V zahraničnej odbornej tlači sa objavili odporúčané postupy na zisťovanie, diagnostiku a liečbu artériovej hypertenzie na základe mnohých kombinovaných analýz prospektívnych i retrospektívnych štúdií sledujúcich ovplyvnenie morbidity a mortality antihypertenznou liečbou. Slovenská hypertenziologická spoločnosť odporúča osvojiť si „guidelines JNC VI“, ktoré svojou dôkladnosťou plne vyhovujú na použitie v našej odbornej praxi (1). Jedným z posledných príspevkov v našej odbornej tlači je prehľad možností kombinovanej antihypertenznej liečby s dôrazom na fixné dvojkombinácie liečiv (2). Trendom v liečbe artériovej hypertenzie je zvyšujúci sa podiel pacientov na kombinácii dvoch a viacerých liečiv kvôli zníženiu nežiaducich účinkov a zlepšeniu efektívnosti liečby.

Esenciálna hypertenzia môže dlhý čas prebiehať nepozorovane. Manifestuje sa potom neskorými, ale o to závažnejšími prejavmi, akými sú náhla cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, srdcové alebo obličkové zlyhanie. Posledné klinické štúdie i šiesta správa Spojenej národnej komisie pre prevenciu, zistenie, diagnostiku a liečbu hypertenzie (JNC VI) potvrdzujú potrebu včasného zisťovania a náležitej liečby vysokého krvného tlaku s úpravou na hodnoty 140/85 mmHg, kedy je riziko komplikácií najnižšie (3, 4). Táto hranica je ešte nižšia, 135/85 mmHg, pri samokontrole doma pacientom, alebo 24-hodinovom monitorovaní krvného tlaku (v noci 120/70 mmHg). Z klinickej praxe i literárnych údajov je známe, že takéto hodnoty krvného tlaku má len tretina – podľa mnohých štúdií dokonca len štvrtina liečených hypertonikov. V staršej populácii je prevalencia artériovej hypertenzie 50 % a viac, často sa pridružuje k ďalším ochoreniam vyššieho veku (ICHS, diabetes mellitus, cerebrovaskulárne postihnutie, renálna insuficiencia a pod.), čo opäť núti lekára použiť kombinovanú liečbu s ovplyvnením týchto ochorení. Cieľom liečby starších pacientov, rovnako ako mladších, je dosiahnutie hodnôt krvného tlaku pod 140/90 mmHg. Pri výraznej systolickej hypertenzii, ktorá je vo vyššom veku spôsobená znížením pružnosti steny veľkých ciev, zníženie systolického tlaku je pod 160 mmHg.

Esenciálnu hypertenziu začíname liečiť jedným liekom v relatívne nízkej dávke. V prípade nedostatočnej odpovede zvyšujeme dávku, ale čoraz častejšie je potrebné pridať ďalší liek do kombinácie. Klinické štúdie dokazujú, že polovica až dve tretiny chorých s esenciálnou hypertenziou sú na kombinovanej liečbe dvoma a viacerými liekmi graf 1. Asi 10 % chorých s rezistentnou hypertenziou vyžaduje kombináciu viac ako troch liekov (5).

Kombinovanou liečbou vysokého TK sledujeme tri základné ciele:

1. aditívny účinok antihypertenzných liekov
2. zníženie vedľajších účinkov kombinovaných liekov
3. využitie synergického hemodynamického, neurohumorálneho a metabolického účinku kombinácie dvoch alebo viacerých liekov

V súčasnosti používame na liečbu hypertenzie šesť skupín antihypertenzív:

1. diuretiká (tiazidové a slučkové),
2. betablokátory (neselektívne, selektívne, s rôznym beta-2-agonistickým účinkom, prípadne kombinované aj s blokádou alfareceptorov)
3. ACE inhibítory (ACEI), (novšie tu pribudli aj antagonisty angiotenzínu II s blokádou receptorov AT1)
4. blokátory kalciových kanálov (dihydropyridíny, fenylalkylamíny, benzotiazepíny, novšie tetralínové deriváty)
5. látky pôsobiace na alfareceptory (alfa-1-blokátory a centrálne pôsobiace látky)
6. priame vazodilatačné látky (6)

Reprezentáciu jednotlivých prípravkov v skupinách ukazuje tabuľka 1. Klinická prax ukazuje, že najčastejšie sa v liečbe esenciálnej hypertenzie uplatňujú prvé štyri skupiny liekov. Prístup k používaniu liekov v jednotlivých skupinách sa posledné roky mení. Používanie diuretík kleslo napr. v USA v priebehu štyroch rokov zo 16 % na 8 %, betablokátorov z 18 % na 11 %, kým aplikácia ACEI stúpla z 25 % na 33 % a blokátorov kalciového kanála z 33 % na 38 % (7).

V klinickej praxi sa osvedčili nasledujúce dvojkombinácie antihypertenzív:

S diuretikom. Odporúčanou úvodnou kombináciou napriek uvedeným trendom zostáva naďalej diuretikum s betablokátorom. Doposiaľ v prospektívnych štúdiách nebola jednoznačne dokázaná výhoda iných liečebných kombinácií. Uprednostňujme tiazidy v nízkej dávke, čím sa znížia ich vedľajšie účinky (napr. hydrochlorotiazid 5 – 10 mg) a selektívne beta-1-blokátory s nízkym beta-2-agonizmom (nízkou ISA). Ďalšiu vhodnú kombináciu predstavuje diuretikum s ACEI. Výhodnejšie sú ACEI s dlhším biologickým polčasom, pretože lepšie kontrolujú krvný tlak počas 24 hodín a chorí radšej užívajú liek raz ako viackrát denne. Diuretikum môžeme výhodne doplniť k liečbe alfa-1-blokátormi, pri ktorých je známa tendencia k retencii tekutín. Menej častá je kombinácia diuretika s blokátormi kalciového kanála (oba lieky majú natriuretický účinok), ale niektoré práce dokazujú efektívnosť kombinácie pred monoterapiou týmito liekmi (8).

S betablokátorom. Uprednostňujeme selektívne beta--1-blokátory s nízkym beta-2-agonizmom, ktoré doteraz ukázali najlepší kardioprotektívny účinok (9). V prípade výraznej bradykardie ich môžeme nahradiť betablokátormi s vyšším beta-2-agonizmom. Rešpektujeme aj spôsob metabolizmu betablokátorov – lipofilné sa metabolizujú prevažne pečeňou, hydrofilné obličkami, čo ovplyvňuje ich biologický polčas, vedľajšie účinky i nevyhnutnú redukciu dávky pri zníženej funkcii týchto orgánov. Okrem už uvedenej kombinácie s diuretikom ich výhodne kombinujeme s blokátormi alfa-1-receptorov a centrálne pôsobiacimi látkami. Samotná skupina betablokátorov zahrňuje aj lieky s kombinovaným alfa- a betablokujúcim účinkom (labetalol, carvedilol). Výhodná je tiež kombinácia s priamymi vazodilatačnými látkami, ktoré majú sympatomimetické účinky so sklonom k tachykardii (používame selektívne beta-1-blokátory s nízkým beta-2-agonizmom).

S ACEI. Kombináciu s diuretikom sme už uviedli, ďalšou je kombinácia s blokátormi kalciového kanála. U týchto je odklon od používania krátkodobých dihydropyridínových derivátov (nifedipín), pretože Psatyho metaanalýza ukázala znížené prežívanie takto liečených pacientov po infarkte myokardu (10). Uprednostňujeme dlhodobopôsobiace dihydropyridíny (amlodipín, felodipín), fenylalkylamíny (verapamil), benzotiazepíny (diltiazem), tetralínové deriváty (mibefradil – okrem L kanála blokuje aj T kanál). Prehľad možností a účinnosti dvojkombinácie ukazuje tabuľka 2.

V trojkombinácii najčastejšie používame:

diuretikum – betablokátor – centrálne pôsobiace látky
diuretikum – betablokátor – ACEI
diuretikum – betablokátor – blokátor kalciového kanála*

Ako nevhodnú kombináciu uvádzame:

betablokátor – blokátor kalciového kanála (verapamil/diltiazem)
betablokátor – ACEI*

*nie všetci autori súhlasia s týmto názorom (11).

Užitočnosť kombinovanej antihypertenznej liečby osobitne vystupuje do popredia pri liečbe pridružených ochorení, alebo komplikácií artériovej hypertenzie (tabuľka 3).

Hypertonikov s ischemickou chorobou srdca a angínou pektoris, s dobrou funkciou ľavej komory liečime kombináciou betablokátora a kalciového blokátora s dlhodobým účinkom (s výnimkou verapamilu, pri diltiazeme nižšia dávka pre synergický účinok so selektívnymi beta--l-blokátormi s nízkym beta-2-agonizmom na spomalenie atrioventrikulárneho prevodu).

Po prekonanom infarkte myokardu je pri vysokom tlaku vhodná kombinácia selektívneho beta-1-blokátora s nízkym beta-2-agonizmom a ACEI. V prípade klinických prejavov zníženého srdcového výdaja pridávame diuretikum k ACEI. Z kalciových blokátorov sa iba v štúdii PRAISE s amlodipínom dokázal mierne priaznivý vplyv na kvalitu života i prežívanie chorých s prejavmi zlyhávania ľavej komory (12). Selektívne betablokátory s nízkym beta-2-agonizmom v malej titrovanej dávke sú prospešné, overený je priaznivý účinok nízkych dávok carvedilolu (kombinovaného alfa- a betablokátora) na prežívanie chorých so srdcovým zlyhaním (13).

Artériovú hypertenziu s pridruženou hypertrofiou ľavej komory (HĽK) liečime ACEI, v prípade neznášanlivosti blokátormi kalciového kanála, ak nie sú klinické prejavy ľavokomorového zlyhávania. Niektoré štúdie ukázali menej výrazný účinok na regresiu HĽK pri podávaní diuretík (najmä spirolaktonu, ktorý spôsobuje ústup fibrózy hypertrofického myokardu) a betablokátorov (14). Pri prejavoch srdcovej nedostatočnosti kombinujeme diuretikum k ACEI. Inak platia rovnaké zásady kombinácie ako u poinfarktových pacientov s artériovou hypertenziou a srdcovým zlyhaním.

Diabetes mellitus je častým pridruženým ochorením hypertonikov. Diuretiká a betablokátory sú liekmi, ktorých vedľajším účinkom je inzulínová rezistencia. Preto sa pri kombinovanej antihypertenznej liečbe diabetikov orientujeme na ACEI, blokátory kalciového kanála a alfa--1-blokátory (15).

Hyperlipoproteinémia je jedným z ďalších faktorov urýchľujúcich proces aterosklerózy, preto pri tejto metabolickej poruche sa vyhýbame liekom, ktoré ju nepriaznivo ovplyvňujú. K takým patria diuretiká a betablokátory, i keď betablokátory s beta-2-agonizmom majú menší vplyv na lipidový profil. Vyberáme preto antihypertenzíva s neutrálnym alebo priaznivým vplyvom na lipidový metabolizmus, ku ktorým patria ACEI, blokátory kalciového kanála, alfa-l-blokátory a blokátory AT1 receptorov (16).

Hypertonickú nefropatiu so zníženou funkciou obličiek priaznivo ovplyvňujú ACEI s opatrným dávkovaním pri pokročilejšej obličkovej nedostatočnosti, blokátory kalciového kanála (amlodipín, felodipín) s pozorovaným znížením proteinúrie, užitočné sú alfa-l-blokátory (17). Kombinácia týchto liekov umožňuje ich nízke dávkovanie so zlepšením obličkových funkcií (18).

Starším pacientom zvyčajne kombinujeme ACEI s diuretikom, alebo blokátorom kalciového kanála. Takáto kombinácia má najmenej nepriaznivých účinkov na pridružené ochorenia vo vyššom veku (znížená funkcia obličiek, pokročilá ateroskleróza, porucha lipidového metabolizmu). Nastáva ústup predpisovania betablokátorov hypertonikom vo vyššom veku. Doterajšie štúdie totiž neukázali zníženie morbidity a mortality v monoterapii ani v kombinovanej liečbe (19). Navyše sa vo vyššom veku viac prejavujú nepriaznivé vedľajšie účinky betablokátorov na cievnu stenu, srdce, obličky, metabolizmus tukov a cukrov. Posunom hemodynamického profilu z normálneho srdcového výdaja a zvýšenej periférnej vaskulárnej rezistencie k nízkemu srdcovému výdaju a ďalšiemu zvýšeniu periférnej vaskulárnej rezistencie betablokátory robia hypertenzných pacientov hemodynamicky staršími a tým urýchľujú ich biologické hodiny. Menej zreteľný je tento prejav pri podávaní betablokátorov s beta-2-agonistickou aktivitou, ktorá spôsobuje periférnu vazodilatáciu, nespomaľuje srdcovú frekvenciu a nevplýva nepriaznivo na lipidový profil.