak by však tento mechanizmus bol jedinou príčinou hibernácie, potom by sa mala vyskytovať u každého pacienta s koronárnou hypoperfúziou, čo však nezodpovedá realite. Hypotetizuje sa, že „downregulácia“ kontraktility pri hibernácii vzniká tak, že znížením koronárneho perfúzneho tlaku sa redukuje dĺžka sarkomér vzhľadom na distenziu priľahlej koronárnej mikrovaskulatúry. Distenzia môže súvisieť s potrebou zvýšenej extrakcie kyslíka pri hibernácii. Kontraktilita by tak bola redukovaná mechanizmom Frankovho-Starlingovho zákona. Okrem základných mechanizmov existujú pochybnosti aj o tom, či je hibernácia ischemický stav. Ischémia je metabolicky definovaná ako stav, keď frakčné vychytávanie kyslíka je nedostatočné vzhľadom na rýchlosť oxidácie v mitochondriách. Pri hibernácii je však reziduálna koronárna perfúzia dostatočná na saturáciu mitochondriálnej oxidácie. Tento koncept vysvetľuje, prečo hibernovaný myokard neprodukuje laktát, čo je typický marker ischémie. Preto podľa Ferrariho a spol. (4) hibernácia nie je stavom chronickej ischémie, ale predstavuje nový metabolický stav, ktorý je síce dôsledkom ischémie, ale aktuálne pri nej nejde o ischémiu. Pri hibernácii sa zachováva aeróbny metabolizmus kardiomyocytov, kým pri ischémii ide o anaeróbny metabolizmus. Toto je hlavný rozdiel, ktorým sa tieto formy dysfunkčného myokardu metabolicky odlišujú. Proti teórii o vzniku hibernácie ako dôsledku „downregulácie“ kontraktility a pre špecifický metabolický stav hibernovaného myokardu svedčí aj to, že dnes neexistuje nijaký experimentálny dôkaz o vzniku hibernácie v dôsledku chronickej hypoperfúzie (10). Naopak, u väčšiny pacientov s chronickou reverzibilnou dysfunkciou myokardu je pokojová perfúzia dostatočná, ale ťažko alterovaná je vazodilatačná rezerva. Preto je možné, že časté opakované a neúplne reštituované epizódy ischémie s následným omráčením myokardu môžu byť primárnou príčinou chronickej hibernácie, čiže hibernácia by bola vlastne len repetitívnym omráčením myokardu (11). Na rozdiel od omráčeného myokardu, pri ktorom obvykle nevznikajú významnejšie štrukturálne zmeny, hibernáciu charakterizuje zmena ultraštruktúry myocytov aj extracelulárnej matrix v zmysle bunkovej dediferenciácie, vrátane redukcie počtu myofibríl, akumulácie glykogénu, redukcie T-tubulov a sarkoplazmatického retikula (11). Epidemiológia viability myokardu Až 40 % dysfunkčných segmentov ĽK pri AIM (ide o omráčený myokard) sa následne môže funkčne zotaviť, či už spontánne, alebo po revaskularizácii (12). Relatívne vysoký výskyt viabilného myokardu je i pri chronickej ICHS s dysfunkciou ĽK (ide o hibernovaný myokard), kde u 25 – 40 % pacientov sa globálna funkcia ĽK po revaskularizácii zlepší (3). Hlavným princípom vyšetrovania viability je identifikácia dysfunkčného myokardu, ktorý sa po revaskularizácii významne funkčne zlepší, čím sa redukuje globálna systolická dysfunkcia ĽK a vznik manifestného srdcového zlyhania. Výskyt kardiálneho zlyhania je pritom veľmi vysoký, napr. v USA ročne prepustia z nemocníc s prvou diagnózou srdcového zlyhania asi 700 000 pacientov. U pacientov s ICHS je dysfunkcia ĽK najsilnejším nezávislým prediktorom zlej prognózy. Trojročné prežitie u pacientov s ťažkou systolickou dysfunkciou ĽK je menej než 20 % (13). Títo pacienti predstavujú až 50 % čakateľov na transplantáciu srdca. Nález významnej masy viabilného myokardu u mnohých z nich môže „zjednodušiť“ a zefektívniť postup v zmysle zmeny liečebnej stratégie z plánovanej transplantácie srdca na CABG. Metódy hodnotenia viabilného myokardu Súčasné metódy diagnostiky viability myokardu sa zakladajú na hodnotení:
Pozitívny nález sub a), b), c) alebo d) svedčí pre viabilitu dysfunkčného myokardu. Vyšetrenia bez výpovednej hodnoty pre viabilitu myokardu Fyzikálne vyšetrenie nemá pri identifikácii viability výpovednú hodnotu. Symptómy a objektívne znaky kongestívneho srdcového zlyhania sa vyskytujú pri viabilnom aj neviabilnom myokarde. Pokojový elektrokardiogram tiež nie je užitočný v diagnostike viability myokardu (3). Prítomnosť abnormálnych vĺn Q na EKG nemá negatívnu ani pozitívnu prediktívnu hodnotu pre úpravu funkcie po koronárnej revaskularizácii (12). Nález na koronárnych artériách, resp. identifikácia kolaterálneho prietoku, nemá význam pre predikciu viability (2). Okludovaná koronárna artéria neznamená nevyhnutne neviabilný myokard, rovnako ako priechodná koronárna artéria neznamená automaticky viabilný myokard (3). Ľavostranná ventrikulografia nemá pre hodnotenie viability praktický význam (2). Ergometria Pizzetti a spol. (14) navrhli jednoduchú metódu detekcie viability po AIM. U pacientov po AIM prednej steny s pokojovo negatívnymi vlnami T v prekordiálnych zvodoch zistili, že ak počas záťaže došlo k pseudoúprave vĺn T aspoň v troch susediacich zvodoch, ejekčná frakcia ľavej komory (EF ĽK) sa signifikantne zlepšila 4 týždne i 6 mesiacov po AIM. Ak pseudoúpravu vĺn T sprevádzali aj elevácie segmentu ST v týchto zvodoch, pozitívna prediktívna hodnota zlepšenia globálnej systolickej funkcie ĽK bola 100 %. Scintigrafia myokardu Princípom identifikácie viability pomocou scintigrafie myokardu je hodnotenie myokardiálnej perfúzie a integrity sarkolemy. Retencia rádioizotopu je aktívny proces, pre ktorý je nevyhnutná integrita membrány kardiomyocytu, metabolická viabilita bunky a zachovaná perfúzia. Použiteľnosť scintigrafie myokardu závisí od dostupnosti rádioizotopov a gamakamier. Najbežnejšie používanými izotopmi sú 201Tl a 99mTc-sestamibi, zriedkavejšie 82Rb a značkované mastné kyseliny. 201Tl je difuzibilný katión – analóg K+ – ktorého vychytávanie myokardom závisí od intaktnej aktivity membránovej Na+- K+- ATP-ázy. Kinetika 201Tl má dve odlišné fázy: iniciálne vychytávanie myokardom krátko po podaní izotopu, ktoré prevažne závisí od perfúzie a fázu neskorej redistribúcie, počas ktorej sa 201Tl uvoľňuje z normálneho myokardu a aktívne sa vychytáva viabilným myokardom. Neskorá redistribúcia zlepšuje validitu 201Tl-scintigrafie pre diagnostiku viability v porovnaní len so samotným pokojovým nálezom bezprostredne po podaní izotopu. Najprínosnejšie je však hodnotenie reinjekcie 201Tl (10). V súčasnosti sa väčšina scintigrafických štúdií realizuje metódou SPECT. Existujú pritom dva základné protokoly 201Tl-scintigrafie myokardu: a) záťažovo-redistribučný protokol s reinjekciou (15), b) pokojovo-redistribučný protokol (9,16). Pri pokojovo-redistribučnom protokole sa snímajú projekcie v pokoji po podaní izotopu a v redistribučnej fáze (obvykle o štyri hodiny po podaní 201Tl). Pri reinjekčnej technike sa registrujú projekcie bezprostredne po záťaži, o štyri hodiny (= redistribúcia) a opätovne po reinjekcii menšej dávky 201Tl. Praktickým dôsledkom pomalej redistribúcie 201Tl je fakt, že záznamy nasnímané krátko po podaní izotopu odrážajú perfúziu myokardu na vrchole záťaže a záznamy nasnímané niekoľko hodín po záťaži sú odrazom viabilného myokardu. Obvyklou formou záťaže je fyzická záťaž (bicykel, treadmill), ale alternatívne sa používa aj farmakologická záťaž – dobutamín, dipyridamol, adenozín, arbutamín. 99mTc sa odlišuje od 201Tl jednak tým, že po jeho podaní nedochádza k redistribúcii, a jednak kratším polčasom rozpadu (6 hodín). Dôsledkom neprítomnosti redistribúcie 99mTc je možnosť jeho použitia na oddeleniach urgentnej diagnostiky a liečby (17). V súčasnosti existujú štyri technéciom označené látky, používané na vyšetrovanie viability - 99mTc-sestamibi, 99mTc-tetrofosmin a 99mTc-teboroxim, 99mTc-furifosmin (3). S látkami označenými 99mTc existuje menej štúdií na viabilitu myokardu ako s 201Tl, ale zdá sa, že validita týchto metód je analogická (3). Pri scintigrafii myokardu je veľmi dôležité kvantitatívne hodnotenie vychytávania izotopu. Normálne vychytávanie alebo jeho mierna redukcia (ł 50 % vychytávania v normálnom myokarde) sa považujú za marker viability (2,8). Okrem kvantitatívneho hodnotenia vychytávania izotopu sa v praxi používa i semikvantitatívny skórovací systém: 0 = neprítomné vychytávanie, 1 = ťažký defekt vychytávania, 2 = mierny defekt, 3 = normálne vychytávanie. Pri použití tohto systému sa považujú za viabilné tie segmenty s pokojovým defektom perfúzie, ktoré buď na redistribučných záznamoch, alebo po reinjekcii zlepšia skóre aspoň o jeden stupeň. V súčasnosti existuje aspoň 9 SPECT štúdií s 201Tl na viabilitu myokardu s reinjekčným protokolom, porovnávaných so „zlatým štandardom“ (t. j. s úpravou kontraktilnej funkcie po revaskularizácii). Ich kumulatívna pozitívna, resp. negatívna prediktívna hodnota je 69 %, resp. 89 % (18). S pokojovo-redistribučným protokolom existujú aspoň štyri SPECT štúdie s 201Tl s kumulatívnou pozitívnou, resp. negatívnou prediktívnou hodnotou 69 %, resp. 92 % (18). V súčasnosti sa pri detekcii viability pomocou 201Tl scintigrafie preferuje viac protokol s reinjekciou, ktorý je na hodnotenie viability výpovednejší (2, 8, 9, 10). U pacientov s limitovanou zaťažiteľnosťou za protokol voľby však možno považovať pokojovo-redistribučný protokol (10). Klinické hodnotenie pacientov s ICHS si vyžaduje nielen hodnotenie viability, ale aj indukovateľnej ischémie. Preto záťažovo-redistribučný protokol s reinjekciou poskytuje komplexnejšiu informáciu. Záťažou indukovaný defekt perfúzie a vychytávania 201Tl s neskorou redistribúciou svedčí pre záťažou indukovanú ischémiu (10). Perzistujúce defekty s reziduálnou aktivitou 201Tl > 50 % (< 50 %) svedčia pre viabilný myokard (nekrózu). Defekty perfúzie s aktivitou < 50 % by sa mali zhodnotiť aj neskorým hodnotením (18 – 24 hodín po podaní iniciálnej dávky 201Tl), alebo ešte lepšie po reinjekcii menšej dávky 201Tl (10). V súčasnosti sa pokojovo-redistribučný protokol s 201Tl používa ako protokol prvej voľby, ak ide len o detekciu viability myokardu. Ak treba vyšetriť súčasne viabilitu a záťažou indukovanú ischémiu, vhodnejší je záťažovo-redistribučný protokol s reinjekciou. Prediktívne hodnoty oboch protokolov sú takmer identické (8). SPECT s 201Tl má vyššiu negatívnu prediktívnu hodnotu oproti relatívne nižšej pozitívnej prediktívnej hodnote, čo je dané vyššou senzitivitou oproti relatívne nižšej špecificite (8). Vanoverschelde a spol. (10) analyzovali 7 štúdií s 201Tl na viabilitu myokardu a zistili senzitivitu 44 – 100 % a špecificitu 31 – 92 % pre funkčnú reštitúciu po revaskularizácii. Elsässer a spol. zistili výbornú validitu 201Tl SPECT po AIM v porovnaní so „zlatým štandardom“ – senzitivita 87 %, špecificita 98 %, pozitívna prediktívna hodnota 97 %, negatívna prediktívna hodnota 93 % (19). Metódy nukleárnej kardiológie (scintigrafia, PET) poskytujú aj prediktívnu informáciu o zlepšení EF ĽK po koronárnej revaskularizácii (2). Tillisch a spol. (20) a Ragosta a spol. (16) zistili, že ak podstatná časť myokardu ĽK má pri PET tzv. „mismatch“ obraz (t. j. zachovaná metabolická aktivita pri neprítomnej perfúzii), je pravdepodobné, že EF ĽK sa po revaskularizácii zlepší. Stupeň zlepšenia pritom závisí od kvantity viabilného myokardu. V troch štúdiách s PET (20) bola prediktívna hodnota zlepšenia EF ĽK po revaskularizácii vyššia (88 %, 83 %, 93 %) ako v dvoch štúdiách s 201Tl-scintigrafiou (16,21) - 65 %, resp. 67 %. Zdá sa, že „metabolické“ zobrazovanie presnejšie identifikuje viabilný myokard u pacientov s redukovanou EF ĽK (2). Viabilitu možno vyšetrovať i pomocou 82Rb. Ide o analóg K+, podobne ako 201Tl. 82Rb vychytáva viabilný aj nekrotický myokard, ale v nekróze na rozdiel od viabilných oblastí jeho vychytávanie neperzistuje. Validita 82Rb scintigrafie myokardu pre vyšetrovanie viability je rovnaká ako validita 18F-deoxyglukózovej PET (3). V súčasnosti existuje niekoľko značkovaných analógov mastných kyselín, ktoré umožňujú scintigraficky detegovať metabolizmus myokardu. Najviac sa používajú 123J-fenylpentadekanoová kyselina a 123J-ß-metyl-fenylpentadekanoová kyselina. Podľa predbežných skúseností validita týchto metodík je analogická ako pri použití 201Tl (22). Priemerná cena scintigrafie myokardu je 200 – 240 libier. Radiačná záťaž je asi 20-násobná oproti PET (17). Výhodou scintigrafie (a aj PET) je, že jej hodnotenie nezávisí od subjektu vyšetrujúceho a možno ju použiť takmer u každého pacienta. Dobutamínová záťažová echokardiografia (DZE) Nízkodávkovaná DZE sa pri indikácii hodnotenia viability rutinne používa od začiatku 90. rokov (8). Za priekopnícku prácu však možno považovať štúdiu Nesta a spol. z roku 1982, ktorí dokázali, že ak sa u pacientov s dysfunkciou ĽK zlepší EF ĽK počas dobutamínovej záťaže aspoň o 10 %, potom funkcia ĽK a prežívanie pacientov po revaskularizácii sa významne zlepší (23). DZE na predikciu reverzibilnej dysfunkcie ĽK po AIM ako prví použili Piérard a v spol. roku 1990 (24). Princípom zisťovania viability prostredníctvom DZE je detekcia kontraktilnej rezervy ĽK, definovanej ako schopnosť zlepšenia regionálnej kontraktility dysfunkčného myokardu pod vplyvom inotropnej stimulácie. DZE sa považuje za pozitívnu v zmysle prítomnosti kontraktilnej rezervy, ak sa systolické hrubnutie myokardu zlepší aspoň v dvoch susediacich dysfunkčných segmentoch (25). Zriedkavejšie sa uvádzajú prísnejšie doplnkové kritériá – napr. Cigarroa a spol. (26) požadujú navyše aj zlepšenie indexu kinetiky ĽK aspoň o 20 %. Všeobecne sa však myokardiálny segment považuje pri DZE za viabilný, ak sa počas záťaže zlepší jeho kontraktilita aspoň o jeden stupeň – napr. akinéza sa minimálne zmierni na hypokinézu, hypokinéza sa zmení na normokinézu. Faletra a spol. zistili, že systolické hrubnutie myokardu > 30 % má 87 % pozitívnu prediktívnu hodnotu pre zlepšenie funkcie segmentu po revaskularizácii (27). Naopak tam, kde je systolické hrubnutie < 30 %, je funkčné zlepšenie nepravdepodobné. Cigarroa a spol. (26) zistili pre kritérium systolického hrubnutia > 20 % počas DZE v predikcii reštitúcie systolickej funkcie po revaskularizácii senzitivitu 82 % a špecificitu 86 %. Špecificita DZE pre funkčné zlepšenie je nižšia pre hypokinetické než akinetické segmenty (10). Reakciu myokardu na dobutamínovú stimuláciu po AIM ovplyvňujú rozsah viabilného myokardu, stupeň reziduálnej stenózy a kolaterálna cirkulácia. Ak je rozsah nekrózou ohrozeného („jeopardized“) myokardu malý – menší ako 12 % endokardiálneho obvodu ĽK – potom funkciu tejto oblasti určuje „ťahový“ („tethering“) efekt susediacich segmentov (28). Kolaterálna perfúzia redukuje myokardiálnu dysfunkciu pri akejkoľvek dávke dobutamínu. Pri DZE pri indikácii identifikácie viability sa používa tzv. nízkodávkovaná záťaž, ktorá má dve štádiá – dávka dobutamínu 5 µg/kg/min a 10 µg/kg/min – obe v trvaní tri minúty. V súčasnosti existuje trend predlžovať štádiá na 5 až 10 minút s cieľom zlepšiť pozitívnu prediktívnu hodnotu DZE. Uvedené dávky dobutamínu signifikantne nemenia TK ani srdcovú frekvenciu, nevyvolávajú signifikantné arytmie a protokol pacienti subjektívne dobre tolerujú. Preto možno vykonať nízkodávkovanú DZE so zameraním na detekciu viability už vo včasnom štádiu AIM (4. – 7. deň). DZE sa má hodnotiť lege artis z digitálneho obrazu. Digitálne techniky sa pri DZE stali štandardom najmä v USA. Pojmom digitálny obraz sa označuje archivácia a analýza dát z disku, na rozdiel od digitalizovaného obrazu, kde sa dáta archivujú na videopáske. Digitálny záznam poskytuje v porovnaní s digitalizovaným záznamom nasledovné výhody: 1. zachováva pôvodnú kvalitu obrazu, 2. umožňuje vyššiu kvalitu a pohodlie pri analýze záznamu, 3. na hodnotenie záznamu stačí jeden vyšetrujúci, kým digitalizovaný záznam by mali hodnotiť súčasne dvaja echokardiografisti. American College of Cardiology / American Heart Association odporučili v roku 1998 z echokardiografických metód na hodnotenie viability práve DZE, konkrétne v triede IIa (prevaha dôkazov/názorov favorizuje prínos/efekt vyšetrenia) (29). V súčasnosti jestvuje aspoň 15 štúdií s DZE na viabilitu myokardu pri akútnej/chronickej dysfunkcii ĽK, ktoré sa porovnávali so zlatým štandardom, t. j. s reštitúciou funkcie po revaskularizácii (8). Ich metaanalýzou sa zistila kumulatívna pozitívna, resp. negatívna prediktívna hodnota DZE 83 %, resp. 81 %. Vanoverschelde a spol. (10) vykonali analýzu 12 DZE štúdií na viabilitu myokardu a zistili senzitivitu 74 – 91 % a špecificitu 68 – 95 %. Asi 17 % „deficit“ pozitívnej prediktívnej hodnoty DZE možno vysvetliť viacerými faktormi (16): 1. „Ťahový“ („tethering“) efekt – dobutamín zvyšuje kontraktilitu normálneho myokardu, ktorý „ťahom“ za susediaci neviabilný myokard imituje jeho kontrakciu. 2. Limitovaná diagnostická spoľahlivosť v predikcii funkčného zlepšenia hypokinetických segmentov, predstavujúcich „mixtúru“ normálneho myokardu a subendokardiálnej nekrózy. Asi 19 % „deficit“ negatívnej prediktívnej hodnoty DZE môže spôsobovať aj možnosť zlepšenia kontraktility segmentu pri vyššej dávke dobutamínu, než ako sa štandardne používa pri nízkodávkovanej DZE. Takéto segmenty v skutočnosti majú kontraktilnú rezervu, ale pri nízkodávkovanej DZE sa falošne označia ako neviabilné. V súčasnosti možno pozorovať trend používať pri DZE pri indikácii detekcie viability myokardu vyššie dávky dobutamínu. V súčasnosti nie je dostatočne známe, aký musí byť počet a lokalizácia segmentov s kontraktilnou rezervou pri DZE, aby predikoval funkčné zlepšenie po revaskularizácii. Rovnako nie je známe, či je funkčné zlepšenie ĽK po revaskularizácii pravdepodobnejšie, ak sa kontraktilná rezerva segmentu manifestuje pri nižšej dávke dobutamínu, alebo až pri vyššej dávke. Dávka dobutamínu, potrebná na detekciu kontraktilnej rezervy závisí od rozsahu infarktu, závažnosti stenózy príslušnej artérie a od trvania podávania dobutamínu. Ak je infarkt malý a je lokalizovaný len subendokardiálne, obvykle postačí na detekciu kontraktilnej rezervy dávka 5 mg/kg/min. Pri väčších infarktoch je potrebná vyššia dávka dobutamínu (30). Afridi a spol. (25) zistili, že existujú štyri typy odpovede myokardu na dobutamínovú stimuláciu: a) bifázický (iniciálne zlepšenie pri nižšej dávke a následné zhoršenie pri vyššej dávke), b) pretrvávajúce zlepšenie, c) pretrvávajúce zhoršenie, d) žiadna zmena. Úpravu regionálnej funkcie po PTCA najlepšie predikoval bifázický typ reakcie. Meluzín a spol. (31) zistili, že existuje lineárna korelácia medzi zlepšením EF ĽK po revaskularizácii a počtom segmentov s kontraktilnou rezervou pred revaskularizáciou. DZE so zameraním na viabilitu myokardu možno vykonať aj v transezofageálnej modifikácii. Pozitívna prediktívna hodnota transezofageálnej DZE je podobná ako pri transtorakálnej DZE, ale negatívna prediktívna hodnota je významne lepšia (8,32). Z vlastných skúseností je nám známe, že nízkodávkovaná transezofageálna DZE, používaná pri identifikácii viability, sa toleruje lepšie ako plnedávkovaná transezofageálna DZE s prípadným dodatočným podaním atropínu, používaná na diagnostiku ICHS. Zaujímavú alternatívu k „štandardnej“ DZE publikovali Picano a spol. (33), ktorí kombinovali nízku dávku dipyridamolu (0,28 mg/kg hmotnosti počas štyroch minút) s nízkodávkovanou DZE (maximálna dávka 10 mg/kg/min). Autori zistili, že senzitivita tohto protokolu je vyššia ako senzitivita „štandardnej“ DZE. Limitáciou DZE je subjektivita hodnotenia. Navyše nie všetky segmenty ĽK sú z hľadiska reakcie na dobutamín uniformné. Je známe, že je pomerne problematické hodnotenie dysfunkcie bazálnych segmentov inferiórnej a posteriórnej steny (30), najmä ak ide o dysfunkciu lokalizovanú len na túto oblasť. Na Slovensku sa DZE zaviedla do praxe len nedávno a vykonáva sa len na obmedzenom počte pracovísk. Dostupnosť záťažovej echokardiografie (ZE) je podľa pilotnej štúdie projektu „Audit diagnostického a terapeutického postupu u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami v predhospitalizačnej a nemocničnej fáze“ z roku 1997 nízka (34). Naproti tomu Kamenský zistil v roku 1998 priaznivejšie výsledky – 16,1 % z 87 respondentov dotazníka uviedlo, že vykonáva dobutamínovú záťaž (35). V multicentrickom projekte „Audit ...“ sme o. i. zisťovali, u koľkých pacientov s AIM sa vykonala ZE (dobutamínová, dipyridamolová alebo fyzická záťaž). Výsledky svedčia o tom, že ZE nie je dnes na Slovensku etablovaná a jej význam vrátane hodnotenia viability je nedocenený. ZE sa vykonala len u 3,3 % z 336 pacientov. Je prekvapivé, že ZE sa napriek dostupnosti metodiky nevykonala až u 41,7 % pacientov. Pre vysoké percento pacientov s AIM – 43,1 % – je metodika ZE na Slovensku nedostupná (34). K skutočnosti, že DZE sa na Slovensku dnes vykonáva len na ojedinelých pracoviskách, prispieva negatívne aj platné ohodnotenie metodiky podľa aktuálnej právnej úpravy (36). Pozitrónová emisná tomografia (PET) PET sa používa na hodnotenie viability od roku 1986 (37). Okrem detekcie viability umožňuje aj kvantifikáciu koronárnej perfúzie. Pomocou PET sa hodnotí prítomnosť viability podľa detekcie regionálnej koronárnej perfúzie a regionálnej metabolickej aktivity. V súčasnosti jestvuje niekoľko metodík PET na identifikáciu viability. Najakceptovanejšou je simultánne hodnotenie regionálnej perfúzie a vychytávania 18F-deoxyglukózy, ktorá je markerom utilizácie glukózy v myokarde. Podľa regionálnej perfúzie a vychytávania 18F-deoxyglukózy možno pri PET rozlíšiť nasledovné „vzory“: 1. normálny prietok a normálne vychytávanie, 2. znížený prietok a normálne alebo zvýšené vychytávanie, 3. znížený prietok a znížené vychytávanie. Pre viabilný myokard je špecifický 2. „vzor“, označovaný ako „flow-metabolism mismatch“ (nesúlad prietoku a metabolizmu). Pre neviabilný myokard je najšpecifickejší 3. „vzor“, označovaný ako „match“ (súlad prietoku a metabolizmu). Pri 18F-deoxyglukózovej PET sa uprednostňuje vyšetrenie po orálnej záťaži glukózou pred vyšetrením nalačno. Významným problémom pri vyšetrovaní viability pomocou 18F-deoxyglukózovej PET je inzulínová rezistencia, obmedzujúca vstup 18F-deoxyglukózy do myocytu s následným zhoršením kvality zobrazenia (38). Tento problém sa prekonáva použitím tzv. hyperinzulinemického euglykemického clampu, pri ktorom sa počas vyšetrenia simultánne podáva infúzia glukózy a inzulínu, stimulujúca maximálne vychytávanie 18F-deoxyglukózy. Metaanalýzou 7 štúdií sa zistilo, že pozitívna prediktívna hodnota PET pre detekciu viability myokardu je 68 – 95 %, negatívna prediktívna hodnota je 78 – 100 % (2). Senzitivita PET je 59 – 100 %, špecificita 50 – 92 % (10). Inou metódou je hodnotenie oxidatívneho metabolizmu pomocou acetátu označovaného 11C. U pacientov po AIM je pozitívna prediktívna hodnota metodiky pre viabilitu mykardu 84 %. Pri chronickej ICHS je negatívna, resp. pozitívna prediktívna hodnota 80 %, resp. 68 % (22). Ďalšími metódami PET na hodnotenie viability sú analýza vychytávania a retencie 82Rb v myokarde a analýza metabolizmu mastných kyselín označovaných 11C-palmitátom. PET umožňuje aj kvantifikovať myokardiálnu koronárnu perfúziu (MKP). Obvyklými značkovacími izotopmi sú: 15O (v H215O), 13N (v 13NH3), 82Rb, 68Ga (naviazané na albumínové mikročastice). Ani pri jednej z týchto metód nie je doposiaľ jednoznačne stanovená ich validita na detekciu viability. V praxi sa najviac preferujú H215O a 13NH3. Spomedzi troch najbežnejšie používaných metód hodnotenia viability (DZE, PET, scintigrafia myokardu) poskytuje možnosť kvantifikácie MKP len PET. Pomocou PET možno kvantifikovať koronárnu vazodilatačnú rezervu ako podiel maximálnej MKP po vazodilatačnom stimule (fyzická záťaž, kardiostimulácia, farmaká – dipyridamol, adenozín) a pokojovej MKP. Podľa koronárnej vazodilatačnej rezervy možno hodnotiť stav koronárnej mikrocirkulácie. Hlavnou limitáciou PET je jej celosvetovo výrazne obmedzená dostupnosť, veľmi vysoká cena a nevyhnutná dostupnosť cyklotrónu na prípravu izotopu s krátkym polčasom. Cena vyšetrenia PET na stanovenie viability myokardu je asi 1 000 libier, cena vyšetrenia na kvantifikáciu MKP je asi 500 libier (38). Zobrazovanie pomocou 18F-deoxyglukózy možno širšie uviesť do praxe v kombinácii s metodikou SPECT, ktorá je dostupnejšia a lacnejšia ako PET. Ionizujúce žiarenie pri PET nie je výraznejšou limitáciou, pretože dávka žiarenia (asi 2 mSv) je porovnateľná s ročnou dávkou z radiačného pozadia vo Veľkej Británii (asi 2,5 mSv). V tomto aspekte je PET podstatne „šetrnejšia“ ako 201Tl scintigrafia, pri ktorej je dávka žiarenia asi 20-násobná – 40 mSv (38). Relatívnou limitáciou PET je jej slabšia priestorová rozlišovacia schopnosť ako pri echokardiografii – pri najlepších kamerách asi 4 mm (38). Myokardiálna kontrastná echokardiografia (MKE) Princípom MKE je dôkaz integrity mikrovaskulárneho koronárneho riečiska. Pri MKE sa aplikuje echokardiografický kontrast priamo do koronárneho riečiska. Používa sa buď sonikovaná angiografická kontrastná látka, alebo komerčne pripravený albumín s naviazanými mikrobublinkami. Ich priemer sa približne rovná rozmeru erytrocytov, a preto sú schopné pasážovať koronárnou mikrocirkuláciou, a tým ju vizualizovať. Výhodou MKE je aj schopnosť zobraziť kolaterálnu cirkuláciu. Zachovaná perfúzia, či už daná anterográdnym alebo kolaterálnym prietokom, svedčí pre viabilitu myokardu (2). MKE sa hodnotí podobne ako DZE segmentálnym spôsobom, skórovaním intenzity opacifikácie segmentov. Je známe, že úprava funkcie ĽK po revaskularizácii je podstatne lepšia pri zachovanej perfúzii myokardu pri MKE, ako keď myokard pri MKE nie je perfundovaný (39). Kolaterálna perfúzia viac než 50 % infarktového ložiska predikuje zlepšenie funkcie myokardu mesiac po PTCA (15). Hlavnou limitáciou MKE je nevyhnutnosť katetrizácie koronárnych artérií, a preto sa obmedzuje len na katetrizačné laboratóriá. Voľba MKE na vyšetrenie viability je výhodná u tých pacientov, kde sa pred MKE realizuje koronarografia. Viabilitu možno potom detegovať pri jednom sedení s koronarografiou. V súčasnosti ešte nie je evidentné, či MKE bude možné vykonávať „bed-side“ spôsobom po periférnom podaní kontrastu. Novšie kontrastné látky sú schopné pasážovať pľúcnym riečiskom a teda ich možno pri MKE podať do periférnej žily. Zatiaľ sa však štúdie s týmito látkami vykonávali prevažne len na zvieratách. Magnetická rezonancia (MR) Výhodou MR je výborná anatomická (1–2 mm) a časová rozlišovacia schopnosť, možnosť trojrozmernej rekonštrukcie obrazu prakticky neobmedzená voľba vyšetrovacej roviny, absencia radiačného žiarenia a možnosť analýzy myokardiálnej biochémie in vivo (40). Významnou prednosťou MR je možnosť hodnotiť viabilitu z troch aspektov: hodnotením perfúzie, kontraktility a metabolizmu myokardu (40). Perfúzia sa hodnotí po podaní kontrastnej látky, identifikujúcej ischemický/infarzovaný myokard. V súčasnosti používané kontrastné látky sa označujú gadolíniom. Po aplikácii kontrastu sa registruje záznam ultrarýchlou (subsekundovou) MR, kde na získanie záznamu stačia len zlomky sekundy. Táto technika má výhodu oproti klasickej MR v tom, že má lepšiu priestorovú rozlišovaciu schopnosť a podstatne redukuje artefakty spôsobené pohybom srdca a pacienta. Kontraktilná rezerva sa hodnotí pomocou sekvenčnej („cine“) MR po stimulácii dobutamínom. Princípom hodnotenia metabolizmu pomocou MR je registrácia zmien metabolizmu vysokoenergetických fosfátov v kardiomyocytoch prostredníctvom MR spektroskopie s 31P. Podobne ako pri 201Tl scintigrafii a 18F-deoxyglukózovej PET sa zdá, že MR nadhodnocuje rozsah infarktovej nekrózy (3). V súčasnosti sa MR pri indikácii hodnotenia viability používa len sporadicky, najmä preto, lebo dostupnosť metodiky je obmedzená, čas potrebný na snímanie projekcií je dlhý a cena vyšetrenia je vysoká. Vývoj ultrarýchlej MR pravdepodobne významne skráti čas vyšetrenia a zníži náklady, čím sa metodika viac priblíži reálnej praxi (2, 40). Literatúra
|
| (c)1999 by Symekard s.r.o. |