Možnosti použitia blokády receptorov AT-1 v klinickej praxi

Počas posledných štyroch desaťročí longitudinálne štúdie opakovane poukázali na hypertenziu ako rizikový faktor pre rozvoj kardiovaskulárnych, cerebrokardiovaskulárnych ochorení vrátane ischemickej choroby srdca, zlyhania srdca a mozgovocievnej príhody (1). Možnosti hypertenzívnej liečby na zníženie morbidity sa jednoznačne dokázaliv klinických štúdiach na veľkých počtoch sledovaných pacientov. Metaanalýzy 17 veľkých štúdií, ktoré zahrňovali sledovania na vyše 47 000 pacientov s hypertenziou ukázali na jednoznačný pokles morbidity a mortality na mozgovocievnu príhodu a ischemickú chorobu srdca už pri miernom znížení diastolického krvného tlaku (5 – 6 mmHg), pričom riziko mozgovocievnej príhody sa znížilo o 38 % a ischemickej choroby srdca o 16 % (2). Napriek týmto faktom potenciál antihypertenzívnej liečby nie doposiaľ plne využitý. Mortalita u liečených pacientov s hypertenziou ostáva naďalej 2 – 5krát vyššia než u ostatnej populácie (3). Potvrdzujú to aj výsledky sledovaní z USA i Európy, ktoré poukazujú na fakt, že väčšina liečených pacientov nedosahuje dostatočné zníženie krvného tlaku (4, 5, 6). Medzi faktormi zlyhania sa uvádzajú nedostatočná compliance, vedľajšie nežiaduce účinky antihypertenzívnej liečby, ako aj neefektívna liečba.
Jednoznačným výsledkom mnohých klinických štúdií s hypertenziou je, že liečba hypertenzie naďalej zostáva kontinuálnym terapeutickým problémom. Je to čiastočne zapríčinené vedľajšími nežiaducimi účinkami, ktoré znižujú efektivitu antihypertenzívnej liečby u mnohých pacientov. Preto je značný záujem o vývoj nových skupín antihypertenzív. V poslednom období sa paleta antihertenzív používaných v klinickej praxi rozšírila najmä o nové centrálne účinkujúce látky s antagonistickým účinkom na imidazolínové receptory a o antagonistov receptorov angiotenzínu II.
Oktapeptid angiotenzín II je potentnou efektorovou molekulou renín-angiotenzín-aldosterónového systému, ktorá hrá dôležitú úlohu v patogenéze hypertenzie, ako aj pri štrukturálnych zmenách vaskularity, obličiek i srdca (napr. remodelácie po infakte myokardu, hypertrofie ľavej komory srdca, nefrosklerózy). Vývoj vysokošpecifických a selektívnych ligand receptorov angiotenzínu II viedol k identifikácii dvoch hlavných receptorových podtypov označovaných ako AT–1 a AT–2. Prítomnosť AT–3 a AT–4 receptorových podtypov sa naďalej vysvetľuje veľmi kontroverzne. Potenciálny záujem o túto novú triedu odráža klinickú možnosť selektívnej blokády systému renín–angiotenzín–aldosterónu na AT–1 receptore. Následné výhody sú v: prinajmenej rovnakých účinkoch v porovnaní s inými antihypertenzívami s možnosťou použitia u širokého spektra pacientov, veľmi nízkom výskyte vedľajších nežiaducich účinkov a orgánovej protencii. Väčšinu neznámych účinkov angiotenzínu II možno pripočítať receptoru AT–1. Jedná sa o vazokonstrikciu, uvoľnenie aldosterónu a vazopresiu, retenciu sodíka a vody, facilatáciu sympatika, ako aj proliferatívne účinky na hladkú svalovinu ciev a iných buniek. Prehľad účinkov blokátorov angiotenzínu II, mediovaných cez AT–1 receptor je uvedený v tabuľke 1. Antagonisty receptorov AT–1 týmto predchádzajú všetkým klasickým účinkom angiotenzínu II a preto znižujú arteriálny krvný tlak a predzaťaženie i dozaťaženie srdca, aktivitu sympatika i patologický rast buniek, mediovaného angiotenzínom II. Na druhej strane funkcia a cesty prenosu signálu cez AT–2 receptor (ktorý má iba 34 % homológie oproti AT–1 receptoru) zostáva naďalej predmetom diskusií. Ukázala sa väzba AT–2 receptorov na fosfotyrozínfosfatázu (PTP-ázu) a inhibičné účinky na AT–1 receptor a jeho proliferačné rastové faktory ako aj vazodilatačné účinky. Stimuláciou AT–2 receptorov sa tiež ukázalo zastavenie rastu a diferenciácie buniek v neurónoch ako aj modulácia matrix a štrukturálnych proteínov v endotelových a neurónových bunkách. Pozorovala sa tiež veľmi výrazná up–regulácia AT–2 po poškodení tkaniva srdca (infarkt myokardu), tkaniva kože a nervového systému. Keďže distribúcia AT–2 vo fetálnych tkanivách je vysoká, existujú hypotézy, ktoré pokladajú AT–2 receptory dôležité pri vývoji, diferenciácii buniek a reparačných procesoch v tkanivách.
K doterajším hlavným triedam, ktoré sa viac rokov používajú v liečbe pacientov s hypertenziou patria: diuretiká, betablokátory, alfablokátory, antagonisty kalcia, ACEI-inhibítory a centrálne pôsobiace látky. Každá z uvedených skupín je presne definovaná so znánmymi limitáciami. Výhody diuretickej liečby spočívajú v dobre definovanej antihypertenzívnej účinnosti v sekundárnej prevencii mozgovocievnej príhody, ischemickej choroby srdca a infarktu myokardu, ako aj vyše 30-ročných skúsenostiach v klinickej praxi. K limitáciam tejto skupiny patria: problémy s compliance (najmä u starých pacientov s inkontinenciou, alebo hypertrofiou prostaty), posturálna hypotenzia, poruchy elektrolytov a metabolizmu (napríklad hypokalémia, poruchy metabolizmu glycidov a lipidov) a interakcia s veľkým počtom iných látok pre poruchy elekrolytov. Výhody liečby betablokátormi spočívajú v dobre definovanej antihypertenzínej účinnosti, dokázanej účinnosti v sekundárnej prevencii mozgovocievnej príhody a infarktu myokardu, ako aj vyše 20-ročných skúsenostiach v klinickej praxi. K limitáciam tejto skupiny patria: exacerbácia astmy a chronickej obštrukcie dýchacích ciest, periférneho cievneho postihnutia, zlyhania srdca, bradyarytmií, potenciácia hypoglykemického účinku antidiabetík, prekrytie znakov hypoglykémie, dyslipidémie (najmä u betablokátorov bez vnútornej sympatikomimetikovej aktivity) a pôsobenie na centrálny nervový systém, ako nespavosť a nočné sny. Výhody liečby antagonistami kalcia spočívajú v dobre definovanej antihypertenzívnej účinnosti a použití u pacientov s ischemickou chorobou srdca ako antiantagiózne látky. K limitáciam tejto skupiny patria: excesívna vazodilatácia (napríklad edémy, flush, bolesť hlavy, závrat) rebound angina, exacerbácia zlyhania srdca, bradykardia a atrioventrikulárne blokády u niektorých skupín liekov a napokon aj gastrointestinálne problémy. Výhody liečby ACE inhibítormi spočívajú v dobre definovanej antihypertenzívnej účinnosti, lepšej tolerancii v porovnaní s inými skupinami antihypertenzívnej liečby a orgánovej protekcii. K limitáciam tejto skupiny patria: kašeľ (10 – 25 % výskyt), angioedém (zriedkavý, ale veľmi závažný), hypotenzia po prvej dávke, najmä pri kombinácii s diuretikami (u starších pacientov) a zhoršenie renálnych funkcií. Prehľad niektorých najdôležitejších limitácií antihypertenzívnej liečby je uvedený v tabuľke 2.
Naše súčasné poznatky o úlohe renín-angiotenzín-aldosterónového systému v kardiovaskulárnom systéme boli dané predovšetkým prácami švédskych fyziológov Tigerstedta a Bergmana (7). Dnes vieme, že tento systém hrá centrálnu úlohu vo fyziológii kardiovaskulárneho systému, kde väčšina účinkov je daná angiotenzínom II, ktorý je jedným z najpotentnejších známych vasokonstrikčných látok. Angiotenzín II pôsobí priamo na cievnu stenu a ovplyvňuje tým periférnu cievnu rezistenciu. Okrem toho má nepriamy presorický efekt, ktorý je mediovaný aktiváciou sympatikového nervového systému, a kontrolou sekrécie aldosterónu udržiava soľnú a vodnú homeostázu. Účinky na krvný tlak sú naďalej mediované aj interakciami s inými vazoaktívnymi systémami, vrátane kalikreín bradykinínovým systémom a aj cestou kyseliny arachidónovej. Dnes tiež vieme, že angiotenzín II účinkuje aj ako rastový faktor, že je zapojený do procesu remodelácie srdca a ciev a v rozvoji procesu aterosklerózy. Z klinického hľadiska bol veľkým prínosom vývoj látok ACE-inhibítorov koncom sedemdesiatych rokov, ktoré sa ukázali byť veľmi účinné v blokáde systému renín-angiotenzín-aldosterón. Stali sa široko používanou skupinou látok v liečbe ochorení kardiovaskulárneho systému. Avšak spôsob účinku ACE-inhibítorov v blokáde spomenutého systému je menej optimálny z dvoch hlavných príčin. Po prvé: ACE je relatívne nešpecifický enzým, ktorý okrem svojej úlohy v tvorbe angiotenzínu II z angiotenzínu I katalyzuje aj degradáciu bradykinínu, tachykinínu, subtancie P a uvoľňovacieho faktora pre luteinizačný hormón. Po druhé: limitujúcim faktorom je aj existencia alternatívnej tvorby angiotenzínu II, nemediovaná ACE, chymázová cesta, ktorá katalyzuje tvorbu angiotenzínu II z angiotenzínu I v srdci a cievach (8).
Klinické skúsenosti s liečbou ACE-inhibítormi poukázali na potenciál blokády renín-angiotenzín-aldosterón nového systému. Na základe spomenutých limitácií ACE-inhibítorov sa zamerala pozornosť na možnosti selektívnej blokády receptorov angiotenzínu II, ako posledného stupňa v kaskáde renín-angiotenzín-aldosterón. Prvý selektívny antagonista receptorov angiotenzínu II bol peptid saralazín. Saralazín tiež prejavoval čiastočnú agonistickú aktivitu na AT–1 receptoroch, takže spôsoboval tak presorický ako aj depresorický účinok u pacientov s hypertenziou, ktorý závisel od hladín cirkulujúceho angiotenzínu II. Z tohto dôvodu, ako aj potreby podania parenterálnou formou, saralazín nebol vhodnou látkou v liečbe hypertenzie. Avšak poukázal jednoznačne na fakt, že špecifický antagonizmus angiotenzínu II na receptorovej úrovni má jednoznačný potenciál účinku v klinickej praxi (9). Už tieto prvé sledovania so saralazínom ukázali, že čisté nepeptidové antagonisty receptorov angiotenzínu II môžu mať široké použitie ako nová skupina antihypertenzív v klinickej praxi. Počas osemdesiatych rokov bol syntetizovaný celý rad selektívnych antagonistov receptorov angiotenzínu II na perorálne použitie a klinické sledovania, ktoré sa začali začiatkom deväťdesiatych rokov (10 – 11). V Európe boli zaregistrované: losartan (Merck, Sharpe and Dohme), candesartan cilexetil (Takeda), valsartan (Novartis), irbesartan (Sanofi) a eprosartan (Smith Kline-Beecham). Všetky uvedené preparáty sú selektívnymi antagonistami na podtype receptora AT–1 a preukázali veľmi dobrú tolerabilitu, avšak sa podstatne odlišovali vo svojich farmakokinetických a farmakodynamických vlastnostiach. Niektoré farmakokinetické rozdiely medzi antagonistami receptorov angiotenzínu II ukazuje tabuľka 3. Je mnoho klinických sledovaní s touto skupinou látok v liečbe pacientov s hypertenziou, kde sa ukázala ich bezpečnosť a dobrá tolerabilita v porovnaní s inými skupinami antihypertenzív (12 – 14). Hoci sledovania ukázali, že sa výskyt vedľajších nežiadúcich účinkov významne nelíši od podania placeba (15 – 17), nedostatok rozsiahlých a dostatočne dlhých klinických skúseností s touto skupinou liečív zatiaľ neumožňuje postulovať definitívne závery. Z nežiadúcich účinkov je popísaná hyperkalémia u losartanu (1,5 %), čo je rovnaká proporcia, ako pri porovnaní losartan ACEI (18 – 19). Posturálna hypotenzia sa pri liečbe touto skupinou nezisťuje (menej než v 0,5 %) (22) a podobne výskyt kašľa sa neodlišoval v porovnaní s placebovou skupinou. V tejto triede látok sú potenciálne dôležité rozdiely na základe viacerých sledovaní. Niektoré rozdielne vlastnosti antagonistov angiotenzínu II sú uvedené v tabuľke 4. Možno najdôležitejším rozdielom v tejto skupine (podľa ktorého je možné túto skupinu aj deliť) je spôsob blokády receptorov. Losartan má kompetitívnu väzbu, ale jeho aktívny metabolit má zmiešané väzobné charakteristiky na receptor AT–1. Candesartan cilexetil a irbesartan účinkujú výlučne nekompetitívne na AT–1. Väčšina ostatných antagonistov receptorov angiotenzínu II má kompetitívne väzobné charakteristiky a teoreticky môže potom pôsobiť aj na zvýšenie hladiny angiotenzínu II. Absorbciu liečiva môže ovplyvniť aj strava, ako je tomu napríklad u valsartanu a eprosartanu, napriek tomu je efekt na krvný tlak zachovaný (21). Polčas vylučovania u tejto skupiny tiež varíruje, väčšinou je medzi 5 – 9 hodinami (tabuľka 4). Tiež je zrejmý efekt a závislosť od dávky. Väčšina prác z literatúry popisuje sledovania z 4 – 12 týždňov.
Publikované údaje o skutočnom znížení diastolického krvného tlaku sú rozdielne v závislosti od rozdielnych dávok losartanu, valsartanu, candesartanu, eprosartanu a ibersartanu. Najužitočnejšie je však porovnanie účinnosti v závislosti od dávky v obvykle predpisovanom rozmedzí dávky, t. j. odporúčanej monoterapii u pacientov bez zhoršenia hepatálnej alebo renálnej funkcie. Pri obvyklých dávkach u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou nie je jasný vzťah medzi dávkou losartanu a stupňom zníženia krvného tlaku v terapeutických dávkach (50 – 150 mg) (22). Údaje u valsartanu ukazujú na vzťah medzi dávkou a stupňom zníženia krvného tlaku pri nižších dávkach (pod obvyklým rozmedzím 80 – 160 mg). Účinnosť nad dávku 160 mg neprináša ďalší terapeutický benefit (23). Najlepším príkladom na účinnosť v závislosti od stúpajúcej dávky je candesartan cilexetil (je to v rozmedzí 4 – 16 mg jedenkrát denne) (24).
Trieda antagonistov receptorov angiotenzínu II je k dispozícii pre liečbu hypertenzívnych pacientov, vrátane tých s pridruženými inými ochoreniami, pričom môže priniesť ďalšie dodatočné výhody. Je metabolicky neutrálna (pacienti s diabetom, dyslipoproteinémiami), bronchiálnou astmou i obštrukčnou chorobou pľúc. Sú opísané dôkazy o znížení proteinúrie, inzulínovej rezistencie, znížení mikroalbuminúrie a tým aj renálneho zlyhania u pacientov s diabetes mellitus (25). Táto skupina má aj významné hemodynamické vlastnosti u pacientov so zlyhaním srdca (26) a sú už prvé registrácie týchto liečiv v tejto indikácii (ako je to v súčasnosti u všetkých ACE-inhibítorov). Antagonisty receptorov angiotenzínu II účinne dosahujú regresiu hypertrofie ľavej komory srdca, dokonca sú ešte účinnejšie, ako ACE-I. Zlepšujú tiež renálnu hemodynamiku a proteinúriu u hypertenzných pacientov s chronickým renálnym zlyhaním (27). Možno ich ako skupinu použiť aj u pacientov s renálnym, alebo hepatálnym poškodením a tiež u skupiny starých pacientov. Súčasné možnosti a perspektívy použitia antagonistov receptorov angiotenzínu II sú uvedené v tabuľke 5.
Farmakologická blokáda renín-angiotenzín-aldosterónového systému sa ukázala byť významnou u celého radu kardiovaskulárnych ochorení, vrátane kardiovaskulárnej mortality. Potencionálna výhoda antagonistov receptorov AT–1 pred ACE-I je v chýbaní bradykinínom potenciovanej aktivity. Inhibuje systém renín-angiotenzín-aldosterón špecifickejšie na receptorovom mieste. Na dôvažok neantagonizuje AT–2 receptory (a potenciálne iné podtypy angiotenzínových receptorov). Preto je tiež možné, že antagonisty AT–1receptorov zvýrazňujú niektoré vlastnosti prostrednícvom stimulácie AT–2 receptorov. Nakoniec AT–1 antagonisty efektívne blokujú účinky angiotenzínu II nezávisle na ceste tvorby angiotenzínu II za patologických podmienok, napríklad kde iné enzýmy ako konvertujúci enzým (napríklad chymázy v srdci a cievach) sa môžu podieľať na tvorbe angiotenzínu II. Súčasné použitie ako ACE-inhibítorov, tak aj antagonistov AT–1 receptorov môžu priniesť teoretickú výhodu vo väčšej špecifickej a úplnej inhibícii renín-angiotenzín-aldosterónového systému než podanie týchto liekov samostatne. Akokoľvek však relevancia týchto farmakologických rozdielov medzi týmito dvoma skupinami inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému však ostáva naďalej otvorenou.

Literatúra

1. Stamler J, Stamler R, Neaton JD. Blood pressure, systolic and diastolic, and cardiovascular risk: US population data. Arch Intern Med 1993;153;598-615.
2. MacMahon S, Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease:reappraisal of the evidence in 1994. J Vasc Med Biol 1993:4:265-271.
3. Isles CG, Walker LM, Beevers DG, et al. Mortality in patients of the Glasgow blood pressure clinic. J Hypertens 1986;4:141-156.
4. Fifth Report of the Joint National Comittee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 993;153: 154-183.
5. Menard J, Chatellier G. Limting factors in the control of blood pressure:why is there a gap between theory and practise? J Hum Hypertens 1995;9:S19-S23.
6. HOT Study (Hypertension Optimal Treatment). Cardiol 1998;7.
7. Tigerstedt R, Bergman PG. Niere und Kreislauf. Skand Ark Physiol 1998;8:223-271.
8. Urata H, Bochm K, Philip A, et al. Human chymase: cellular localization and regional distribution of a major angiotensin–forming enzyme in the heart. J Clin Invest 1993;91:1269-1281.
9. Garrison JC, Peach MJ. Renin and angiotensin. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS and Taylor P(Eds) Goodman and Gilmans The pharmacological basis of therapeutics. 8th Edition: New York: McGraw-Hill Int. 1998:176-184.
10. Wexler RR, Greelee WJ, Irvin JD. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists: The next generation in antihypertensive therapy. J Med Chem 1996;39:625-656.
11. Kubo K, Kohara Y, Yoshimura Y, et al. Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists. Synthesis and biological activity of potential prodrugs of benzimidazole-7-carboxilic acids. J Med Chem 1993;36: 2343-2349.
12. Kostis JB. Angiotensin II-receptor blockers:profile of a new class of antihypertensive therapy. Am J Geriat Cardiol 1996;5:11-19.
13. Ellis ML, Patterson JH. A new class of antihypertensive therapy: angiotensin II receptor antagonists. Pharmacotherapy 1996;16:849-860.
14. Goa KL, Wagtaff AJ. Losartan potassium: A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerabity in the management of hypertension. Drugs 1996;51:820-845.
15. Gradman AH, Arcuri KE, Goldman AI, et al. A randomized, placebo-conroled, double-blind, parallel of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension. Hypertension 1995;25:1245-1350.
16. Belcher G, Hubner R, George M, et al. Candesartan cilexetil: safety and tolerability in healthy volunteers and patients with hypertension. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl):S11-13.
17. Oparil S, Dyke S, Harris F, et al. The efficacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension. Clin Ther 1996;18:797-810.
18. Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;75:793-795.
19. Csajka C, Bulcin T, Brunner HR, et al. Pharmacokinetic–pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin Pharmacokinet 1997;32:1-29.
20. Tikkanen I, Omvik P, Jensen HA for the Scandinavian Study Group. Comparsion of angiotensin II antagonist losartan with the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril in patients with essential hypertension. J Hypertens 1995;13:1343-1351.
21. Holwerda AJ, Angeli P, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment of essential hypertension. J Hypertens 1996; 14:1147-1151.
22. Gradman AH, Arcuri KE, Goldman AI, et al. A randomied, placebo-controlled, double-blind, paralel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension Hypertension 1995;25:1345-1350.
23. Oparil D, Dyke S, deGasparo T, et al. The efficcacy and safety of valsartan compared with placebo in the treatment of patients with essential hypertension. Clin Ther 1995;18:797-810.
24. Elmfeld D, George M, Hubner R, et al. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose-dependent antihypertensive effect. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl):S11-S13.
25. Trenkwalder P, Lehtovira M, Dahl K. Long-term with treatment cardesantan cilexetil does not affect glucose homeostasis or serum lipid profile in mild hypertensives with type II diabetes. J Hum Hypertens 1997;(Suppl):S9-S11.
26. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of losartan in the eldery study, Elite). Lancet 1997;349:747-752.
27. Garg R, Yusuf S for the Colaborative Group on ACE Inhibitors Trials. Overwiev of randomized trials of angiotensin-enzyme-coverting-enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995; 273:1450-1458.

Doc. MUDr. Andrej Dukát, CSc.,
II. Interná klinika FN, Bratislava