Formy kongenitálneho syndrómu dlhého intervalu Q-T. Možnosti a význam klinickej a elektrokardiografickej diagnostiky
GABRIELA KALISKÁ
Banská Bystrica, Slovenská republika

Z Internej kliniky nemocnice F. D. Roosevelta v Banskej Bystrici
Do redakcie došlo dňa 22. 9. 98; prijaté dňa 6. 12. 1998
Adresa pre korešpodenciu: MUDr. Gabriela Kaliská, Interná klinika NsP F. D. Roosevelta, Nám. L. Svobodu 1, 975 17 Banská Bystrica

KALISKÁ G. Formy kongenitálneho syndrómu dlhého intervalu Q-T. Možnosti a význam klinickej a elektrokardiografickej diagnostiky. Cardiol 1999;8(2): 75–83
V súčasnosti je známych šesť geneticky, elektrofyziologicky a klinicky odlišných foriem kongenitálneho syndrómu dlhého intervalu Q-T. Príčinou syndrómu, prejavujúceho sa predĺženým intervalom Q-T, disperziou Q-T, abnormalitami vĺn T, malígnymi komorovými arytmiami (torsades de pointes) a náhlou srdcovou smrťou, sú zmeny funkcie transmembránových iónových kanálov, podmienené mutáciami génov na 3. (abnormálny INa kanál), 4., 7., 11. alebo 21. chromozóme (abnormálne draslíkové kanály IKs a IKr).
V práci sa hodnotí klinický obraz, elektrokardiografické odlišnosti a odpoveď na rôzne lieky a provokačné testy, ktoré umožňujú odlíšiť najčastejšie sa vyskytujúce formy syndrómu dlhého intervalu Q-T. Rozlíšenie jednotlivých foriem je dôležité, pretože (a) umožňuje rozdielny terapeutický postup zlepšujúci nepriaznivú prognózu; (b) molekulárnogenetickou analýzou umožňuje vyhľadať osoby bez fenotypickej expresie mutovaného génu z pokrvných príbuzných a liečiť ich; (c) molekulárny model syndrómu dlhého intervalu Q-T predstavuje jedinečnú možnosť študovať arytmogenézu pri získaných poruchách transmembránových kanálov s rôznou etiológiou; (d) umožňuje získať nové poznatky o účinkoch antiarytmík a o proarytmiách; (e) v budúcnosti pravdepodobne umožní vyhľadať pacientov s rizikom proarytmií.
Kľúčové slová: syndróm dlhého intervalu Q-T – Interval Q-T

KALISKÁ G. Forms of congenital syndrome of the long Q-T interval. Possibilities and benefit of clinical and electrocardiographic diagnostics. Cardiol 1999; 8 (2):75–83
At present 6 genetically, electrophysiologically and clinically different forms of congenital syndrome of the long Q-T interval are known. The causeses of the syndrome, manifesting by a prolonged Q-T interval, dispersion of Q-T, abnormalities of the T waves, malignant ventricular arrhythmias (torsades de pointes) and sudden cardiac death, are changes in the function of transmembranous ion channels due to mutations of genes on the 3rd (abnormal INa channel),
4th, 7th, 11th or 21st chromosome (abnormal potassium channels IKa and IKr).
The paper analyses the clinical picture, electrocardiographic differences and the reaction to various drugs and provocative tests, allowing for identifying the most frequently occurring forms of the long Q-T interval syndrome. The recognition of individual forms is important because (a) it allows for a different therapeutic procedure improving unfavourable prognosis, (b) using the molecular-genetic analysis allows for identifying persons without phenotypical expression of the mutated gene from the group of blood relatives and treating them, (c) the molecular model of the long Q-T interval syndrome presents a unique opportunity for studying arrhythmogenesis in the acquired disorders of transmembranous channels of different aetiology, (d) it allows for acquisition of new knowledge on the effects of antiarrhythmics and proarrhythmics and (e) probable future identification of patients with a risk of proarrhythmias.
Key words: Long Q-T interval syndrome – Interval Q-T

Syndróm dlhého intervalu Q-T (LQTS) je zriedkavo sa vyskytujúce ochorenie, ktoré sa prejavuje predĺžením intervalu Q-T na elektrokardiograme, zvýšenou disperziou intervalov QT, polymorfnými komorovými tachykardiami charakteru „torsades de pointes“, synkopami a náhlou arytmickou smrťou. Častejšie sa vyskytuje autozomálno-dominantne dedičný Romanov-Wardov syndróm (1, 2). Klinicky závažnejšia forma – syndróm Jervellov a Langeho-Nielsenov – je spojená s neurálnou hluchotou a vyskytuje sa raritne (3).

Elektrofyziologické zmeny u LQTS

Iónové prúdy. Trvanie intervalu Q-T závisí od trvania depolarizácie a repolarizácie v myokarde a trvania akčného potenciálu v myocytoch. Dĺžku akčného potenciálu určuje veľkosť a rovnováha vtokových a výtokových transmembránových iónových prúdov, ktoré počas akčného potenciálu tečú cez iónové kanály. Túto rovnováhu môžu ovplyvniť rôzne faktory, ako sú kongenitálne lézie kanálov, antiarytmiká, neantiarytmické lieky, ischémia, zmeny koncentrácie draslíka a horčíka a mnohé ďalšie faktory. Najvýznamnejšie zmeny trvania akčného potenciálu, repolarizácie a intervalu Q-T sa pozorujú pri zmenách funkcie dvoch hlavných kanálov: 1. inhibície voltážovo-dependentného vtokového draslíkového kanála IK a 2. neúplnej inaktivácie vtokového sodíkového kanála.
IK má hlavnú úlohu v procese repolarizácie. Faktory, ktoré zvyšujú činnosť IK, skracujú akčný potenciál a interval Q-T. Inhibícia IK predlžuje akčný potenciál a Q-T. IK sa rozdeľuje na dva komponenty, IKs a IKr. Komponent IKs sa aktivuje pomaly, jeho funkciu ovplyvňujú napríklad katecholamíny a terapeutické dávky chinidínu. Typicky ovplyvňuje trvanie fázy 3 akčného potenciálu, ale zúčastňuje sa aj na fáze 2, a to tým, že vyvažuje pohyb iónov kalcia. Druhý, rýchly IKr komponent IK, sa uplatňuje prevažne vo fáze 3 akčného potenciálu. Je miestom účinku mnohých antiarytmík (dofetilid, d-sotalol, ibutitlid), ktoré ho selektívne blokujú. Ďalšie látky ho blokujú neselektívne (d, l-sotalol, amiodarón). Pretože je hlavným miestom účinku mnohých antiarytmík, nazýva sa tiež „antiarytmický“kanál. Aktivácia IKr sa zvyšuje zvýšením extracelulárnej koncentrácie draslíka.
Porucha inaktivácie vtokového sodíkového kanála ovplyvňuje depolarizáciu a fázu 0 monofázového akčného potenciálu. Spôsobuje predĺženie akčného potenciálu a predĺženie intervalu Q-T. Mutácie génu SCN5A na 3. chromozóme spôsobujú mnohopočetné opakované otvorenia sodíkového kanála, ktoré vedú k trvalému vtoku sodíka do bunky. Porucha inaktivácie sa zlepšuje po katecholamínoch, mexiletíne a pri vyššej frekvencii srdca. Niektoré mutácie spôsobujúce abnormálnu funkciu sodíkového kanála sa spájajú s primárnou fibriláciou komôr pri štrukturálne normálnom srdci.
Pomocou molekulárnej genetiky sa u pacientov s kongenitálnym LQTS podarilo identifikovať špecifické mutanty génov, ktoré kódujú vznik patologických bielkovín transmembránových iónových kanálov. Expresiou mutovaných génov vznikajú chybne fungujúce sodíkové alebo draslíkové iónové kanály v membránach myocytov, v dôsledku ktorých sa predlžuje trvanie akčného potenciálu a interval Q-T. Hustota rôznych transmembránových kanálov je v rôznych častiach myokardu rôzna, preto patologická funkcia niektorého z poškodených kanálov vyvoláva rôzne elektrofyziologické vlastnosti a rôzne trvanie repolarizácie v rôznych oblastiach myokardu komôr (4). Vzniká disperzia trvania repolarizácie, ktorá sa prejavuje zvýšenou disperziou intervalov Q-T. Abnormality iónových kanálov a predĺžený transmembránový akčný potenciál zapríčiňujú neschopnosť skrátiť repolarizáciu pri skrátení diastoly a spôsobujú alternans vlny T. Nehomogénna hustota abnormálnych iónových kanálov a neschopnosť skrátiť repolarizáciu pri rýchlejšej frekvencii sú zodpovedné za časovú a priestorovú disperziu intervalov Q-T. Nehomogénna repolarizácia vytvára vhodné elektrofyziologické podmienky pre reentry arytmie (5).
Včasné podepolarizácie. Pri nehomogénnej a spomalenej repolarizácii sa komorové arytmie spúšťajú osciláciami, ktoré vznikajú v tretej fáze transmembránového akčného potenciálu, tzv. včasnými podepolarizáciami (early afterdepolarizations, EAD). Miestom vzniku EAD sú elektrofyziologicky podobné myocyty Purkyňových vlákien a bunky stredného myokardu komôr (časť medzi subendokardiálnym a subepikardiálnym myokardom), tzv. M-bunky. Majú extrémne predĺžené trvanie akčného potenciálu. EAD sa významne uplatňujú pri arytmogenéze LQTS ako spúšťač arytmií a sú spoluzodpovedné za elektrokardiografické abnormality (6). EAD sa objektivizujú pomocou zápisu monofázového akčného potenciálu. Zobrazujú sa ako oscilácie počas repolarizácie, ktoré predlžujú trvanie akčného potenciálu (7). V experimente sa EAD vyvolávajú inhibíciou vtokového draslíkového kanála IKr, intenzívnou beta-adrenergnou stimuláciou myocytov, zvýšením prúdu kalcia cez L-typ Ca2+ kanál a inými spôsobmi, ktoré narušujú rovnováhu medzi vtokovými a výtokovými trasmembránovými prúdmi (8). Identické mechanizmy, ktoré vyvolávajú EAD, spúšťajú malígne komorové arytmie pri LQTS. Pozoruje sa vzťah medzi EAD a TdP u pacientov s kongenitálnymi LQTS, ale aj po antiarytmikách. Objavenie sa EAD počas antiarytmickej liečby časovo koinciduje so vznikom proarytmie typu TdP a sú markerom proarytmie (9).
Vplyv sympatika. Doteraz sa jednoznačne nepotvrdila príčina zvýšenej senzitivity na katecholamíny pri niektorých formách LQTS. Je pravdepodobné, že dôležitú úlohu má cyklický adenozín-monofosfát, ktorý je intracelulárnym poslom katecholamínov. Zvyšuje funkciu niektorých iónových kanálov, ktoré sa uplatňujú pri arytmogenéze LQTS (INa, draslíkových kanálov a L-typov kalciových kanálov). Mutované iónové kanály nedokážu zvýšiť svoju aktivitu pri zvyšujúcej sa aktivite sympatika, a tým preváži vplyv katecholamínov na L-typ kalciových kanálov. Zvyšuje sa vtok kalcia do cytoplazmy myocytov a v prostredí s nadbytkom kalcia vznikajú kalciom podmienené EAD (10). EAD predlžujú interval QT a sú schopné spustiť arytmie typu TdP.
Formy LQTS – klinický a elektrokardiografický obraz. Známe sú mutácie viacerých génov na piatich chromozómoch, ktoré vyvolávajú odlišné formy LQTS.
LQT 1 je najčastejšie sa vyskytujúca forma LQTS. Spôsobuje ho mutácia génu KVLQT1 na chromozóme
č. 11. Mutácie KVLQT1 s minK génom kódujú vznik abnormálnej bielkoviny kanála IKs, ktorá je zodpovedná za jeho nízku aktivitu (11). Homozygotná forma mutácie KVLQT1 sa opísala ako jedna z príčin Jervellovho a Langeho-Nielsenovho syndrómu (12). Elektrokardiografický obraz charakterizuje dlhý interval Q-T a široká vlna T (13). Segment ST býva krátky, vlna T máva symetrický vrchol a nezreteľný začiatok. Kritériá berú do úvahy aj dĺžku segmentu ST, začiatok a symetriu vlny T, majú až 87 % senzitivitu a 85 % špecificitu pre LQT 1 (14). Častá je sínusová bradykardia (15). Komorové arytmie vznikajú pri emočných katecholamínových podnetoch, fyzickej aktivite a pri prebúdzaní. Typická je zvýšená disperzia intervalov Q-T v noci (16). Úspešná je antiadrenergná liečba betablokátormi alebo chirurgickým odstránením ľavostranného krčného sympatika.
LQT 2. Postihnutým génom je HERG na siedmom chromozóme, ktorý kóduje bielkovinu kanála IKr. Mutácie sú rozdielne, doteraz všetky genotypované rodiny s LQT2 mali iný typ mutácie HERG. Zistilo sa, že iba časť mutácií HERG sa fenotypicky prejaví (17). Potvrdilo sa, že fenotypicky nemé mutácie HERG sa môžu manifestovať látkami inhibujúcimi IKr (18). Môžu byť príčinou proarytmií účinných antiarytmík, ako chinidín, sotalol, dofetilid. Mutácia HERG génu je spojená s dlhým segmentom Q-T a vlnou T s nízkou voltážou. Tvar vlny T býva pri rôznych druhoch mutácie HERG odlišný, od širokej dvojvrcholovej vlny až po jej nebadateľné ukončenie (komplex T-U) (19). Adaptácia intervalu Q-T na námahu nebýva alebo býva minimálna. Komorové arytmie sa manifestujú pri záťaži, počas emočného stresu, prebúdzania, operačných výkonov a podobne (obrázok 1, 1a, 2, 2a). Asi 15 % pacientov máva arytmické príhody aj počas spánku (20). Väzba na katecholamínové podnety je výraznejšia ako pri LQT 1. Arytmogénny efekt katecholamínov sa potencuje chýbaním adekvátneho skrátenia intervalu Q-T pri zvýšení frekvencie (obrázok 3, 3a), (21). Interval Q-T môže byť v pokoji normálny alebo predĺžený, námahou sa predlžuje, alebo sa neskráti adekvátne ku frekvencii (5). Efektívnou liečbou je blokáda sympatika liekmi, alebo odstránením ľavostranného cervikálneho sympatika (22).
Za geneticky determinovanú liečbu možno považovať intervencie ovplyvňujúce draslíkový kanál, ako otvárače káliových kanálov a terapia draslíkom. Terapia draslíkom skráti interval Q-T aj pri normálnej plazmatickej hladine draslíka, avšak zatiaľ nie sú dôkazy o dlhodobom antiarytmickom efekte (23). Draslík normalizuje aj liekmi predĺžený interval Q-T, ktorý je markerom proarytmie liekov inhibujúcich IKr a markerom náhlej arytmickej smrti pri srdcovom zlyhaní (24). Geneticky determinovanou liečbou budúcnosti sú špecifické postupy zamerané na zlepšenie funkcie draslíkových kanálov (obrázok 4, 4a).
LQT 3. Mutácie génu SCN5A na treťom chromozóme kódujú vznik abnormálnej bielkoviny sodíkového kanála, ktorá je zodpovedná za jeho inaktiváciu. Sodíkový kanál sa v priebehu akčného potenciálu intermitentne opakovane otvára. To vedie k trvalému vtoku sodíkových iónov do bunky, predlžuje sa trvanie repolarizácie a akčného potenciálu. V experimente sa akčný potenciál skrátil mexiletínom, izoproterenolom a rýchlou stimuláciou (obrázok 5 a 5a) (25, 26).
Elektrokardiografický obraz je charakterizovaný extrémne dlhým intervalom Q-T s pozitívnou terminálnou časťou vlny T. Adaptácia intervalu Q-T na záťaž býva adekvátna. Komorové tachyarytmie bývajú typicky v noci, fyzická námaha ani emočná záťaž poruchy rytmu neprovokujú.
Liečebný efekt betablokátorov je menší ako pri iných formách LQT. Lepšiu ochranu poskytuje ľavostranná cervikálna sympatektómia, pretože redukuje uvoľňovanie katecholamínov v komorách bez zníženia frekvencie (22). Priaznivý efekt kardiostimulácie u rizikových pacientov je pravdepodobne vo vzťahu k prevencii bradykardie a páuz, ktoré sú pri tejto forme arytmogénne (27, 28). Dlhodobý efekt mexiletínu na prevenciu arytmických príhod zatiaľ nepatrí medzi štandardnú terapiu a je v štádiu skúmania. Nie je jasné, či skrátenie intervalu Q-T mexiletínom je spojené s prevenciou arytmických príhod (20).
Geneticky determinovaná porucha sodíkového kanála a rôzna expresia postihnutých sodíkových kanálov pri myokarde sú v pozadí Brugadovho syndrómu, charakterizovaného blokádou pravého Tawarovho ramienka, eleváciou segmentu ST vo zvodoch z pravého prekordia a náhlou arytmickou smrťou. V súčasnosti nie je jednoznačná zhoda názorov, či Brugadov syndróm patrí medzi LQT 3 (29).
LQT 4. Mutácia génu na chromozóme č. 4 sa identifikovala iba v jednej rodine a charakterizuje ju predĺženie intervalu Q-T a recidivujúce fibrilácie predsiení (30).
LQT 5. Gén KCNE1 na piatom chromozóme kóduje vznik regulačného proteínu pre obidva komponenty draslíkového kanála (IKr a IKs). Gén KCNE1 je kandidátny gén pre KVLQT1 a HERG gén. Exprimovaný je vo viacerých tkanivách, vrátane srdca a vnútorného ucha. Mutácia KCNE1 spôsobuje neurálnu hluchotu a poruchu IK s klinickou manifestáciou LQTS. Považuje sa za jednu z príčin Jervellovho a Langeho-Nielsenovho syndrómu (31).
LQT 6. Táto forma LQT nebola zatiaľ presne definovaná. Má autozomálne recesívnu dedičnosť. Opísané boli štyri deti z rôznych rodín, u ktorých sa ochorenie prejavilo náhlou smrťou, značným predĺžením intervalu QT, bradykardiou, A-V blokádou II. stupňa a syndaktýliou (32).

Diagnostické možnosti a význam

Na stanovenie diagnózy LQTS sa používajú kritériá z roku 1993, uvedené v tabuľke 1. Kritériá zahŕňajú niektoré elektrokardiografické prejavy, klinický obraz a rodinnú anamnézu. Ich posledná inovácia z roku 1993 umožňuje stanoviť diagnózu LQTS, ale neumožňuje odlíšiť jednotlivé formy LQTS (33). Suverénnou metódou na odlíšenie jednotlivých typov LQTS je cytogenetická analýza. V klinickej praxi sa na odlíšenie jednotlivých foriem LQTS používajú odlišnosti v klinickej charakteristike, elektrokardiograme a v reakcii na provokačné testy. Keďže fenotypická prezentácia genotypov LQTS sa môže prekrývať, používa sa kombinácia elektrokardiografických zmien, klinických testov a provokačných testov. Elektrokardiografické kritériá podľa Mossa zahŕňajú morfológiu segmentu ST, amplitúdu vlny T a jej trvanie (13). Giuliho kritériá navyše zohľadňujú dĺžku segmentu ST, strmosť vzostupu segmentu ST, vzdialenosť začiatok – koniec vlny T a symetriu vlny T. Zvyšujú senzitivitu identifikácie genotypu približne na 85 % (14). Z klinických prejavov je najdôležitejším príznakom väzba arytmických príhod ku katecholamínovým podnetom. Významná väzba arytmických príhod na fyzickú aktivitu a adrenergnú stimuláciu je typická pre LQT 2. Väzba arytmických príhod na obdobie spánku je typická, ale nie patognómická pre LQT 3. Sledovanie zmien intervalu Q-T a TdP počas záťaže pomáha odlíšiť LQT 3 (frekvenčne závislé skrátenie Q-T) od LQT 1 a LQT 2 (predĺženie alebo neadekvátne skrátenie intervalu Q-T pri záťaži, provokovanie TdP záťažou). Prehľad klinických a elektrokardiografických odlišností je v tabuľkách 2 a 3.

Stanovenie formy LQTS je dôležité z viacerých dôvodov:

  1. umožňuje tzv. kanálovo špecifickú terapiu
  2. umožňuje vyhnúť sa látkam, ktoré zhoršujú funkciu postihnutého iónového kanála
  3. molekulárny model LQTS umožňuje stanoviť význam transmembránových iónových kanálov pre vznik komorových arytmií a náhlej arytmickej smrti
  4. umožňuje vyvinúť nové antiarytmiká, ktoré cielene zasiahnu patologicky fungujúci iónový kanál
  5. molekulárna diagnostika je dôležitá pre stanovenie diagnózy pri sporadických formách a u asymptomatických príbuzných pacientov s LQTS.

Časť pacientov s génovo podmienenou poruchou membránových kanálov nemá fenotypickú expresiu v podobe dlhého intervalu Q-T, komorových arytmií a synkop. Manifestácia vzniká po podaní látok inhibujúcich membránové kanály, najčastejšie po antiarytmikách. Klinická a EKG manifestácia má charakter proarytmie a TdP. Vzniku TdP predchádza objavenie sa identických elektrofyziologických zmenien ako u pacientov s LQTS, t. j. predĺženie intervalu Q-T, disperzia intervalu Q-T a EAD. Klinicky latentná porucha KVLQT1a HERG sa dokázala u pacientov s proarytmiou po chinidíne a sotalole (10, 34). Ak sa potvrdí hypotéza, že proarytmiu po týchto antiarytmikách spôsobuje neúplná expresia patologického genotypu, vytvára sa možnosť oddiferencovať skupinu pacientov s vysokým rizikom proarytmie. U pacientov s nízkym rizikom proarytmie sa stane antiarytmická liečba výrazne bezpečnejšia.
V súčasnosti možno použiť molekulárnu diagnostiku sporadických foriem a asymptomatických členov postihnutých rodín. Vzhľadom na rôznorodosť mutácií a malý počet postihnutých jedincov táto diagnostika nepatrí v genetických laboratóriách medzi rutinné testy.

Terapia

Základné terapeutické postupy u LQTS sú antiadrenergné postupy (betablokátory sympatika, ľavostranná cervikálna sympatektómia), prevencia bradykardie a odstránenie provokujúcich momentov (napríklad látky predlžujúce interval Q-T, hypokalémia, hypomagnezémia). Implantácia automatického defibrilátora je potrebná výnimočne. V súčasnosti sa začína uplatňovať „kanálovo“ špecifická terapia.
Od „kanálovo“ špecifickej terapie LQTS sa očakáva, že normalizuje interval Q-T, normalizuje vlny T, potlačí komorové arytmie a predovšetkým zníži mortalitu na náhlu arytmickú smrť. „Kanálovo“ špecifická terapia sa odlišuje v závislosti od typu postihnutého iónového kanála (25).
U pacientov s LQT 1 a LQT 2 sú základnými liečebnými možnosťami antiadrenergné postupy (betablokátory, ľavostranná cervikálna sympatektómia). Na základe výsledkov medzinárodného registra sa potvrdilo, že antiadrenergná liečba je schopná redukovať mortalitu na náhlu srdcovú smrť z 53 % u neliečenej skupiny na 9 % u liečenej skupiny (21, 22). Zvýšenie kalémie v rámci fyziologického rozpätia u LQT1 a LQT2 normalizuje interval Q-T a možno ho tiež považovať za „kanálovo“ špecifickú terapiu. „Otvárače“ ATP-senzitívnych káliových kanálov zlepšujú aj funkciu defektných HERG a KVLQT1 kanálov, skracujú interval Q-T u typu 1 a 2, potláčajú EAD a potláčajú poruchy rytmu spustené EAD. Ich dlhodobý efekt sa doteraz nepreskúmal (35).
U pacientov s LQT 3 sú základným terapeutickým krokom betablokátory a prevencia bradykardie pomocou kardiostimulácie. Zníženie mortality sa pozoruje iba vtedy, ak sa vytitruje taká frekvencia, pri ktorej sa skráti interval
Q-T (27). Mexiletin je schopný skrátiť interval Q-T, ale jeho vplyv na náhlu srdcovú smrť je v štádiu skúmania (36).
Budúcnosť geneticky determinovanej terapie LQTS závisí od dokonalého poznania všetkých mechanizmov, ktoré patria medzi arytmogenézu LQTS a na presnom určení úlohy všetkých iónových kanálov. Definitívne rozhodne dlhodobý efekt takejto liečby na prognózu špecifických molekulárnych genotypov LQTS.

Záver

Syndróm dlhého intervalu Q-T je geneticky podmienené raritne sa vyskytujúce ochorenie. Genetické zmeny na 11. chromozóme (LQT1, Jervellov a Langeho-Nielsenov syndróm 1), siedmom chromozóme (LQT2) alebo treťom chromozóme (LQT3), štvrtom chromozóme (LQT4) a 21. chromozóme (Jervellov a Langeho-Nielsenov syndróm 2) determinujú vznik patologických bielkovín iónových kanálov Ina+, IKs a Ikr, ktoré majú odlišnú klinickú a elektrokardiografickú charakteristiku.
Klinické a elektrokardiografické zmeny umožňujú rozlíšiť formy LQTS. Význam spočíva v možnosti génovo špecifickej terapie a výbere adekvátnej prevencie náhlej srdcovej smrti u postihnutých osôb. Génové mutácie bez fenotypickej expresie sa dokázali u pacientov s proarytmiou typu TdP.
Výskum v oblasti LQTS umožňuje lepšie poznať vplyv iónových kanálov na vznik arytmií. Tým sa otvára cesta pre cielenú antiarytmickú liečbu a vývoj nových „kanálovo“ špecifických antiarytmík.

Literatúra

  1. Romano C, Gemme G, Pongiglione R. Aritmie cardiache rare dell eta’ pediatrica. Clin Pediat 1963;45:656-683.
  2. Ward OC. A new familiar cardiac syndrome in children. J Irish Med Ass 1957;18:103-106.
  3. Jervell A., Lange-Nielsen F. Congenital deaf – mutism, functional heart disease with long prolongation of the Q-T interval, and sudden cardiac death. Am Heart J 1957;54:59-68.
  4. Verduyn SC, Vos MA, van der Zande J, et al. Role of interventricular dispersion of repolarization in acquired torsade-de-pointes arrhythmias: reversal by magnesium. Cardiovascular Research 1997;34:453-463.
  5. Roden DM, Lazzara R, Rosen M, et al. Multiple Mechanisms in the Long-QT Syndrome. Circulation 1996;94:1996-2012.
  6. Antzelevitch C, Sicouri S, Lukas A, et al. Regional differences in the electrophysiology of ventricular cells: physiological and clinical implications. In: Zipes DP. Cardiac electrophysiology: from cell to bedside. Philadelphia: WB Saunders Co 1995: 228-245.
  7. Jackman WM, Szabo B, Friday KJ, et al. Ventricular tachyarhythmias related to early afterdepolarizations and triggered firing: relationship to QT interval prolongation and potential therapeutic role for calcium channel blocking agents. J Cardiovasc Electrophysiol 1994;5:438-444.
  8. Boutjdir M, Restivo M, Wei Z, et al. Early afterdepolarisation formation in cardiac myocytes: analysis of phase plane patterns, action potential, and membrane currents. J Cardiovasc Electrophysiol 1994;5:609-620.
  9. Hohnloser SH, Singh BH. Proarhythmia with calss III antiarrhythmic drugs: definition, electrophysiologic mechanisms, inidence, predisposing factors, and clinical aplications. J Cardiovasc Electrophysiol 1995;6(Part II):920-936.
  10. Shimizu W, Ohe T, Kutita T, et al. Effects of verapamil and propranolol on early afterdepolarizations and ventricular arrhythmias induced by epinephrine in congenital long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1995;26:1299-1309.
  11. Keating MT, Atkinson D, Dunn C, et al. Linkage of a cardiac arrhythmia, the long QT syndrome, and the Harvey ras – 1 gene. Science 1991;252:704-706 .
  12. Neyroud N, Tesson F, Denjoy I, et al. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nature Genetics 1997;15: 186-189.
  13. Moss AJ, Zareba W, Benhorin J, et al. ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome. Circulation 199;592:2929-2934.
  14. Giuli LC, Zhand L, Timothy KW, et al. Long QT genotype can be identified by ECG phenotype. I Am Coll Cardiol 1998;31A: 192A.
  15. Swan H, Vitasolo M, Saarinen K, et al. A mutation in KvLQT1 causes decreased sinus rate without evidence of autonomic nervous abnormalities. J Am Coll Cardiol 1998;31:A843-844.
  16. Neyroud N, Maison-Blanche P, Denjoy, I et al. Diagnostic performance of QT interval variables from 24-h electrocardiography in the long QT syndrome. Eur Heart J 1998;19:158-165.
  17. Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, et al. A mechanistic link between an inherited and an acquired vardaic arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell 1995;81:1-20.
  18. Schultze-Bahr E, Haverkamp W, Hordt M, et al. A genetic basis for chinidin – induced (acquired) long-QT syndrome. Eur Heart J 1997;18:A 323.
  19. Moss AJ, Robinson JL. Long QT syndrome. Heart Dis Stroke 1992;1:309-314.
  20. Schwartz PJ, Priori SG, Locati EH, et al. Long QT syndrome patients with mutations on the SCN5A and HERG genes have differential responses to Na+ channel blockade and to increases in heart – rate. Implications for gene-specific therapy. Circulation 1995;92:3381-3386.
  21. Schwartz PJ, Locati E. The idiopatic long QT syndrome. Pathogenetic mechanisms and therapy. Eur Heart J 1985; 6(Suppl D):103-114.
  22. Schwartz PJ, Locati E, Moss AJ, et al. Left cardiac sympathetic denervation in the therapy of congenital long QT syndrome: a worldwide report. Circulation 1991;84:503-511.
  23. Compton SJ, Lux RL, Ramsey MR. Genetically defined therapy of inherited log-QT syndrome. Circulation 1996;94:1018-1022.
  24. Choy AM, Lang CC, Chomsky DM, et al. Normalization of acquired QT prolongation in humans by intravenous potassium. Circulation 1997;96:2149-2154.
  25. Priori G, Napolitano C, Cabtu F, et al. Differential response to Na+ channel blockade, beta-adrenergic stimulation, and rapid pacing in a cellular model mimicking the SCN5A and HERG defects present in the long QT syndrome. Cir Res 1996;78: 1009-1015.
  26. Wang DW, Yazawa K, Makita N, et al. Pharmacological targetting of long QT mutant sodium channels. J Clin Invest 1997; 99:1714-1722.
  27. Eldar M, Griffin JC, Abbott JA, et al. Permanent cardiac pacieng in patients with the long QT syndrome. J Am Coll Cardiol 1987;10:600-607.
  28. Kaliská G, Kmeč P, Nedělová I, a spol. Možnosti prevencie polymorfnej komorovej tachykardie u pacientov s kongenitálnym syndrómom dlhého QT intervalu. Vnitř Lék 1996;42:147-149.
  29. Brugada J, Brugada R, Brugada. Right bundle-branch block and ST-segment elevation in leads V1 through V3. Circulation 1998;97:457-460.
  30. Schott JJ, Charpentier F, Peltier S, et al. Mapping of gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-27. Am J Hum Genet 1995;57:1114-1122.
  31. Duggal P, Vesely MR, Wattanasirichaigoon D, et al. Mutation of Gene for IsK Associated with Both Jevell and Lange-Nielsen and Romano-Ward Forms of Long-QT Syndrome. Circulation 1998;97:142-146.
  32. Marks ML, Whisler SL, Clericuzio C, Keating M. A new form of long QT syndrome associated with syndactyly. J Am Coll Cardiol 1995;20:59-64.
  33. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome: an update. Circulation 1993;88:782-784.
  34. Priori G, Napolitano C, Schwartz PJ, et al. KvLQT1 mutation in drug induced torsade de pointes. Eur Heart J 1997;18: A324.
  35. Sato T, Hata Z, Yamanari H, et al. Early afterdepolarization abolished by potassium channel opener in a patient with idiopathic long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6:279-282.
  36. An RH, Bangalore R, Rosero SZ, Kass RS. Lidocaine block of LQT 3 human mutant Na+ channels. Circ Res 1996;79:103- 108.
(c)1999 by Symekard s.r.o.