Z Ústavu lekárskej chémie, biochémie a klinickej biochémie
Lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Bratislave a zo Slovenského ústavu
srdcových a cievnych chorôb v Bratislave* RENDEKOVÁ V, PECHÁŇ I. Niektoré aspekty
energetického metabolizmu myokardu. I. časť. Normoxický myokard. Cardiol
1999;8(4):191–195 RENDEKOVÁ V, PECHÁŇ I. Some aspects of myocardial
energy metabolism. Part I. Normoxic myocardium. Cardiol 1999;8(4):191–195 Špecifické prejavy metabolizmu myokardu Bunky myokardu sa neodlišujú svojím metabolizmom od iných buniek organizmu, plne využívajú všeobecne existujúce metabolické cesty a ich zložité regulačné mechanizmy. Predsa však možno identifikovať niektoré špecifické prejavy, ktoré sú pre tkanivo myokardu charakteristické a ktoré vyplývajú zo špecifickej funkcie kardiovaskulárneho systému a predovšetkým samotného srdca a charakteru jeho funkcie v organizme. Tieto špecifiká, ktorými sa kardiomyocyty vyznačujú a odlišujú od iných buniek, najmä funkčne menej dôležitých orgánov, možno zhrnúť do niekoľkých charakteristických poznatkov: a) Bunky myokardu sú typické vysokým stupňom aeróbneho metabolizmu. Charakterizuje ho vysoká spotreba kyslíka myokardom, ktorá je v prepočítaní na hmotnosť tkaniva dvojnásobne vyššia ako v pečeni a obličke (1). b) Na rozdiel od niektorých funkčne vysoko aktívnych tkanív a orgánov, hlavným energetickým zdrojom myokardu pri normoxických podmienkach sú karboxylové kyseliny, ktorých podiel na spotrebe kyslíka a na tvorbe ATP predstavuje 60 – 100 % v porovnaní s glukózou a laktátom, ktoré sa na tejto spotrebe zúčastňujú 0 – 20 % (2 – 4). Podiel karboxylových kyselín a ketolátok na úkor glukózy pri získavaní energeticky bohatých látok myokardom sa zvyšuje napr. pri diabetes mellitus (5), pri vysokých plazmatických hladinách karboxylových kyselín pri podmienkach hladovania (4, 6) a počas fázy zotavenia po extrémnej telesnej námahe. c) Typickým prejavom normoxického myokardu je schopnosť prijímať a metabolizovať laktát, ktorý pri optimálnych podmienkach perfúzie srdca môže predstihnúť proces glykolýzy ako zdroj pyruvátu (7). Transport laktátu cez membránu sarkolemy sa uskutočňuje špeciálnymi transportnými systémami: stereoselektívnym transportným proteínom, ktorý sa identifikoval ako monokarboxylátový transportér-1 (MCT-1) s relatívnou molekulovou hmotnosťou 45 000 (8) a dalším podobným laktát-H + kotransportérom, ktorý sa zistil v membránach viacerých druhov buniek (9), ale i v myokarde a izolovaných sarkolemálnych vezikulách (10, 11). Tieto transportéry sú zrejme i limitujúcim faktorom pre výstup laktátu z bunky počas ischémie (12).d) Bunky myokardu dokážu efektívne získavať energiu i oxidáciou ketolátok – acetoacetátu a 3-hydroxybutyrátu. Podiel týchto látok na spotrebe kyslíka myokardom predstavuje pri fyziologických podmienkach asi 4 % (1), pri zvýšenej ketogenéze a tým i ich zvýšenej hladine v krvi i viac. Acetoacetát sa v kardiomyocytoch katalytickým účinkom sukcinyl-CoA-acetoacetáttransferázy mení na acetoacetyl-CoA, ten pôsobením tiolázy na acetyl--CoA, ktorý sa potom oxiduje v citrátovom cykle (13) (obrázok 1). Hlavné energetické zdroje normoxického myokardu a regulácia ich metabolizmuAko sa už spomenulo, hlavným energetickým zdrojom kardiomyocytov pri normoxii sú viacuhlíkové karboxylové kyseliny, ktoré myokard intenzívne prijíma a odbúrava v mitochondriách ß-oxidáciou (obrázok 2). Prednostná oxidácia karboxylových kyselín pred využívaním glukózy ako hlavného energetického substrátu spočíva v ich priamom inhibičnom pôsobení na proces oxidácie glukózy (14), pričom medzi uvažovanými mechanizmami tohto procesu sa uvádzajú: • Inhibícia fosfofruktokinázy citrátom (15), i keď prechod citrátu z mitochondrií do cytosolu je v srdci na rozdiel od pečene výrazne ovplyvnený veľmi nízkou aktivitou prenášača trikarboxylových kyselín v myokardiálnych mitochondriách (16). • Podstatnejší význam má inhibičné pôsobenie vysokého pomeru medzi acetyl-CoA a CoA na aktivitu pyruvátdehydrogenázového komplexu (17) (obrázok 3). Vysoké koncentrácie acetyl-CoA a NADH v mitochondriách aktivujú totiž príslušnú kinázu, ktorá fosforyluje pyruvátdehydrogenázu a tým inhibuje jej aktivitu (18, 19). O pyruvátdehydrogenáze ako o kľúčovom mieste na uprednostnenie oxidácie karboxylových kyselín pred oxidáciou glukózy v myokarde svedčia i poznatky získané pri farmakologickom potlačení aktivity karnitínpalmitoyltransferázy I, čím sa inhibuje transport acylderivátov CoA do mitochondrií a ich nasledujúca oxidácia. Rezultuje to v narastaní oxidácie glukózy pri znížených koncentráciách acetyl-CoA a „odbrzdením“ inhibovanej pyruvátdehydrogenázy (16). • Dôležitým regulačným mechanizmom je i malonyl--CoA, ktorý je silným inhibítorom karnitínpalmitoyltransferázy I (20). Ide o cytosólový metabolit, ktorý sa tvorí karboxyláciou acetyl-CoA enzýmom acetyl-CoA-karboxylázou. Inhibícia karnitínpalmitoyltransferázy I pomocou malonyl-CoA znamená zníženie transportu acyl-CoA z cytosólu do mitochondrie a tým i zníženú ponuku substrátov pre ß-oxidáciu. Takto dochádza i k zníženiu tvorby acetyl-CoA, čo znamená jeho zníženie koncentrácie v mitochondriách a zníženie aktivácie kinázy pyruvátdehydrogenázy, ktorá fosforyluje vlastnú pyruvátdehydrogenázu a tým sa inaktivuje. Odstránenie príčiny inhibície tohto základného enzýmu teda otvára cestu pre oxidáciu glukózy glykolyticky a cez oxidáciu a dekarboxyláciu pyruvátu mu umožňuje vo forme acetyl-CoA vstup do citrátového cyklu. Uprednostnenie karboxylových kyselín ako zdrojov pre tvorbu energeticky bohatých látok v myokarde sa teda dôkladne reguluje a závisí od ponuky týchto substrátov i od dostatočnej dodávky kyslíka tkanivu. Popri uvedených mechanizmoch sa zúčastňuje regulácie oxidácie substrátov v kardiomyocyte i laktát, ktorý táto bunka aktívne prijíma. Ak je jeho dodávka do buniek myokardu vyššia (pri zvýšených hladinách plazmatického laktátu, napr. pri výdatnej telesnej námahe), laktát sa aktívne zúčastňuje tvorby energie v bunkách tým, že znižuje oxidáciu karboxylových kyselín predovšetkým stimuláciou tvorby malonyl-CoA z acetyl-CoA (21) a tým sa zúčastňuje inhibície karnitínpalmitoyltransferázy, ktorá zabezpečuje transport dlhoreťazcových karboxylových kyselín do mitochondrií, kde prebieha ich oxidácia. Energetická hotovosť normoxického myokarduPri aeróbnych podmienkach predstavuje proces oxidačnej fosforylácie, ktorý prebieha v mitochondriách, rozhodujúci zdroj molekúl ATP v kardiomyocytoch. Proces oxidácie látok v mitochondriálnom dýchacom reťazci je kontrolovaný viacerými kontrolnými mechanizmami. Pretože tento proces je úzko spätý s tvorbou primárneho zdroja energie – ATP, dominujúcim kontrolným faktorom je koncentrácia ADP, z ktorého sa ATP tvorí. V prípade zvýšenej potreby energetických zásob sa na kontrole tohto procesu zúčastňuje i aktuálna koncentrácia anorganického fosfátu (iP) (13). Tento kontrolný mechanizmus bunkového dýchania sa označuje i ako „ADP/iP-limitovaná“ doména (22). Dostatočné množstvá vytvorených redukovaných ekvivalentov, najmä NADH, sú predpokladom pre permanentne prebiehajúci proces oxidačnej fosforylácie v mitochondriách myokardu. Pri určitých podmienkach dostatočné množstvá NADH môžu byť tiež jedným z kontrolných mechanizmov prebiehajúcej oxidácie v mitochondriách („nonADP/iP-limitovaná“ doména) (22). Okrem týchto mechanizmov sa na kontrole v mitochondriálnej respirácie zúčastňuje aj vnútrobunková koncentrácia vápnika (23), ktorá môže určovať i dominantný typ respiračnej kontroly (24). Množstvá energetických zásob v myokarde sú relatívne veľké – ATP v rozmedzí 5 – 7 mmol/g, pričom hodnota celkového energetického náboja, ktorý zahrňuje celé spektrum adenínových nukleotidov, sa pohybuje okolo 9,0 (25). Relatívne konštantnú pokojovú koncentráciu ATP v myokarde citlivo reguluje dostatočná zásoba kreatínfosfátu, ktorého množstvo sa pohybuje okolo 6 µmol/g vlhkého tkaniva myokardu (1). Množstvá ATP sa ustavične dopľňajú zo zásob kreatínfosfátu v oboch smeroch prebiehajúcou chemickou reakciou katalyzovanou enzýmom kreatínkinázou. Rovnovážny stav medzi koncentráciami oboch týchto energeticky významných fosfátov odráža vyváženosť medzi ich syntézou a dodávkou na jednej strane a ich potrebou a využitím na strane druhej. Treba však povedať, že tento rovnovážny stav nie je absolútne stály. Pri fyziologických podmienkach ho výrazne ovplyvňuje zaťaženie srdca a aktuálna energetická potreba buniek myokardu. Prejavuje sa to predovšetkým na množstve kreatínfosfátu. Už dávnejšie sa vie, že koncentrácia tejto zlúčeniny je nepriamo korelovaná s pracovným zaťažením ľavej komory srdca, pričom jej koncentráciu výraznejšie ovplyvňujú tlakové než objemové zmeny (26). Napríklad desaťnásobná zmena tlakovo-objemového zaťaženia srdca zmenou iba objemového zaťaženia vyvoláva kolísanie množstiev kreatínfosfátu medzi 6 a 12 µmol/g, kým koncentrácie ATP sa menia iba v rozmedzí 5 % (25). V normálnom srdci vysoké koncentrácie kreatínfosfátu odrážajú obvykle nízku energetickú potrebu myocytov, ale môžu byť aj výsledkom tzv. utilizačnej insuficiencie, a to bez zreteľa na skutočnú energetickú potrebu buniek (25). Už dávnejšie sa traduje hypotéza o vnútrobunkovej kompartmentácii hotovosti ATP, ktorá hovorí o existencii tzv. glykolytickej tvorby ATP, využiteľného špecificky na udržiavanie funkcie membrán napr. pri ischémii (27, 28). Ukazuje sa však, že táto kompartmentácia pre normálny normoxický myokard neplatí a že ATP, potrebné pre špecifické membránové funkčné procesy, pochádza tiež z mitochondrií, pretože pri normálnom zásobení myokardu kyslíkom transportné systémy pre ATP v bunke pracujú na dostatočnej funkčnej úrovni (28). Dôležitým energetickým zásobným zdrojom srdca je i glykogén, ktorého množstvo v ľudskom myokarde sa pohybuje v rozmedzí 40 – 60 µmol glukózových jednotiek na 1 gram tkaniva (29). Jeho relatívne vysoká koncentrácia v myokarde je zrejme i dôsledkom nižšieho zastúpenia oxidácie glukózy vzhľadom na dominantné využívanie oxidácie karboxylových kyselín v procese tvorby energetických zásob v tomto druhu tkaniva. Príjem glukózy myocytmi sa reguluje transmembránovým glukózovým gradientom a množstvom i aktivitou transportérov glukózy (GLUT) (16), z ktorých sa v myokarde identifikovali dve ich izoformy – GLUT-1 a GLUT-4 (30). Tieto transportéry, ktoré sa nachádzajú v sarkolemálnych membránach a mikrozomálnych vezikulách, sa pôsobením inzulínu (ale aj pri ischémii) premiestňujú do plazmatických membrán a umožňujú tak vstup glukózy do bunky (31, 32). Inzulín reguluje i dalšie cesty syntézy glykogénu: z vonkajšej mitochondriálnej membrány uvoľňuje a aktivuje enzým hexokinázu, ktorá fosforyluje molekulu glukózy na glukózu-6-fosfát, zvyšuje aktivitu glykogénsyntázy a ukladanie glykogénu v myocytoch (4, 33). Zvýšené plazmatické hladiny glukózy a inzulínu u kardiochirurgických pacientov zvyšovali obsah glykogénu v ich myokarde, rovnako i vysoké hladiny karboxylových kyselín a ich zvýšená oxidácia v mitochondriách, k čomu dochádza pri hladovaní a pri zotavovaní sa po vyčerpávajúcej svalovej námahe. Na záver možno povedať, že uvedené špecifické prejavy energetického metabolizmu v myokarde umožňujú srdcu lepšiu adaptabilitu na zmeny jeho záťaže i pri fyziologických podmienkach a ich existenciu možno využiť i pri farmakologickom ovplyvňovaní zdravého, najmä však funkčne a morfologicky zmeneného srdca. Literatúra
|
| (c)1999 by Symekard s.r.o. |