Kontroverzie blokátorov kalciových kanálov pri liečbe arteriálnej hypertenzie
JÁN MURÍN, MILAN KRIŠKA*, ZOLTÁN MIKEŠ**
Bratislava, Slovenská republika

Z I. internej kliniky FN, v Bratislave,* Ústav farmakológie LF UK, Bratislava,** Geriatrická klinika, Bratislava
Do redakcie došlo dňa 13.10.1998; prijaté dňa 29.7.1999
Adresa pre korešpondenciu: Doc. MUDr. Ján Murín, CSc., I. interná klinika FN LFUK, Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislava

MURÍN J, KRIŠKA M, MIKEŠ Z. Kontroverzie blokátorov kalciových kanálov v liečbe arteriálnej hypertenzie. Cardiol 1999;8(6):305–310
Blokátory kalciových kanálov pre dobrú účinnosť, metabolickú neutralitu, nízky výskyt vážnych nežiaducich účinkov a orgánovú protekciu patria k látkam s najvyššou preskripciou. Retrospektívne analýzy klinických štúdií s použitím metaanalýzy poukázali nedávno na to, že môžu vyvolať i nepriaznivé kardiovaskulárne príhody, hlavne zvýšenie mortality a výskytu myokardiálneho infarktu. Najviac ohrození boli pacienti s vážnejšou formou ischemickej choroby srdca, najmä po prekonanej koronárnej príhode. Hlbšia analýza týchto štúdií a prešetrenie tohto nežiaduceho účinku v nových randomizovaných klinických štúdiách poukázali na to, že tento nepriaznivý účinok majú blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu s krátkym trvaním účinku. Indukujú rekurentnú neurohormonálnu aktiváciu sympatika a táto je najpravdepodobnejšie spúšťačom vzniku koronárnej príhody u pacientov s ischemickou chorobou srdca. U nás sa tieto preparáty naďalej široko používajú zrejme kvôli nedostatku relevantných informácií, ale i kvôli pretrvávaniu preskripčného stereotypu. Tieto účinky nemajú dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov s pomalým nástupom účinku a dlhším plazmatickým polčasom, a to aj vzhľadom na dlhodobé terapeutické ciele, o čom svedčia niektoré klinické štúdie plne spĺňajúce kritériá medicíny založenej na vedeckých základoch. Otázka dynamického prehodnocovania tejto skupiny látok zostáva stále vysoko aktuálnou záležitosťou.
Kľúčové slová: arteriálna hypertenzia – blokátory kalciových kanálov dihydropyridínového typu – mortalita – nežiaduce účinky

MURÍN J, KRIŠKA M, MIKEŠ Z. Controversies of calcium channel blockers in the treatment of arterial hypertension. Cardiol 1999;8(6):305–310
Calcium channel blockers due to good efficiency, metabolic neutrality, low occurrence of serious undesirable effects and organ protection, are amongst the substances most often prescribed. Retrospective analyses of clinical studies with the use of metaanalysis have recently shown that they may also provoke unfavourable cardiovascular events, particularly an increase in mortality and the occurrence of a myocardial infarction. Most threatened patients were those with a more serious form of coronary artery disease, especially after a coronary event. Analysis of these studies and the examination of the undesirable effects in new, randomised, clinical studies, have pointed to the fact that these negative effects are caused by calcium channel blockers dihydropyridine type of the short lasting effect. They induce a recurrent neurohormonal symphatetic activation, which is most likely to be the trigger of of a coronary events in patients with an coronary artery disease. These medications are still widely used in Slovakia, probably due to lack of relevant information, and also due to the perseverance of the prescriptive stereotype. The dihydropyridine calcium channel blockers with a slow prolonged effect and a longer plasmatic half-life do not have such effects, even with respect to long-term therapeutic aims, which may be documented by clinical studies fully meeting the criteria of evidence based medicine. The question of a dynamic re-assessment of this group of substances still remains a highly actual matter.
Key words: Arterial hypertension – Dihydropiridine calcium channel blockers – Mortality – Side effects

Blokátory kalciového kanála (BKK) sú chemicky, farmakologicky aj terapeuticky heterogénnou skupinou látok. Pôsobia prevažne na tzv. L kanály (voltážovo aktivované), ktoré sa vyskytujú v kardiovaskulárnom systéme, hoci poznáme ešte kanály T (ovládajúce pacemakerové funkcie excitabilných buniek) a kanály N a P (v neurónoch) (1).

Poznáme viacero rozdelení BKK. Jedným z nich je chemické rozdelenie na 1 – 4 dihydropyridíny (hlavným zástupcom, od ktorého boli ostatné látky odvodené, je nifedipín), benzotiazepíny (zástupcom je najmä diltiazem) a fenylalkylamíny (zástupcom je verapamil), pričom prvé dva typy BKK majú väzbové miesta na L kanále lokalizované extracelulárne a fenylalkylamíny intracelulárne (2, 3). Druhým (často v klinickej praxi používaným) rozdelením BKK je tzv. generačné rozdelenie (podľa ich historického vývoja) na látky 1. generácie (nifedipín, diltiazem, verapamil), ktoré charakterizuje rýchly nástup účinku a jeho krátke trvanie (preto potreba podávať tieto látky viackrát denne), a práve tejto skupiny (hlavne nifedipínu) sa týkajú alarmujúce údaje (ďalej spomínaných) metaanalýz, a na látky 2. generácie, ktoré charakterizuje pomalý nástup účinku a jeho dlhé trvanie (buď je to zabezpečované vlastnosťami molekuly BKK, alebo zlepšením farmakokinetiky látky, napr. formuláciami SR, t. j. slow-releasing formy). V niektorých rozdeleniach sa objavuje i skupina 3. generácie BKK (amlodipín, lacidipín), kde je nástup účinku veľmi pomalý a jeho trvanie významne predĺžené. Látky 2. generácie (4) sa začali používať až po roku 1990 a nie sú zahrnuté do analýz, ktoré vzbudili pozornosť o „škodlivom účinku BKK“. Ešte krátka zmienka o mibefradile, čo je BKK pôsobiaci na L aj T kanáloch súčasne: nemá negatívne inotropný účinok (ani u zlyhávajúceho srdca), nevyvoláva reflexnú tachykardiu (skôr srdcovú frekvenciu mierne znižuje), je selektívny (vazodilatans) pre koronárnu cirkuláciu, dilatuje aj periférne arteriálne riečisko, má dobrý farmakokinetický profil (polčas 10 – 15 hodín, takmer kompletná absorpcia z gastrointestinálneho traktu, neprítomnosť „1st-pass metabolizmu“ v pečeni) a je teda účinným antihypertenzívnym a antiischemickým liečivom (5). Avšak prešetrenie tohto liečiva u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním (klinická štúdia MACH-1 (the Mortality Assessment in Congestive Heart Failure trial-1) ) preukázalo, že významne zvyšoval mortalitu pacientov (6). Preto FDA (USA) zabránila registrácii a klinickému používaniu tohto BKK.

Blokátory kalciového kanála sa používajú pri liečbe arteriálnej hypertenzie (AH) vyše štvrťstoročia a postupom času zaujali čoraz významnejšie postavenie. Dôvodom je ich dobrá antihypertenzívna účinnosť, metabolická neutralita (teda možno ich použiť aj u diabetikov a pacientov s hyperlipoproteinémiou, medzi ktorými je hypertenzia obzvlášť častá), relatívne nižší výskyt nežiaducich účinkov a dnes rozpoznávaný ich priaznivý vplyv v prevencii či reparácii (?) zmien „cieľových orgánov“ (hypertenziou vyvolávaných), t. j. zmien cievnych, srdcových (remodelácie ciev a ľavej komory) a obličkových (7, 8).

Nedávno boli publikované retrospektívne analýzy, ktoré poukázali na to, že BKK môžu vyvolávať nepriaznivé kardiovaskulárne príhody a tiež prispievať k zvýšeniu rizika rakoviny (4, 9 – 12). Prvá metaanalýza účinkov dihydropyridínových BKK zahrňovala 21 klinických štúdií (použitý krátko účinkujúci nifedipín) (pacienti s akútnym infarktom alebo nestabilnou angínou pektoris) a poukázala na nepriaznivý trend k vzostupu mortality a výskytu myokardiálneho infarktu (13). Nasledovná publikácia zahrňovala retrospektívnu analýzu (observačná „case-control“ štúdia) hypertonikov, liečených antihypertenzívami. Autori si všímali výskyt infarktu myokardu (IM) v súvislosti s typom antihypertenzívnej liečby a konštatovali, že užívanie BKK významne zvýšilo riziko vzniku IM v porovnaní s použitím betablokátorov ako antihypertenzíva (relatívne riziko 1,63; 95 % konfidenčný interval: 1,23 – 2,16). Preto neodporučili BKK ako antihypertenzívum prvej voľby (4). Tejto štúdií sa vytýkajú isté nedostatky, a to retrospektívnosť a „case-control“ charakter, čo znemožňovalo randomizáciu k danej antihypertenzívnej liečbe, ďalej nejasná charakteristika pacientov v skupinách s IM a bez IM, takže aj nerovnaký rizikový profil pre vývoj IM mohol významne prispieť k vzniku IM.

Dnes je potrebné zdôrazniť aj tú skutočnosť, že BKK sú nielen vzájomne značne heterogénne podľa chemickej štruktúry, ale sa značne odlišujú farmakodynamicky, farmakokineticky a biologickou účinnosťou (14). Pomerne „homogénna skupina“ dihydropyridínov s definovanými farmakodynamickými vlastnosťami (predovšetkým s vazodilatačným účinkom) sa predsa len odlišuje kinetikou a biologickou dostupnosťou, ktoré môžu rozhodujúcou mierou ovplyvniť hemodynamickú a neurohumorálnu odozvu pacienta. Treba zdôrazniť, že rôzne formy (formulations) tej istej chemickej látky (BKK – dihydropyridínového typu) môžu vyvolávať značne rozdielne hemodynamické a neurohormonálne účinky (15, 16). Prvé BKK mali krátke trvanie účinku a neskôr sa pomocou nových typov aplikačných foriem, tzv. „drug delivery systems“ modifikovali a nadobudli pomaly nastupujúcu a trvalú BKK aktivitu (napr. nifedipín v kapsli versus nifedipín-GITS, tzv. gastrointestinal therapeutic system aplikačná forma). Najdôležitejšou vlastnosťou týchto stabilných plazmatických koncentrácií BKK dihydropyridínového typu je z praktického klinického hľadiska neaktivácia pacientovho renín-angiotenzínového systému (RAS) a sympatického nervového systému (SNS) (15 – 19), (sú však aj autori, ktorí tvrdia, že všetky BKK aktivujú RAS a SNS, ale že tiež jestvujú značné rozdiely v individuálnej odpovedi jednotlivých pacientov na BKK). Opak platí pre krátko účinkujúce BKK dihydropyridínového typu, u nás stále veľmi používané (neretardovaný nifedipín) v klinickej praxi. Vo viacerých štátoch (USA, SRN) prijali prísne obmedzenia ich použitia. Treba však tiež pripomenúť, že FDA v USA nepovolila užívanie krátko účinkujúceho nifedipínu (t. j. BKK 1. generácie) ako antihypertenzíva, ale len ako liečiva pre angínu pektoris.

Dnes takisto vieme, že poškodenie orgánov pri hypertenzii súvisí nielen s absolútnou hodnotou krvného tlaku, ale aj s variabilitou krvného tlaku (20, 21). Preto antihypertenzíva s krátkym účinkom (preto s veľkými fluktuáciami v hodnotách krvného tlaku) nemôžu prispieť tak výrazne k prevencii či reparácii (?) „orgánových poškodení“ pri hypertenzii, a to napriek zrejmej kontrole krvného tlaku.

Viaceré mechanizmy sa pokladajú za príčinu zvýšenej incidencie nežiaducich účinkov a kardiovaskulárnych príhod pri používaní BKK: (1) negatívne inotropné účinky, (2) proarytmické účinky a (3) proischemické účinky z koronárneho „steal-syndrómu“. Pozrime sa bližšie na tieto mechanizmy cez ponúkané údaje v literatúre.

1. Negatívne inotropné účinky. Sú prítomné u všetkých BKK pri testovaní na izolovaných myokardiálnych preparátoch (7). Účinok BKK na funkciu ľavej komory (ĽK) pacienta závisí však aj od ďalších kofaktorov, t.j. od funkcie ĽK pred podaním BKK, ďalej od toho, či pacient trpí hypertenziou a súčasne významnou ischémiou ĽK (ktorú môžeme liečebnými zásahmi odstrániť či zmierniť), od dávky BKK a od rozsahu vyvolanej arteriálnej dilatácie. Negatívne inotropné účinky BKK závisia aj od dávky BKK a pri užívaní relatívne nízkych dávok BKK v klinickej praxi sa tento nežiaduci negatívne inotropný účinok neobjavuje. Negatívne inotropné účinky sú charakteristické najmä pre nondihydropyridíny (diltiazem a verapamil) a tieto látky neodporúčame (sú kontraindikované) pacientom s dysfunkciou ľavej komory.

2. Proarytmické účinky BKK. Zvýšenú mortalitu u pacientov liečených BKK „vysvetľuje“ týmto mechanizmom Psaty a spol. (1995) (9). Prítomnosť kalciového preťaženia („calcium overload“) v myokardiálnych bunkách je dôležitým faktorom pri vzniku rôznych závažných arytmií, hlavne v spojení s myokardiálnou ischémiou, infarktom a reperfúziou. Práve tieto stavy, t. j. ischémia a reperfúzia, podstatne zvyšujú intracelulárne hladiny kalcia v oblastiach nedostatočnej (žiadnej) reperfúzie. BKK blokujú však vstup kalcia do myokardiálnych buniek a sú účinné pri prevencii experimentálne indukovaných ischemických a reperfúznych arytmií (22). U niektorých skupín pacientov (napr. diabetici) je zreteľne vyššia tolerancia na zvýšené hladiny intracelulárneho kalcia. Nedávna klinická štúdia (155 pacientov resuscitovaných „na ulici“ pre ventrikulárnu fibriláciu) potvrdila evidentný antiarytmický účinok nimodipínu na prevenciu recidívy ventrikulárnej fibrilácie (1 spomedzi 75 pacientov na nimodipíne versus 12 spomedzi 80 pacientov bez tejto liečby vykázali recidívu fibrilácie komôr) (23). Zdá sa teda, že BKK nemajú významnejší proarytmický účinok.

3. Proischemické účinky BKK. Niektoré práce poukázali na to, že dihydropyridínové BKK môžu zapríčiniť ischémiu myokardu (24) a ako mechanizmus vzniku ischémie sa upodozrieva „koronárny steal“ (4, 25). Iné práce tomuto konštatovaniu protirečia (26 – 28) a ich podporou je prešetrenie regionálneho myokardiálneho prietoku u pacientov s ICHS pomocou pozitrónovej emisnej tomografie (Xenon-133), kde nifedipín zlepšoval regionálnu myokardiálnu perfúziu smerom do ischemických segmentov. Ďalšia práca zistila, že nifedipín zlepšil ľavokomorovú dysfunkciu pri ischémii u pacientov (29). V štúdii pacientov s chronickou stabilnou angínou pektoris nifedipín GITS (pomaly sa uvoľňujúci) významne redukoval počet anginóznych záchvatov a EKG (Holter) prejavov ischémie, ak sa podával buď sám alebo v kombinácii s betablokátormi. Stalo sa tak už v priebehu 48 hodín a nepozorovalo sa zhoršenie ischémie na EKG (30). Preto je koncept „proischémie“ u BKK dnes veľmi nepravdepodobný.

Treba tiež podotknúť, že metaanalýzy a retrospektívne štúdie majú svoje významné obmedzenia. Nedokážu „nahradiť“ randomizované prospektívne klinické štúdie s „tvrdými výstupmi“. Nedávno sa získali výsledky viacerých prospektívnych klinických štúdií s použitím BKK u dobre definovaných pacientov.

Jednu skupinu pacientov predstavujú pacienti s dysfunkciou ľavej komory alebo prejavmi srdcového zlyhávania. Tu je podávanie BKK 1. generácie kontraindikované (vedie totiž k zvýšeniu rizika zhoršenia srdcového zlyhávania, k zvýšeniu rizika vzniku infarktu myokardu i k vyššej mortalite) (31). Nepriaznivé pôsobenie sa preukázalo aj pre niektoré látky 2. generácie BKK ako nicardipín (32) a nisoldipín (33). O to prekvapujúcejšie sú výsledky the PRAISE study (the Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation study: ponúkla údaje o mortalite u pacientov s ťažkým srdcovým zlyhávaním). Zvýšenie kardiovaskulárnej morbidity a mortality sa nezistilo a dokonca pri dilatačnej kardiomyopatii sa zistil významný pokles rizika fatálnych a nefatálnych príhod o 31 % a rizika úmrtia o 46 % (34). Prebieha štúdia PRAISE II, zameraná na mortalitu pacientov s dysfunkciou ľavej komory. V – HEFT III study (the Vasodilator Heart Failure Trial III) použila pridanie felodipínu (dvakrát 5 mg denne) k existujúcej liečbe ACE inhibítormi a diuretikami u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním: zistila nepatrný vzostup záťažovej kapacity, ale mortalita sa nezmenila (teda asi i tento BKK je u týchto pacientov bezpečný) (35).

Druhú skupinu pacientov predstavujú hypertonici. Známe sú už výsledky the STONE study (the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly: jednoducho zaslepená a placebom kontrolovaná klinická štúdia trojročného trvania, porovnávajúca účinnosť nifedipínu a placeba u 1 632 osôb s hypertenziou vo veku 60 – 79 rokov; analýza prežívania vychádzala z počtov cievnych príhod mozgu, srdcového zlyhania, urémie, infarktu myokardu, angíny pektoris, ťažšej arytmie, úmrtia a hospitalizácií; nifedipín viedol k vysoko významnému (p < 0,001) poklesu počtu týchto príhod) (36) a the SYST-EUR Study the Systolic Hypertension in Europe Study: bola predčasne ukončená po dvoch rokoch trvania, použil sa nitrendipín (2 398 pacientov) versus placebo (2 297 pacientov) u hypertonikov > 60 rokov s izolovanou systolickou hypertenziou (systolický TK: 160 – 219 mmHg a diastolický TK < 95 mmHg); aktívne liečená skupina mala o 42 % nižšiu incidenciu náhlych cievnych mozgových príhod a pokles celkovej mortality o 14 % (37), the HOT (Hypertension Optimal Treatment) Study – 18 790 pacientov s hypertenziou, sledovaných na antihypertenzívnej liečbe (felodipín) v priemere 3,8 roka, takmer všetci (91,5 %) mali diastolický TK pod 90 mmHg počas liečby, pri vstupe do štúdie bolo 70 % pacientov v 2. štádiu WHO/ISH (t. j. s diastolickým TK 100 – 109 mmHg) a 30 % pacientov v 3. štádiu WHO/ISH (t. j. s diastolickým TK > 110 mm Hg): najnižšia incidencia veľkých kardiovaskulárnych príhod bola u pacientov s priemerným dosiahnutým diastolickým tlakom 82,6 mmHg a najnižšie riziko kardiovaskulárnej mortality bolo pri diastolickom krvnom tlaku 86,5 mmHg; u diabetikov bola prítomná až 51 % redukcia veľkých kardiovaskulárnych príhod v skupine s dosiahnutým diastolickým krvným tlakom < 80 mmHg oproti skupine pacientov s dosiahnutým diastolickým krvným tlakom < 90 mmHg (p = 0,005); kyselina acetylsalicylová redukovala veľké kardiovaskulárne príhody o 15 % (p = 0,03) a výskyt srdcového infarktu o 36 % (p = 0,002), bez efektu na cievne mozgové príhody; teda čím nižší cieľový krvný tlak pri liečbe, tým pre pacienta lepšie z hľadiska jeho prognózy (38) a the MIDAS Study the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerotic Study: porovnávala zhrubnutie médie karotickej artérie u hypertonikov liečených isradipínom (dihydropyridínovým BKK v dávke 2,5 – 5,0 mg dvakrát denne per os) versus hydrochlorotiazidom (12,5 – 25,0 mg dvakrát denne). Bola to randomizovaná, dvojito-slepá, multicentrická klinická štúdia. Zahrňovala 883 pacientov vo veku nad 40 rokov, s diastolickým tlakom krvi 90 – 115 mmHg s prítomnosťou intimo-mediálneho zhrubnutia karotickej artérie pri ultrazvukovom vyšetrení 1,3 – 3,5 mm. Trvala tri roky. Autori zistili: 1. rozdiely v progresii maximálneho intimo-mediálneho zhrubnutia v oboch skupinách neboli odlišné, 2. k poklesu krvného tlaku došlo v oboch skupinách, 3. veľké vaskulárne príhody (infarkt myokardu, náhla cievna mozgová príhoda, chronické srdcové zlyhanie, angína pektoris a náhla srdcová smrť) sa vyskytli častejšie v isradipínovej (5,65 %) ako v hydrochlorotiazidovej skupine (3,17 %, p = 0,07), teda bez štatistickej významnosti a 4. menšie vaskulárne príhody a procedúry boli štatisticky významne (p = 0,02) častejšie v isradipínovej skupine. Tieto rozdiely nevysvetlili malé rozdiely v hodnotách systolického TK v oboch skupinách pacientov (39) a v súčasnosti prebiehajú ďalšie štúdie (ALLHAT, CONVINCE, INSIGHT).

Tretiu skupinu predstavujú pacienti po prekonanom infarkte myokardu. The DEFIANT II study (the Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy II u pacientov 7 – 10 dní po infarkte) preukázala zlepšenie echokardiografických parametrov diastolického plnenia, ale nezistila rozdiel v mortalite (40).

BKK rozdeľujeme na dihydropyridíny, ktorých kontraverziu (1. generácie BKK) sme pripomenuli a na non-dihydropyridíny (verapamil a diltiazem), ktorých sa uvedená kontraverzia netýka (ak zohľadníme kontraindikáciu ich použitia pri chronickej srdcovej insuficiencii).

Na záver možno konštatovať, že na základe dnes dostupných informácií:

1. Zvýšenie výskytu infarktu myokardu u hypertonikov v dôsledku užívania blokátorov kalciových kanálov sa týka len dihydropyridínov s krátkym trvaním účinku. Tieto preparáty indukujú rekurentnú neurohormonálnu aktiváciu sympatika, čím spôsobujú reaktívnu akceleráciu činnosti srdca. Táto recidivujúca kardioakcelerácia môže byť spúšťačom vzniku koronárnej príhody u pacientov s prítomnou (i latentnou formou) ischemickou chorobou srdca. Práce diskriminujúce nifedipín, získané na podklade metaanalýzy, viacmenej po prvýkrát v histórii sa prijali ako argument pre drastické obmedzenia použitia tohto lieku v určitých indikáciách. Je to nová forma argumentácie v rámci medicíny založenej na vedeckých základoch (Evidence based medicine, EBM).

2. Pretože u nás je naďalej vysoká spotreba krátko účinkujúcich dihydropyridínových kalciových antagonistov, je potrebné na tieto skutočnosti lekárov upozorniť.

3. Uvedené skutočnosti však neplatia pre dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov s pomalým nástupom účinku a pre non-dihydropyridínové blokátory kalciových kanálov. Napríklad amlodipín, ale aj non-dihydropyridínové BKK sú výhodnými antihypertenzívami u pacientov s chronickou obštrukčnou bronchitídou a astmou.

4. Pri hodnotení lieku, ale najmä pri hodnotení skupiny liekov (ako je to v prípade BKK), je potrebné brať do úvahy výsledky kontrolovaných klinických štúdií, ktoré vyhovujú kritériám EBM, a ktoré zaručujú nezaujatú interpretáciu.

5. Hodnotenie každého lieku je dynamická záležitosť, podobne je to aj v skupine BKK. Problematika bezpečnosti tejto skupiny látok sa bude ďalej prísne sledovať. Úlohou článku nebolo vysloviť definitívne stanovisko, skôr upozorniť na zložitosť problému a podnietiť ďalšiu diskusiu.

Literatúra

  1. Triggle DJ. Basic Principles. In: Epstein M. Calcium antagonists in clinical medicine, 2nd Ed. Philadelphia: Hanley and Belfas, Inc 1998:1-26.
  2. Opie LH. Calcium channel antagonists. I, II, III. Cardiovasc Drugs Ther 1987;1:411-430
  3. Bangelore R, Baindur N, Rutledge A, et al. L-type calcium channels. Asymmetrical intramembrane binding domain revealed by variable length of permanently charged 1,4-dihydropyridines. Mol Pharmacol 1994;46:660-666.
  4. Furberg CD, Psaty BM. Calcium antagonists: not appropriate as first line antihypertensive agents. Am J Hypertens 1996;9:122-125.
  5. Schmitt R, Kleinbloesem Ch, Belz GG. Hemodynamic and humoral effects of the novel calcium antagonist RO 40-5967 in patients with hypertension. Clin Pharmacol Ther 1992;52:314-319.
  6. Mahon N, McKenna WJ. Calcium channel blockers in cardiac failure. Prog Cardiovasc Dis 1998;41:191-206.
  7. Frishman WH. Current status of calcium channel blockers. Curr Prob Cardiol 1994;19:637-688.
  8. Epstein M. Calcium antagonists and renal protection: Current status and future perspectives. Arch Intern Med 1992;152:1573-584.
  9. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA 1995;274:620-625.
  10. Pahor M, Guralnik JM, Salive ME, et al. Do calcium channel blockers increase the risk of cancer? Am J Hypertens 1996;9:695-699.
  11. Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, et al. Calcium channel blockade and incidence of cancer in aged populations. Lancet 1996;348:493-497.
  12. Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N Engl J Med 1998;338:645-652.
  13. Held PH, Yusuf S, Furberg CD. Calcium channel blockers in acute myocardial infarction and unstable angina: an overview of the results from the randomized trials. BMJ 1989;299:1187-192.
  14. Triggle DJ. Biochemical and pharmacologic differences among calcium channel antagonists: clinical implications. In: Epstein M. Calcium antagonists in clinical medicine. Philadelphia: Hanley and Belfus 1992:1-27.
  15. Kleinbloesem CH, van Brummelen P, Danlöf M, et al. Rate of increase in the plasma concentration of nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effects in humans. Clin Pharmacol Ther 1987;41:26-30.
  16. Myers MG, Raemsch KD. Comparative pharmacokinetics and antihypertensive effects of the nifedipine tablet and capsule. J Cardiovasc Pharmacol 1987;(Suppl.)10:76-78.
  17. Ruzicka M, Leenen FH, H. Relevance of intermittent increases in sympathetic activity for adverse outcome on short-acting calcium antagonists. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management, 2nd Ed. New York: Raven Press, 1995:2815-2825.
  18. Chung M, Reitberg DP, Gafney M, et al. Clinical pharmacokinetics of nifedipine gastrointestinal therapeutic system. A controlled release formulation of nifedipine. Am J Med 1987;(Suppl. 6)83:10-14.
  19. Frohlich ED, McLoughlin MJ, Losem CJ, et al, Hemodynamic comparison of two nifedipine formulations in patients with essential hypertension. Am J Cardiol 1991;68:1346-350.
  20. Parati G, Pomidossi G, Albini F, et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension. J Hypertens 1987;5:93-98.
  21. Frattola A, Parati G, Cuspidi C, et al. Prognostic value of 24-hour blood pressure variability. J Hypertens 1993;11:1133-1137.
  22. Billman GE. The antiarrhythmic effects of calcium antagonists. In: Epstein M. (ed). Calcium antagonists in clinical medicine. Philadelphia: Hanley and Belfus 1992;183-212.
  23. Roine RO, Kaste M, Kinnunen A, et al. Nimodipine after resuscitation from out of hospital ventricular fibrillation. JAMA 1990;264:3171-177.
  24. Katers D. Proischemic complications of dihydropyridine calcium channel blockers. Circulation 1991;84:2598-600.
  25. Egstrup K, Andersen PE. Transient myocardial ischemia during nifedipine therapy in stable angina pectoris, and its relation to coronary collateral flow and comparison with metoprolol. Am J Cardiol 1993;71:177-183.
  26. Kloner RA. Nifedipin in ischemic heart disease. Circulation 1995;92:1074-078.
  27. Malacoff RF, Lorell BH, Mudge GH, et al. Beneficial effects of nifedipine on regional myocardial blood flow in patients with coronary artery disease. Circulation 1982;(Suppl. I)65:32-37.
  28. Bonaduce D, Muto P, Morgano G, et al. Effect of nifedipine on dipyridamole thalium - 201 myocardial scintigraphy. Clin Cardiol 1986;9:285-288.
  29. Nesto RW, White HD, Ganz P, et al. Addition of nifedipine to maximal beta-blocker nitrate therapy: effects on exercise capacity and global left ventricular performance at rest and during exercise. Am J Cardiol 1985;55:3-8.
  30. Parmley WW, Nesto RW, Singh BN, et al. Attenuation of the circadian patterns of myocardial ischemia with nifedipine GITS in patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 1992;19:1380-389.
  31. Elkayam U, Amin J, Mehra A, et al. A prospective, randomized double-blind, crossover study to compare the efficacy nd safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation 1990;82:1954-961.
  32. Gheorgiade M. Long-term clinical and neurohumoral effects of nicardipine in patients with severe heart failure on maintenance therapy with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1991;(Suppl. IV)17:275.
  33. Barjon JN, Rouleau JL, Bichet D, et al. Chronic renal and neurohumoral effects of the calcium entry blocker nisoldipine in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1987;9:622-630.
  34. Packer M, O’Connor CM, Ghali JK, et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1996;335:1107-114.
  35. Cohn JN, Ziesche SM, Loss LE, et al. Effect of felodipine on short term exercise and neurohormone and long term mortality in heart failure: results of VHeFT III. Circulation 1995;92:143.
  36. Gong L, Zhang W, Zhu Y, et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (Stone). J Hypertens 1996;14:1237-245.
  37. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, et al. for SYST-EUR trial Investigators: Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757-764.
  38. Borhani NO, Mercuri M, Borhani PA, et al. Final outcome results of the Multicenter Isradipine Diuretic Atherosclerotic Sudy (MIDAS). A randomized controlled trial. JAMA 1996;276:785-791.
  39. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al (for the HOT). Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-762.
  40. DEFIANT - II Research Group, Poole-Wilson PA. Doppler flow and echocardiography in functional cardiac insufficiency: assessment of nisoldipine therapy. Eur Heart J 1997;18:31-40.
(c)1999 by Symekard s.r.o.