Vypracovala ad hoc pracovná skupina Slovenskej kardiologickej spoločnosti

Koordinátor: MUDr. Viliam Fridrich, PhD.

Členovia: Prof. MUDr. Viliam Bada, CSc., MUDr. Juraj Dúbrava, CSc., Prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., Doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc., Prof. MUDr. Robert Hatala, CSc., MUDr. Ivan Jelok, MUDr. Gabriela Kaliská, CSc., Prof. MUDr. Zoltán Mikeš, CSc., MUDr. Martin Studenčan, CSc., MUDr. Jaroslav Veselý

1. Úvod 282

2. Definícia a patofyziológia stabilnej angíny pektoris 282

3. Epidemiológia, priebeh a prognóza stabilnej angíny pektoris 283

4. Anamnéza a fyzikálne vyšetrenie pacienta so stabilnou angínou pektoris 284

5. Neinvazívne vyšetrenie a stratifikácia pacienta so stabilnou angínou pektoris 286

5.1. 12-zvodové EKG a ambulantné EKG monitorovanie 286

5.2. Záťažová elektrokardiografia 287

5.3. Echokardiografia 290

5.4. Rádionuklidové metódy 291

5.5. Stratifikácia pacienta so stabilnou angínou pektoris neinvazívnymi vyšetrovacími metódami 293

6. Invazívne vyšetrenie pacienta so stabilnou angínou pektoris 294

7. Terapia stabilnej angíny pektoris 295

7.1. Medikamentózna terapia 295

7.1.1. Farmakoterapia na prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod 295

7.1.1.1. Antiagreganciá 295

7.1.1.2. Hypolipidemiká 296

7.1.1.3. ACE inhibítory 297

7.1.2. Farmakoterapia na redukciu symptómov ischémie 297

7.1.2.1. Betablokátory 297

7.1.2.2. Blokátory kalciových kanálov 298

7.1.2.3. NO donory 298

7.1.2.4. Metabolicky aktívne látky 299

7.1.3. Zásady viacstupňovej liečby stabilnej angíny pektoris 300

7.1.4. Kontrola rizikových faktorov ischemickej choroby srdca a úprava životosprávy 301

7.2. Revaskularizačná terapia 303

Stabilná angína pektoris je najčastejším klinickým prejavom koronárnej choroby srdca. Jej praktický manažment patrí preto medzi každodenne využívané postupy nielen kardiologickej, ale celej internistickej klinickej praxe. Vzhľadom na vysokú prevalenciu a pretrvávajúcu vysokú a mladšie vekové kategórie zasahujúcu incidenciu koronárnej choroby srdca v našej populácii ide pritom na Slovensku o osobitne aktuálnu problematiku s viacerými špecifikami:

– Možnosti diagnostiky a liečby pacientov s koronárnou chorobou srdca na Slovensku sa naďalej zásadne odlišujú od štandardu vyspelých krajín (vrátane ČR) predovšetkým menšou dostupnosťou invazívnych a intervenčných postupov. Táto skutočnosť je príčinou dlhej čakacej doby (rádovo mesiace) na elektívne diagnostické koronarografické vyšetrenia, čo kladie vyššie nároky na optimálny konzervatívny manažment chorých na čakacích listinách.

– Dominantnou diagnostickou stratégiou sú tradičné neinvazívne vyšetrovacie postupy, ktoré využívajú predovšetkým elektrokardiografickú informáciu. Diagnostické stratifikačné postupy na základe rádioizotopovej diagnostiky, respektíve farmakologických echokardiografických záťažových testov sú pre širšiu prax u nás takmer nedostupné, respektíve majú vzhľadom na objem vyšetrení len marginálny význam. To ďalej zvyšuje tlak na využívanie už aj tak kapacitne a finančne poddimenzovanej koronarografickej diagnostiky bez predchádzajúcej neinvazívnej stratifikácie na zodpovedajúcej modernej úrovni medicínskeho poznania.

– Dominantnou liečebnou stratégiou je medikamentózna liečba, pritom táto sa orientuje najmä na limitáciu symptómov a stále nedostatočne využíva lieky dokázateľne znižujúce mortalitu a výskyt závažných koronárnych príhod. Polypragmázia je často suboptimálna a je nezriedka príkladom nedostatočnej farmakoterapeutickej i ekonomickej efektívnosti. Túto nepriaznivú situáciu presvedčivo dokumentujú aj výsledky nedávno publikovaného programu sekundárnej prevencie koronárnej choroby srdca, v ktorom sa potvrdilo, že dve tretiny chorých s koronárnou chorobou srdca sa na Slovensku adekvátne neliečia, ani keď sú pod dohľadom odborných lekárov (1). V skupine 4 206 rizikových pacientov s dokázanou koronárnou chorobou srdca dostávalo betablokátory len 27 %, ACE inhibítory 33 % a kyselinu acetylsalicylovú 40 % chorých.

Výbor Slovenskej kardiologickej spoločnosti sa preto rozhodol vypracovať odporúčania pre manažment stabilnej angíny pektoris. Upustili sme od v minulosti opakovane použitého spôsobu prípravy dokumentov tohto typu – prekladu odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti do slovenčiny a sprievodného komentára z pera slovenských expertov. Skupina odborníkov pripravila originálny dokument, ktorý vychádza z viacerých medzinárodných odporúčaní, no významne zohľadňuje typické rysy klinickej praxe v podmienkach slovenského zdravotníctva. Po vnútornej recenzii a verejnej diskusii na 5. stretnutí odborníkov v Bratislave v marci 2003 ho predkladáme v definitívnej literárnej forme našej najširšej lekárskej verejnosti. Hlavným cieľom tohto dokumentu je vytvorenie solídnej, na medicíne dôkazov založenej platformy pre zásadné skvalitnenie a zefektívnenie manažmentu chorých so stabilnou angínou pektoris. Považovali by sme za úspech, ak by takto vytvorené odporúčania našli priaznivú odozvu medzi našimi kolegami kardiológmi, internistami, geriatrami i praktickými lekármi a po ich publikovaní začali slúžiť ako základný praktický dokument pri zabezpečovaní starostlivosti o pacientov s koronárnou chorobou srdca. Odporúčania sme vypracovávali s cieľom, aby boli maximálne informatívne, aktuálne, koncízne a rozvojaschopné, no pritom zostali zrozumiteľné. Domnievame sa, že práve to sú rozhodujúce predpoklady pre ich dostatočne širokú akceptáciu a užitočnosť nielen pre lekárov v klinickej praxi, ale aj pre prostredie zdravotných poisťovní a orgánov štátnej zdravotnej správy.  

Za kolektív autorov

Prof. MUDr. Robert Hatala, PhD

MUDr. Viliam Fridrich, PhD

MUDr. Gabriela Kaliská, PhD

Angína pektoris je klinický syndróm charakterizovaný pocitom dyskomfortu na prednej stene hrudníka, v chrbte, dolnej čeľusti, ramenách alebo horných končatinách. Typicky sa spúšťa fyzickým alebo emočným stresom, ustupuje po prerušení fyzickej aktivity alebo podaní nitroglycerínu.

Opis angíny pektoris musí zahrňovať kvalitu, lokalizáciu, trvanie, provokujúce faktory a podmienky ústupu angíny pektoris.

Opis kvality dyskomfortu je veľmi pestrý. Pacienti ho udávajú ako tlak, pálenie, zvieranie alebo pocit nedostatku vzduchu. Lokalizácia býva najčastejšie na prednej stene hrudníka s vyžarovaním do krku, ramien a horných končatín. Nie je zriedkavá lokalizácia bolesti v chrbte alebo epigastriu. Trvá minúty, pokiaľ pretrváva viac ako 20 minút, hovoríme o nestabilnej angíne pektoris alebo možnom infarkte myokardu. Spúšťacím mechanizmom býva fyzická námaha, emočný stres a ťažkosti ustupujú po prerušení námahy. Ústup bolesti po sublingválnom podaní nitrátov nastupuje po desiatkach sekúnd až niekoľkých minútach.

V mnohých štúdiách použili schému rozdelenia bolesti na hrudníku na typickú angínu pektoris, atypickú angínu pektoris a nekardiálnu bolesť na hrudníku (tabuľka 1) (2).

Na funkčné hodnotenie angíny pektoris sa najčastejšie používa klasifikácia podľa Kanadskej kardiovaskulárnej spoločnosti (tabuľka 2) (3).

Najčastejšou príčinou angíny pektoris býva závažne zúženie minimálne jednej veľkej epikardiálnej artérie alebo hlavného kmeňa ľavej koronárnej artérie zapríčinené aterosklerózou. Angína pektoris sa môže vyskytovať aj u pacientov bez závažnej obštrukcie koronárnej artérie (chlopňové chyby sprevádzané hypertrofiou ľavej komory, nekontrolovaná hypertenzia, hypertrofická kardiomyopatia), môže byť zapríčinená spazmami koronárnej artérie. Bolesť na hrudníku môže sprevádzať aj nekardiálne ochorenia (choroby pažeráka, pľúc, hrudnej steny).

Patofyziológia ischémie myokardu je dobre známa z experimentov i klinických poznatkov. V experimente definoval Jennings (4) ischémiu myokardu ako regionálnu poruchu dodávky kyslíka myokardu, ktorej dôsledkom je nedostatočná bunková oxidácia. Dopyt narastá so stúpajúcou frekvenciou, kontraktilitou a stresom ľavej komory. Zvýšenú ponuku možno uspokojiť zväčšovaním artériovenóznej diferencie, ktorá má už v pokojných podmienkach minimálnu rezervu a zvýšením prietoku. Zvýšenie prietoku krvi v koronárnych artériách je teda hlavným kompenzačným mechanizmom (5). Zúženie (fixné alebo dynamické) koronárnej artérie nedovoľuje uplatniť adekvátne zvýšenie prietoku. Po oklúzii koronárnej artérie sa ako prvá prejaví porucha relaxácie myokardu, nasledovaná poruchou kontraktility, vzostupom plniaceho tlaku v ľavej komore a zmenami ST-T segmentu na EKG (5, 6). Kaskáda môže byť ukončená stenokardiou. Celý dej sa odohrá asi do 30 sekúnd (5).

Naším spoločným cieľom by mala byť snaha  odstrániť alebo aspoň minimalizovať ischémiu myokardu buď medikamentózne, alebo pomocou revaskularizácie.

Diagnostika angíny pektoris sa doposiaľ stanovovala
na základe charakteristických znakov v anamnéze pacienta.

Rose a Blackburn (7) navrhli pre štandardizáciu tzv. WHO dotazník, ktorý sa široko uplatnil v rámci potrebnej štandardizácie v mnohých štúdiách, ktoré sledovali prevalenciu angíny pektoris v mnohých populáciách vo svete.

Výhodou je štandardizácia v diagnostike, nevýhodou je nadhodnotenie výskytu ochorenia, najmä u skupiny mladších žien (8).

Na základe epidemiologických dokladov dnes vieme, že angína pektoris sa v strednej vekovej skupine vyskytuje dvakrát častejšie u mužov, než u žien a vysoko významne sa zvyšuje so stúpajúcim vekom. U mužov je to od 2 – 5 % do 11 – 20 % vo vekovej skupine 65 – 74-ročných. U žien sa táto proporcia zvyšuje od 0,5 – 1 % do 10 – 14 % (9). Po 75. roku sa prevalencia angíny pektoris u oboch pohlaví už vyrovnáva. V krajinách s vysokým výskytom ischemickej choroby srdca je prevalencia asi 30 000 – 40 000 na milión obyvateľov.

Údaje o skutočnom výskyte angíny pektoris v našich podmienkach chýbajú pre absolútny nedostatok reálnych epidemiologických údajov porovnateľnými epidemiologickými metodikami. Jediný prijateľný a použiteľný údaj je ešte z bývalého Československa, kde sa použil spomenutý štandardný Roseov WHO dotazník pre angínu pektoris (10). V uvedenej sledovanej kohorte 40 – 50-ročných mužov bola prevalencia angíny pektoris 22 %.

Výskyt angíny pektoris je založený predovšetkým na prospektívnych epidemiologických štúdiách, ktoré sledovali kohorty pacientov opakovane (v 10-ročnom sledovaní – Štúdia siedmich krajín, alebo v 20-ročnom sledovaní – Framinghamská kohorta) (11, 12).

Polovica zo sledovaných pacientov s prekonaným infarktom myokardu mala angínu a iba u pätiny z nich angíne pektoris predchádzal infarkt myokardu. Jej ročný výskyt v celkovej populácii je asi 0,5 % u osôb starších ako 40 rokov, vyšší je u mužov ako u žien. Stúpa s vekom, kde sa rozdiely medzi pohlaviami zotierajú (13).

U väčšej polovici pacientov s angínou pektoris symptómy ochorenia významne obmedzujú ich každodenný život a často vedú k predčasnej invalidite osôb v pracovnom veku (14).

Z hľadiska prognózy je ročná mortalita v priemere 2 – 3 % a následná s 2 – 3 % výskytom nefatálneho infarktu myokardu každým ďalším rokom (15). Vysoko rizikovú skupinu predstavujú pacienti so zhoršenou funkciou ľavej komory, s postihnutím kmeňa ľavej koronárnej artérie alebo proximálneho úseku ramus interventricularis anterior. Dnes je však uvedený „prirodzený“ priebeh ochorenia podstatne ovplyvnený komplexom prístupov: antiischemickej, antitrombotickej, hypolipidemickej, antihypertenzívnej liečby, ako aj revaskularizačnými výkonmi.

Aj v súčasnosti prebieha viacero štúdií na sledovanie komplexného ovplyvnenia endotelovej dysfunkcie a stabilizácie aterosklerotického plaku v danej skupine pacientov. Celkovým cieľom je spomalenie progresie základného ochorenia. Progresia ochorenia, ktorá vedie ku klinickej symptomatológii a celková prognóza pacienta však nemusia byť vo vzťahu ku závažnosti koronárnej stenózy (16).

Pri celkovom hodnotení pacienta s chronickou stabilnou angínou pektoris je dôležité identifikovať pacientov so zvýšeným rizikom úmrtia alebo infarktu myokardu, ktoré môžeme zlepšiť revaskularizáciou. Sú to predovšetkým pacienti so zhoršenou funkciou ľavej komory, väčším počtom postihnutých vetiev artérií, závažnejšími stenózami s proximálnou lokalizáciou stenózy, závažnejším stupňom angíny pektoris a nízkym prahom angíny, alebo celkovo ischémie a pacienti s vyšším vekom.

Ischemické epizódy u pacientov s angínou pektoris sú často klinicky nemé, ako ukázali najmä sledovania pomocou Holterovho monitorovania EKG za ambulantných podmienok.

Príčinou ťažkostí pri chronickej forme koronárnej choroby je prechodná ischémia myokardu. Ischémia myokardu sa klinicky manifestuje bolesťou na hrudníku (angína pektoris), príznakmi akútneho zlyhania srdca, palpitáciami, alebo synkopou. Asi tretina pacientov nemá žiadne symptómy.

Klasický záchvat angíny pektoris má štyri základné črty, ktoré opísal už Heberden: lokalizáciu anginóznej bolesti, vzťah k námahe, charakter bolesti a jej trvanie. Typicky sa charakterizuje ako zovretie, tlak alebo pálenie v retrosternálnej oblasti. Vyžaruje do celého hrudníka, oboch horných končatín, ľavej hornej končatiny, krku, sánky alebo do epigastria (17). Bolesť sa môže najskôr pociťovať za sternom a šíriť do uvedených zón. Atypické lokalizácie a charakter bolestí sú časté (18). Provokuje ju zvýšená požiadavka na kyslík (fyzické zaťaženie, stres, febrility a podobne) a ustupuje v pokoji. Charakteristický je rýchly ústup angíny pektoris po nitroglyceríne (rádovo minúty) alebo po prerušení vyvolávajúceho deja. Vznik bolestí potencuje chlad, chôdza proti vetru, bohatá strava, fajčenie, koincidencia ďalších chorôb (anémia, tyreotoxikóza, choroby spojené s hypertrofiou ľavej komory). U časti chorých sa pozoruje najvýznamnejšia bolesť počas prvej fyzickej aktivity dňa. Opakované zaťaženie vyvolá menšiu bolesť, alebo ju nevyvolá a dáva sa do vzťahu s ischémiou indukovanými zmenami funkcie ATP – dependentných draslíkových kanálov (tzv. preconditioning) (19). Pokojová angína pektoris je typická pre nestabilné koronárne syndrómy, počas arytmií, alebo je sprievodným príznakom koronárnych spazmov (20). Charakteristiky typickej a atypickej angíny pektoris sú uvedené v tabuľke 3 (21).

Epizóda ischémie myokardu môže byť symptomatická, čiastočne symptomatická alebo môže prebiehať silentne. V klinických štúdiách asi 90 % ischemických epizód prebieha silentne (22). Niektorí pacienti nemávajú bolesť, ochorenie prebieha výlučne silentne. Pripúšťajú sa viaceré príčiny: 1. Asymptomaticky prebiehajúce epizódy ischémie sú krátke, zvyčajne kratšie ako tri minúty. Dlhšie a závažnejšie epizódy, vyvolávajúce regionálnu poruchu perfúzie myokardu, môžu byť u toho istého pacienta asymptomatické aj symptomatické (20). 2. Reflexný oblúk bolesti sa aktivuje adenozínom a inými mediátormi, ktoré sa tvoria v myokarde počas ischémie. Viažu sa na príslušné receptory, signály z nich sa dostávajú cez aferentné nervy do miechy a mozgových centier pre bolesť (23). Chýbanie bolesti môže byť zapríčinené zníženou lokálnou koncentráciou adenozínu, poruchou aferentnej transmisie signálov, alebo poruchou percepcie na úrovni mozgových centier (24). 3. U časti pacientov so silentnými epizódami ischémie sa zistila zvýšená tvorba zápalových cytokínov (25).

Charakter a lokalizácia anginóznej bolesti nemá vzťah k príčinám ischémie, závažnosti ani lokalizácii ischémie (26). Charakter bolesti je väčšinou u toho istého jedinca identický pri chronickej angíne pektoris aj pri akútnych koronárnych syndrómoch. Mení sa len intenzita a dĺžka trvania bolestí. U pacientov s obštruktívnou formou koronárnej choroby a so závažnou prechodnou ischémiou bolesť obyčajne nasleduje niekoľko minút po vzniku ischémiou provokovaných metabolických, kontraktilných a EKG zmien (27). U pacientov so syndrómom X a normálnym koronarogramom vzniká bolesť ešte pred vznikom týchto zmien (vrátane EKG). Tento rozdiel sa vysvetľuje rozdielnou patofyziológiou vzniku ischémie. Ischémia, ktorá pri syndróme X vzniká poruchou vazodilatácie malých ciev, nie je homogénna a umožňuje rýchlejšie vyplavenie metabolitov anaeróbneho metabolizmu vrátane adenozínu (28). Anginózna bolesť je relatívne krátka, trvá obyčajne 2 – 10 minút. Epizóda bolesti kratšia ako 15 sekúnd obyčajne nie je angínou pektoris. Dlhé epizódy bolesti sú typické pre akútne koronárne syndrómy a neischemické príčiny.

Okolnosti vzniku angíny pektoris sú dôležitým prvkom anamnézy, ktorý je základom rôznych funkčných klasifikácií angíny pektoris. Najpoužívanejšia u nás je klasifikácia Kanadskej kardiovaskulárnej spoločnosti (29).

Dominujúcim príznakom prechodnej ischémie myokardu môžu byť dyspnoe a slabosť. Tieto príznaky vznikajú ako dôsledok prechodnej dysfunkcie ľavej komory počas ischémie alebo počas arytmií sprevádzajúcich ischémiu. Palpitácie a synkopy sú spôsobené arytmiami sprevádzajúcimi akútnu ischémiu. Synkopy a ich ekvivalenty môžu vznikať aj v dôsledku hypotenzie.

Pacienti počas anginóznej bolesti bývajú bledí, schvátení a potia sa. Neexistujú žiadne špecifické príznaky. Fyzikálne vyšetrenie sa zameriava na diagnostiku sprievodných ochorení, diferenciálnu diagnostiku bolestí na hrudníku a diagnostiku dôsledkov prechodnej ischémie myokardu (poruchy rytmu, hypotenzia, príznaky insuficiencie ľavej komory). Diferenciálna diagnostika bolestí na hrudníku je uvedená na obrázku 1 (30).

Diferenciálna diagnostika bolestí na hrudníku je ťažká. Základom je podrobná anamnéza so zameraním na charakter bolestí, sprievodné javy a okolnosti vzniku bolestí, dôkladné fyzikálne vyšetrenie a základné elektrokardiografické testy. Pomocné diagnostické testy sa musia indikovať cielene na základe pravdepodobnej diagnózy stanovenej pri základnom klinickom a elektrokardiografickom vyšetrení.

5.1. 12-zvodové EKG a ambulantné EKG monitorovanie

Všetci pacienti s podozrením na angínu pektoris (AP) na základe klinického vyšetrenia majú mať zaregistrovaný pokojový 12-zvodový EKG zápis (EKG). Približne u 50 % pacientov so stabilnou AP je však pokojový EKG normálny. Normálny pokojový EKG nevylučuje diagnózu závažnej ischemickej choroby srdca (ICHS). Pokojový EKG môže však obsahovať znaky charakteristické pre ICHS (najmä prejavy v minulosti prekonanej koronárnej príhody alebo abnormálne zmeny repolarizačnej časti EKG krivky). Prítomnosť EKG znakov prekonaného infarktu myokardu (IM) s kmitom Q alebo abnormálne zme-ny segmentu ST a vĺn T sú v súlade s úvahou o ischémii myokardu a podporujú diagnózu AP. Prítomnosť EKG znakov hypertrofie ľavej komory (ĽK), kompletná ramienková blokáda, rôzne poruchy rytmu a poruchy vedenia zvyšujú pravdepodobnosť, že hrudníkový dyskomfort spôsobuje angína pektoris alebo pomáhajú identifikovať skupiny pacientov so zvýšeným rizikom náhlej srdcovej smrti alebo so zvýšeným rizikom IM (31 – 33).

Senzitivita EKG pri identifikovaní ischémie myokardu komôr je menšia ako 50 %. 2 – 4 % pacientov s následným vývojom IM prepustili z prijímacích oddelení nesprávne na základe normálneho EKG, pričom tieto situácie sa častejšie vyskytujú u žien (34). Asi tretina pacientov prijatých pre akútnu bolesť na hrudníku má normálne pokojové EKG, u 5 – 40 % z nich sa následne vyvinie akútny IM. Mortalita a riziko komplikácií sú u nich relatívne nízke (33, 34).

Prítomnosť elevácií segmentu ST je najsenzitívnejším a najšpecifickejším EKG znakom akútneho IM, vyvíja sa do niekoľko minút od začiatku príznakov. Prítomnosť nových lokalizovaných elevácií segmentov ST je diagnostickým znakom akútneho IM v asi 80 – 90 % prípadov. Len u 30 – 40 % pacientov s akútnou bolesťou na hrudníku, u ktorých sa vyvinie akútny IM, sú na vstupnom EKG pri hospitalizácii prítomné elevácie segmentu ST (35). Prítomnosť depresií segmentu ST na pokojovom EKG poukazuje na vysokú pravdepodobnosť ischémie myokardu. Pravdepodobnosť následného vývoja IM na základe depresií segmentu ST je nízka. Asi iba u 50 % pacientov s týmito zmenami sa v ďalšom období vyvinie akútny IM (36). Symetrické negatívne vlny T (alebo inverzia vĺn T) sú nešpecifickým EKG znakom, ktorý môže poukazovať na rôzne ochorenia, vrátane ischémie myokardu (napríklad myokarditídy a pľúcna embólia). Asi u tretiny pacientov s bolesťou na hrudníku a týmito EKG zmenami na príjmovom EKG sa následne vyvinie akútny IM. Novovzniknuté abnormálne kmity Q na príjmovom EKG u pacientov s akútnou bolesťou na hrudníku sú diagnostické pre akútny IM, asi u 90 % týchto pacientov sa vyvinie akútny IM (36, 37).

Indikácie EKG

Základné uznávané indikácie EKG v súvislosti s ICHS sú:

1. Každý pacient s podozrením na ICHS.

2. Každý pacient s diagnostikovanou ICHS so zmenou symptomatológie (zmena charakteru AP, zmena trvania a frekvencie anginóznych záchvatov, zmena reakcie na nitroglycerín).

3. Zaznamenanie zmien EKG krivky počas prebiehajúceho záchvatu AP a ihneď po ústupe AP. 

Senzitivita a špecificita dvoj- alebo trojkanálového Holtera pri diagnostike ICHS na základe analýzy zmien segmentu ST je nižšia v porovnaní so ZET. Nepotvrdila sa prediktívna hodnota ischémie zistenej počas 24-hodinového EKG záznamu ako rizikového faktora pre vznik budúcich závažných kardiovaskulárnych príhod a mortality.

Indikácie ambulantného EKG monitorovania

Základné akceptované indikácie ambulantného EKG monitorovania:

1. Diagnostika ischémie bez bolesti.

2. Diferenciálna diagnostika atypických bolestí na hrudníku, najmä v prípadoch nemožnosti realizovať ergometrické vyšetrenie.

3. Diagnostika ischémie, ktorá nie je vyprovokovaná telesnou záťažou.

4. Diagnostika ischémiou provokovaných porúch tvorby a vedenia vzruchov.

5.2. Záťažový EKG test (ZET) je široko dostupné, kvalitne štandardizované a relatívne lacné funkčné vyšetrenie, pri ktorom presne definovanou záťažou organizmu vyprovokujeme klinickú odpoveď, hodnotenú a meranú neinvazívne (zmeny srdcovej frekvencie, krvného tlaku, zmeny na EKG). Interpretácia ZET by mala obsahovať komplex údajov: symptomatickú reakciu, záťažovú kapacitu, hemodynamickú odpoveď a EKG odpoveď. U pacientov so stabilnou AP je ZET prvým vyšetrením, ktoré nasleduje za základným klinickým vyšetrením a pokojovým EKG.

Indikácie ZET

Základné uznávané indikácie ZET v súvislosti s ICHS sú:

1. Diagnostika ICHS.

2. Posúdenie rizika a prognózy u symptomatických pacientov alebo u pacientov s ICHS v anamnéze.

3. Pacienti po infarkte myokardu.

4. Vyšetrenie pred a po revaskularizačnom výkone.

Diagnostické vyšetrenie je najhodnotnejšie u pacientov so strednou pravdepodobnosťou ICHS pred testom (tabuľka 4) (32, 33).

Vyšetrenie je indikované v nasledovných situáciách (32, 33):

1. Vstupné vyšetrenie pacientov so stabilnou AP, vrátane tých, ktorí majú KBPR, depresie segmentu ST menej ako 1 mm so strednou pravdepodobnosťou ICHS (tabuľka 4).

2. Podozrenie na vazospastickú AP.

3. Pacienti, ktorým sa významne zmenil charakter kardiálnej symptomatológie pri podozrení na ICHS alebo pri už diagnostikovanej ICHS v minulosti.

Prínos vyšetrenia je sporný v nasledovných situáciách (32, 33):

1. Pacienti s vysokou pravdepodobnosťou ICHS (tabuľka 4).

2. Pacienti s nízkou pravdepodobnosťou ICHS.

3. Pacienti liečení digoxínom s depresiami segmentu ST < 1 mm.

4. Pacienti s EKG príznakmi hypertrofie ĽK a s depresiami segmentu ST < 1 mm.

Vyšetrenie nie je indikované:

1. Pacienti s Wollfovým-Parkinsonovým-Whiteovým (W-P-W ) syndrómom.

2. Pacienti s implantovaným kardiostimulátorom.

3. Pacienti s pokojovou depresiou segmentu ST presahujúcou 1 mm.

4. Pacienti s kompletnou blokádou ľavého Tawarovho ramienka.

5. Pacienti s katetrizačným nálezom hraničnej koronárnej lézie.

6. Pacienti po revaskularizačnom zákroku a s významným zhoršením anginóznych ťažkostí.

7. Polymorbidní pacienti, u ktorých komorbidita zhoršuje prognózu a je kontraindikáciou revaskularizačného zákroku.

Indikácie ZET u pacientov po IM:

1. Pred prepustením z nemocnice na posúdenie prognózy, posúdenie povolenia telesnej aktivity, posúdenie vhodnej liečby (submaximálna záťaž medzi 4. až 76. dňom).

2. Vo včasnej fáze po prepustení (14. – 21. deň) z rovnakých dôvodov ako v bode 1., ak sa neuskutočnil symptómami limitovaný záťažový test.

3. V neskorej fáze po prepustení (3 – 6 týždňov), ak sa včasný test neuskutočnil.

4. Prepustení pacienti po revaskularizácii za účelom odporúčania dávkovania telesnej aktivity a rehabilitácie.

Kontraindikácie ZET sú uvedené v tabuľke 5.

Indikácie na zastavenie ZET sú uvedené v tabuľke 6.

Základné dôvody na ukončenie ZET sú:

1. Limitácia symptómami: pacient nemôže pokračovať vo vyšetrení pre limitujúcu bolesť na hrudníku, dýchavicu, celkovú únavu, klaudikačné bolesti.

2. Dosiahnutie diagnostického cieľa: limitujúca stenokardia, významné zmeny segmentu ST a vlny T, vyprovokovanie komplexnej arytmie, dosiahnutie maximálnej srdcovej frekvencie.

3. Bezpečnostné dôvody (tabuľka 6).

Hodnotenie ZET je vždy komplexné (32, 33, 39, 40). (Prehľad meraní počas ZET je v tabuľke 7).

1. V hodnotení má byť uvedený dôvod vykonania testu, základné anamnestické a klinické údaje, vstupné hodnoty srdcovej frekvencie, pokojového TK, pokojového EKG, užitie/neužitie medikácie v priebehu minimálne posledných 24 hodín.

2. V popise sa uvedú dôvody prerušenia testu.

3. Hodnotenie klinickej odpovede: subjektívne ťažkosti (bolesť na hrudníku, iná bolesť navodená testom, dýchavica, slabosť, iné subjektívne ťažkosti). Typická AP, ktorá vznikne počas ZET, má vysokú diagnostickú hodnotu.

4. Hodnotenie hemodynamických ukazovateľov:

Krvný tlak (TK): normálne sa systolický TK (sTK) záťažou zvyšuje, diastolický TK (dTK) sa mení minimálne. Zvýšenie dTK súvisí s artériovou hypertenziou. Hodnoty sTK 250 mmHg a dTK 115 mmHg a viac sa hodnotia ako tlaková hyperreaktivita na záťaž. Nedostatočný vzostup sTK v priebehu záťaže (20 mmHg a menej) alebo jeho pokles sú prejavom zhoršenej funkcie ĽK, ischémie alebo obštrukcie výtokového traktu ĽK.

Srdcová frekvencia (SF): orientačný vzorec pre maximálnu SF = 220 – vek. Maximálnej SF zodpovedá maximálna spotreba kyslíka pri maximálnom výkone. Submaximálna SF predstavuje 75 – 85 % maximálnej.

Dvojprodukt (DP): Súčin SF x sTK je ukazovateľom spotreby kyslíka myokardom. Pri maximálnej záťaži sa normálne strojnásobí.

5. EKG ukazovatele:

Depresie segmentu ST > 1 mm merané 60. – 80. ms po bode J, horizontálne alebo descendentné, v troch za sebou idúcich srdcových cykloch, považujeme za prejav ischémie myokardu vyprovokovanej záťažou. Depresie segmentu ST, ktoré vzniknú vo fáze pokoja tesne po záťaži, hodnotíme ako depresie vzniknuté pri záťaži. Depresie segmentu ST môžu vzniknúť aj z iných ako ischemických príčin (prolaps mitrálnej chlopne, artériová hypertenzia, hypertrofia ĽK, závažná anémia, hypokaliémia, efekt liečby digitalisom a iné).

Elevácie segmentu ST pri ZET sa vyskytujú pri vazospastickej AP. Elevácie segmentu ST bez abnormálneho kmitu Q sú príznakom závažnej ischémie. Normalizácia pokojovej depresie segmentu ST počas ZET sa pokladá za ekvivalent elevácie segmentu ST.

Pracovná kapacita je najvyššia dosiahnutá záťaž bez príznakov ischémie (vo Wattoch, W).

7. Duke Treadmill Score (DTS) umožňuje stratifikáciu súčasným zohľadnením viacerých uvedených kritérií (33). Výpočet pre DTS:

DTS = trvanie záťaže (min) – (depresia ST x 5 ) – (anginózny index x 4).

Anginózny index:

0: bez vzniku AP počas záťaže

1: prítomná záťažová AP počas testu

2: záťažový test prerušený pre AP

Výpočet umožní zaradiť pacientov do skupiny s  nízkym, stredným alebo vysokým rizikom (priemerná ročná mortalita alebo päťročné prežívanie – z výpočtu DTS a z nomogramu (tabuľka 9) (32, 33).

Záver

Vznik AP počas ZET, celkové trvanie ZET a maximálna dosiahnutá SF sú najsilnejšími prediktormi prognózy pacienta so stabilnou AP. Veľkosť depresie segmentu ST je menej významný prediktor.

Výsledky ZET treba nevyhnutne posudzovať súčasne s klinickými údajmi a ak je dostupný, tak s angiografickým nálezom, aby bolo možné pacienta zaradiť do prognostických skupín (pozri kapitola o stratifikácii).

Pokojová echokardiografia

Dvojrozmerná, jednorozmerná a dopplerovská echokardiografia (vrátane farebného mapovania prietoku) poskytujú zásadné informácie o morfológii a funkcii srdca. Hlavné morfologické informácie sú veľkosť a geometria srdcových dutín a veľkých ciev, hrúbka stien komôr, morfologický stav chlopní a perikardu. Hlavnými funkčnými parametrami sú systolická a diastolická funkcia ľavej komory (ĽK) a funkcia chlopní. Echokardiografickým znakom ischémie myokardu je porucha kinetiky, čiže regionálna asynergia. Typická záťažová ischemická kaskáda prebieha v poradí: hypoperfúzia myokardu – diastolická dysfunkcia – lokálna asynergia ĽK – zmeny na EKG – stenokardia. Ak sa koronárna rezerva redukuje hypertrofiou ĽK alebo postihnutím drobných koronárnych tepien, záťažová kaskáda môže mať opačný priebeh. Zmeny na EKG a stenokardie sa objavia skôr a sú častejšie ako poruchy kinetiky ĽK (41). Pokojová systolická funkcia ĽK sa môže u pacienta so stabilnou angínou pektoris (AP), vyšetrovaného mimo stenokardie, porušiť, ale môže byť aj úplne normálna. Echokardiografia je užitočná na zhodnotenie rozsahu ischémie myokardu, ak ju možno vykonať počas bolesti alebo do 30 minút po jej ústupe (42). Normálna systolická funkcia ĽK počas bolesti na hrudníku s veľkou pravdepodobnosťou vylučuje ischemickú chorobu srdca (ICHS) (43). Poruchy kinetiky ĽK sú senzitívnym, ale menej špecifickým znakom ICHS vzhľadom na to, že sa vyskytujú aj pri nekoronárnych ochoreniach, ako sú dilatačná a hypertrofická kardiomyopatia, myokarditídy a „zlyhávajúce“ chlopňové chyby (44). Treba zdôrazniť, že echokardiografia nedokáže spoľahlivo odlíšiť akútny infarkt myokardu od iných foriem ischémie myokardu.

Echokardiografické hodnotenie pokojovej funkcie ĽK vyžaduje len menšia časť pacientov so stabilnou AP (42). Sú to pacienti:

1. s anamnézou infarktu myokardu, abnormálnymi vlnami Q alebo symptómami/znakmi srdcového zlyhania,

2. so systolickým šelestom poukazujúcim na mitrálnu regurgitáciu,

3. so závažnými poruchami rytmu (komorová tachykardia, komorová fibrilácia).

Globálna systolická funkcia ĽK sa hodnotí obvykle ejekčnou frakciou ĽK (EF ĽK), frakcionovaným skrátením ĽK alebo indexom kinetiky stien ĽK. Echokardiografia umožňuje kvantifikovať objem ĽK na konci diastoly a systoly a podľa nich vypočítať základné hemodynamické parametre – vývrhový objem ĽK a minútový objem srdca. Diastolická funkcia ĽK sa hodnotí vyšetrením transmitrálneho prietoku a prietoku v pulmonálnych vénach. Echokardiografia je užitočná aj na vylúčenie nekoronárnych kardiogénnych príčin angíny pektoris – aortálnej stenózy a hypertrofickej kardiomyopatie a na vylúčenie inej kardiovaskulárnej príčiny bolesti na hrudníku (perikarditída, disekcia aorty).

Záťažová echokardiografia

Záťažová echokardiografia (ZE) je alternatívou záťažového EKG (ZET) v hodnotení prítomnosti, rozsahu a závažnosti ICHS. 10 až 20 % pacientov s bolesťou na hrudníku nie je schopných absolvovať diagnosticky adekvátnu ZET (45). ZE umožňuje na rozdiel od ZET lokalizovať ischémiu myokardu a kvantifikovať jej rozsah (42).

ZE je užitočná pri stabilnej AP v nasledovných situáciách (42, 45):

1. Pacienti s typickou AP a nediagnostickým záťažovým EKG (zmeny EKG v pokoji dané hypertrofiou ĽK, blokádou ľavého ramienka, preexcitáciou, rytmom kardiostimulátora, digitalizáciou alebo inou príčinou pokojových depresií segmentu ST > 1 mm).

2. Pacienti s typickou AP a extrakardiálnymi limitáciami fyzickej záťaže.

3. Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou AP a normálnou ergometriou.

4. Špeciálne podskupiny pacientov s typickou AP a pozitívnou ergometriou s jej známou častou falošnou pozitivitou (napríklad mladšie ženy).

5. Pacienti po koronárnej revaskularizácii (PKI alebo AKP).

Normálnou reakciou myokardu počas ZE je zvyšovanie kontraktility a systolického hrubnutia. Pre ischemický myokard svedčí absencia zlepšovania týchto parametrov počas záťaže, alebo dokonca ich zhoršovanie. Dobutamínová ZE umožňuje okrem diagnostiky ischémie myokardu aj posúdenie dysfunkčného, ale pritom viabilného myokardu. Pre viabilitu dysfunkčného segmentu ĽK svedčí zlepšenie jeho regionálnej kinetiky aspoň o jeden stupeň semikvantitatívneho hodnotenia (t. j. z hypokinézy na normokinézu, z akinézy aspoň na hypokinézu a z dyskinézy aspoň na akinézu). Pri nekróze (aviabilite) dysfunkčného segmentu chýba zlepšenie jeho kinetiky.

Pri ZE sa používajú tieto typy záťaže: fyzická záťaž (bicykel, bežiaci pás), farmakologická záťaž (najmä dobutamín, menej dipyridamol; ostatné farmaká sa na Slovensku nepoužívajú), výnimočne kardiostimulácia (transezofagová, intrakardiálna). Pri porovnaní modalít ZE (fyzická záťaž, dipyridamol, dobutamín) má najvyššiu senzitivitu pre diagnostiku ICHS fyzická záťaž (88 %), najvyššiu špecificitu dipyridamolová ZE (94 %) (47). ZE má vyššiu senzitivitu pri viaccievnom postihnutí ako pri jednocievnom a u pacientov po IM (41, 48). Najčastejšou príčinou falošnej negativity ZE sú nálezy pri hranične významnom postihnutí jednej tepny s koronárnou stenózou 50 – 70 %. Príčiny falošnej pozitivity ZE sú najmä metodologické, napríklad problematické hodnotenie bazálnych segmentov posteriórneho septa a spodnej steny (41). ZE je významne viac zaťažená subjektívnou chybou hodnotenia ako ergometria alebo záťažová scintigrafia myokardu, a preto vyžaduje značné skúsenosti vyšetrujúceho.

Základné protokoly záťaže sme uviedli v Odporúčaniach pre vykonávanie záťažovej echokardiografie (49). Pre ZE je nevyhnutným vybavením interný alebo externý digitalizér obrazu, ktorý umožňuje analýzu obrazu z tzv. synchronizovaného „quad screenu“ (44). U pacientov s limitovanou echogenitou možno diagnostickú presnosť ZE signifikantne zvýšiť intravenóznym podaním kontrastnej látky s transpulmonálnym prechodom, ktorá opacifikuje dutinu ĽK a podstatne zlepšuje detekciu kontúr endokardu (44). Použitie kontrastnej látky pri echokardiografickom vyšetrení v tzv. druhom harmonickom zobrazení zlepšuje senzitivitu a špecificitu dobutamínovej ZE oproti vyšetreniu v druhom harmonickom zobrazení bez echokontrastu (50).

Prevalencia bolesti na hrudníku s normálnym koronarogramom je u žien päťkrát vyššia ako u mužov (51). Zmeny segmentu ST počas záťaže sú u žien oveľa menej špecifické ako u mužov. Diagnostická spoľahlivosť ergometrie na detekciu významnej koronárnej stenózy je u žien nízka (senzitivita 65 %, špecificita 50 %). Naproti tomu spoľahlivosť ZE je adekvátna a významne vyššia: dobutamínová ZE (82 %, respektíve 87 %), dipyridamolová ZE (82 %, respektíve 95 %) (52). Existujú pracoviská, ktoré v diagnostike ICHS u žien uprednostňujú ZE a od ergometrie ustupujú (41).

American College of Cardiology/American Heart Association uvádzajú nasledovné jednoznačné indikácie ZE pri chronickej ICHS (48):

– diagnostika ischémie myokardu u symptomatických pacientov,

– posúdenie viabilného myokardu pred plánovanou revaskularizáciou (výlučne dobutamínová ZE),

– posúdenie funkčného významu koronárnej lézie pri plánovaní PTCA.

U pacientov po koronárnej intervencii sú indikácie ZE pri chronickej ICHS nasledovné (48):

– posúdenie restenózy po revaskularizácii u pacientov s opakovanými atypickými bolesťami na hrudníku,

– posúdenie restenózy po revaskularizácii u pacientov s typickou angínou pektoris.

Voľba ZE alebo záťažovej scintigrafie myokardu u pacienta so stabilnou AP závisí od dostupnosti a skúseností s metodikou v príslušnom zariadení (45). ZE je nediagnostická u asi 10 % pacientov – sú to najmä pacienti, ktorí napriek maximálnej intenzite záťaže nedosiahli submaximálnu srdcovú frekvenciu, respektíve u ktorých bolo nevyhnutné ZE predčasne ukončiť pre subjektívnu intoleranciu alebo komplikácie (45).

5.4. Rádionuklidové metódy

Metódy nukleárnej kardiológie (NK) majú dôležitú úlohu nielen v diagnostike, ale aj v manažmente liečby kardiovaskulárnych chorôb. V oblasti diagnostiky ICHS sa u nás v NK uplatňujú najmä dva rutinné postupy – perfúzna scintigrafia myokardu a rovnovážna rádionuklidová ventrikulografia (53 – 55).

Perfúzna scintigrafia myokardu (PSM) je základnou in vivo diagnostickou metódou NK, ktorá umožňuje diagnostiku ICHS. Ide o neinvazívne, funkčno-morfologické vyšetrenie, pri ktorom po i. v. aplikácii rádiofarmaka nastáva jeho akumulácia v myokarde. Akumulácia rádiofarmaka v myokarde je úmerná perfúzii jednotlivých jeho častí a zaznamenáva sa pomocou gamakamery metódou SPECT (single photon emission computed tomography) alebo gated SPECT (t. j. so synchronizáciou s EKG). Podmienkou je použitie rádiofarmaka, ktorého akumulácia sa v myokarde dostatočne dlho významnejšie nemení, čo umožňuje realizáciu kvalitného tomografického záznamu, odrážajúceho stav perfúzie myokardu v čase aplikácie rádiofarmaka. Diferenciácia druhu postihnutia myokardu ľavej komory (ĽK) je možná na základe záznamov pri rôznom „stave“ pacienta (pokoj, záťaž, farmakologický test) a výberu vhodného rádiofarmaka. Ak sa použije metóda „gated“ SPECT, možno získať funkčné a morfologické parametre ĽK (výpočet globálnej a regionálnej ejekčnej frakcie, zobrazenie porúch kinetiky stien ĽK, výpočet objemov ĽK).

Rovnovážna rádionuklidová ventrikulografia (RNV, MUGA) je funkčné vyšetrenie, ktoré po aplikácii rádiofarmaka pomocou záznamu synchronizovaného s EKG zisťuje zmeny množstva rádiofamaka, respektíve rádioaktivity v jednotlivých oddieloch srdca počas srdcového cyklu. Takýto záznam umožňuje výpočet globálnej a regionálnej ejekčnej frakcie ĽK aj PK, posúdenie poruchy kinetiky, výpočet objemov komôr, vyprázdňovaciu a plniacu rýchlosť komôr. Metóda sa v súčasnosti výhodne používa najmä u tzv. zle echogénnych pacientov.

Indikácie sú uvedené v tabuľke 10.

Klinická interpretácia

Pri PSM oblasti zníženej rádioaktivity znamenajú zníženú perfúziu s rôznym stupňom závažnosti:

– záťažové defekty, ktoré v pokoji miznú, znamenajú záťažou navodenú regionálnu ischémiu, zodpovedajúcu povodiu príslušnej vetvy koronárnej tepny (vzhľadom na prekrývanie sa zobrazených regiónov),

– protrahovaný (v čase sa meniaci), avšak nie trvalý defekt perfúzie, prevažne spôsobuje omráčený alebo hibernujúci myokard,

Klinické využitie

Metódy nukleárnej kardiológie sú komplementárne k ostatným zobrazovacím neinvazívnym a invazívnym metodám (echokardiografia, koronarografia) s vysokou výpovednou hodnotou. V diagnostike ICHS majú senzitivitu i špecificitu asi 90 %.

Pri negatívnom výsledku záťažovej PSM možno vo väčšine prípadov upustiť od koronarografie – významná ischémia je prakticky vylúčená.

Sledovanie pacientov po akomkoľvek revaskularizačnom výkone. Metódy NK znižujú potrebu opakovaných koronarografií.

RNV je metódou voľby u zle echogénnych pacientov, poskytuje výsledky porovnateľné s echokardiografiou, pričom je zaťažená menšiou subjektívnou chybou.

Posudzovanie prognózy

– U pacientov s normálnym nálezom perfúzie myokardu je ročný nárast IM alebo úmrtia menší než 1 %.

– Stanovenie hodnôt EF je jedným z najlepších nezávislých prognostických faktorov u pacientov s ICHS.

Závery

– Správna indikácia a interpretácia metód NK môže znížiť počet invazívnych diagnostických aj liečebných výkonov.

– V diagnostike je PSM vhodná ako základná metóda u pacientov so strednou pravdepodobnosťou ICHS, menej vhodná u pacientov s nízkou a vysokou pravdepodobnosťou.

– PSM je základnou metódou na určenie prognózy ICHS:

– negatívny nález má prognostický význam i pri pozitívnej koronarografii,

– metóda u všetkých pacientov po IM na určenie stratégie liečby,

– metóda na sledovanie efektu revaskularizácie a detekciu restenóz,

– metóda na určenie rizika vzniku akútnej koronárnej príhody.

– Rádionuklidová ventrikulografia je metódou voľby, je komplementárna k echokardiografii, presnejšia a má lepšiu reprodukovateľnosť.

5.5. Stratifikácia pacienta so stabilnou angínou pektoris neinvazívnymi vyšetrovacími metódami

Základná stratifikácia

Viaceré údaje zo základného klinického vyšetrenia (demografická charakteristika, anamnéza, rizikové faktory) a z výsledkov neinvazívnych vyšetrovacích postupov [pokojové EKG, RTG hrudníka, neinvazívne posúdenie pokojovej funkcie ĽK echokardiograficky alebo metódami nukleárnej kardiológie (NK), ZET, záťažový echokardiografický dobutamínový alebo rádionuklidový test] u pacientov so stabilnou AP majú informačnú hodnotu vo vzťahu k ďalšej prognóze pacientov. Ich prognostická hodnota má rôznu hodnotu (31 – 33, 37).

1. Demografické charakteristiky a anamnestické údaje. Pohlavie a vek sú významným prognostickým parametrom, ktorý ovplyvňuje prognózu. Dôležité sú údaje z osobnej anamnézy: prítomnosť rizikových faktorov (pozitivita rodinnej anamnézy, artériová hypertenzia, diabetes mellitus, hyperlipidémia, fajčenie cigariet, aterosklerotické periférne ochorenie ciev, prekonaný IM). Riziková stratifikácia pacientov so stabilnou AP s použitím demografických a klinických údajov môže uľahčiť rozhodovanie pre indikácie ďalších diagnostických postupov (záťažové testy, katetrizačné vyšetrenie srdca).

2. Pokojové 12-zvodové EKG a RTG hrudníka. Pacienti s chronickou AP a abnormalitami na pokojovom EKG majú vyššie riziko ako pacienti s normálnym EKG. Prognóza pacientov s normálnym pokojovým EKG, so súčasne normálnou pokojovou funkciou ĽK a nízkym rizikovým profilom je veľmi dobrá. Viaceré abnormality na predozadnom RTG hrudníka sú spojené s horšou dlhodobou prognózou (kardiomegália, aneuryzma ĽK, venózna kongescia v pľúcach).

3. Pokojová funkcia ĽK (globálna systolická funkcia ĽK vyšetrovaná echokardiograficky alebo rádionuklidovými metódami) (ECHOKG, NK). Globálna systolická funkcia ĽK a objemy ĽK (najmä stanovenie ejekčnej frakcie ĽK) sú významnými prediktormi prognózy u pacientov s kardiologickými ochoreniami, vrátane stabilnej AP.

Uznávané indikácie vyšetrení pre stratifikáciu:

1. ECHOKG/NK: anamnéza prekonaného IM, abnormálne kmity Q na pokojovom EKG, príznaky zlyhávania srdca (posúdenie systolickej funkcie ĽK).

2. ECHOKG: systolický šelest suspektný pre mitrálnu regurgitáciu (posúdenie závažnosti a etiológie mitrálnej regurgitácie).

3. ECHOKG/NK: prítomné komplexné komorové arytmie (posúdenie systolickej funkcie ĽK).

Vyšetrenia nie sú indikované (t. j. ich výsledky neprispejú k posúdeniu prognózy):

1. Rutinné pravidelné sledovanie stabilizovaných pacientov s AP, u ktorých sa neuvažuje o zmene v liečebnom postupe.

2. Pacienti s normálnym pokojovým EKG, bez prekonaného IM, bez príznakov srdcového zlyhávania.

4. Záťažový EKG test (ZET).

A. Jedným z najvýznamnejších prognostických markerov je stanovenie maximálnej záťažovej kapacity. Záťažová kapacita sa najčastejšie meria stanovením maximálneho času trvania záťaže, maximálnej dosiahnutej úrovne záťaže v MET, maximálnej srdcovej frekvencie a pomocou dvojproduktu.

B. Ďalšou skupinou prognostických markerov je záťažou detekovaná navodená ischémia (depresia a elevácia segmentu ST vo zvodoch bez abnormálnych kmitov Q okrem zvodu aVR).

C. Duke Treadmill Score (DTS) ako kombinovaná informácia umožňuje vykalkulovať celkové riziko (tabuľka 9). Pacientov s priemernou ročnou kardiálnou mortalitou Ł 1 % možno liečiť a sledovať bez potreby srdcovej katetrizácie. Pacientov s pred-povedanou ročnou mortalitou ł 3 % treba indikovať na katetrizáciu. Skupina medzi nimi by mala byť katetrizovaná (s dysfunkciou ĽK), alebo vyšetrená záťažovými zobrazovacími metódami (s normálnou pokojovou funkciou ĽK). Použitie nie je dostatočne rozšírené v bežnej praxi.

Uznávané indikácie ZET pre stratifikáciu:

1. Pacienti v iniciálnom diagnostickom procese stabilnej AP, okrem tých, ktorí sú uvedení v skupine sporných indikácií a neindikovaných.

2. Pacienti, u ktorých sa významne zmenila kardiologická symptomatológia.

Sporné indikácie ZET pre stratifikáciu:

1. Pacienti s preexcitáciou, pacienti s implantovaným kardiostimulátorom, pacienti s pokojovými depresiami segmentu ST viac ako 1 mm, pacienti s kompletnou blokádou ľavého ramienka.

2. Pacienti, ktorí mali vykonanú selektívnu koronarografiu, so zistenými koronárnymi léziami hraničnej závažnosti

3. Pacienti po revaskularizačných výkonoch, ktorí majú príznaky suspektné pre ischémiu myokardu.

ZET nie je indikovaný pre stratifikáciu:

1. Pacienti s významnou komorbiditou, ktorá limituje očakávanú dĺžku života alebo neumožňuje revaskularizačný výkon.

5. Záťažové echokardiografické/rádionuklidové vyšetrenia pre stratifikáciu pacientov so stabilnou AP, ktorí sú schopní absolvovať záťaž.

Uznávané indikácie pre stratifikáciu:

1. Záťažové NK/ECHOKG vyšetrenie na určenie rozsahu, lokalizácie a závažnosti ischémie u pacientov bez KBĽR alebo implantovaného kardiostimulátora, ktorí majú buď abnormálne pokojové EKG, alebo sú liečení digoxínom.

2. Perfúzne zobrazenie myokardu s využitím dipyridamolu alebo adenozínu u pacientov s KBĽR alebo implantovaným kardiostimulátorom.

3. Záťažové perfúzne zobrazenie myokardu alebo záťažové ECHOKG na určenie funkčnej význam-nosti koronárnych lézií pred plánovanou PTCA.

Sporné indikácie pre stratifikáciu:

1. Záťažové alebo dobutamínové ECHOKG u pacientov s KBĽR.

2. Záťažové, dipyridamolové alebo adenozínové perfúzne zobrazenie myokardu; alebo záťažové alebo dobutamínové ECHOKG ako primárny test u pacientov s normálnym pokojovým EKG, ktorí nie sú liečení digoxínom.

Vyšetrenie pre stratifikáciu nie je indikované:

1. Záťažové perfúzne zobrazenie myokardu u pacientov s KBĽR.

2. Záťažové, dipyridamolové alebo adenozínové perfúzne zobrazenie myokardu, alebo záťažové, respektíve dobutamínové ECHOKG u pacientov so závažnou komorbiditou, ktorá limituje ich očakávanú dĺžku života, lebo neumožňuje revaskularizáciu myokardu.

Cieľom tohto odporúčania nie je poskytnúť jednoznačné indikácie alebo kontraindikácie ku koronarografickému vyšetreniu. U individuálneho pacienta treba vziať niekedy do úvahy viacero okolností, ktoré môžu byť pri indikácii relevantné, ako je napríklad rodinná anamnéza, charakter zamestnania alebo individuálne očakávania pacienta, pokiaľ ide o jeho životný štýl. Odporúčania majú charakter všeobecného usmernenia, ktoré môže byť nápomocné v klinickej praxi. Všeobecne možno povedať, že vzhľadom na vývoj skúseností, nových technológií a moderných revaskularizačných postupov sa v poslednom desaťročí znížili periprocedurálne riziká pre pacientov, z čoho vychádza aj trend k znižovaniu indikačného prahu a menej prísnym indikačným kritériám ku koronarografickému vyšetreniu. Rozhodnutie o realizácii tohto vyšetrenia však musí byť podložené klinickými a fyziologickými nálezmi získanými pozorným zhodnotením anamnézy a dôkazom ischémie myokardu.

Výkon a interpretácia koronarografie musia byť vysoko zodpovedné. Kompletné vyšetrenie môže zahŕňať aj ventrikulografiu ľavej komory, čo umožní hodnotenie funkcie ľavej komory vrátane regionálnych porúch kinetiky. V súvislosti s rozvojom echokardiografie prestáva byť ventrikulografia štandardnou súčasťou invazívneho vyšetrenia a realizuje sa predovšetkým u pacientov s nedostatočnou echogenitou.

Interpretácia angiogramu zahŕňa popis morfológie a závažnosti koronárnych lézií, uvedenie prítomnosti kolaterálnych ciev. Väčšina angiografistov má tendenciu pred intervenciou nadhodnotiť a po intervencii podhodnotiť stupeň reziduálnej stenózy (59, 60). Kvantitatívna koronarografia významne zvyšuje presnosť hodnotenia koronárnych artérií. Stenózy pod 50 % nelimitujú koronárny prietok ani pri maximálnej fyzickej námahe. V klinickej praxi treba hodnotenie, no najmä liečbu stenóz v rozsahu 50 – 75 % doplniť vyhodnotením ich klinickej závažnosti zvyčajnými markermi ischémie (záťažové testy). Pri difúzne zúžených a/alebo malých cievach je vhodnejšie namiesto percentuálneho vyjadrenia zúženia uvádzať absolútnu hodnotu (mm) minimálneho priemeru lúmenu (MLD). Všeobecne sa za priemer, ktorý obmedzuje prietok, pokladá MLD proximálnej cievy pod 1 mm, a to bez zreteľa na percentuálne vyjadrenú stenotizáciu. Doplňujúcu informáciu o stave plakov a  prítomnosti intrakoronárnej trombózy môže poskytnúť intrakoronárna ultrasonografia. Novšou metódou na hodnotenie funkčného významu stenóz je meranie frakčnej rezervy prietoku (61).

Stratifikácia

Vzťah medzi prežívanosťou, koronárnym postihnutím a funkciou ľavej komory sa vyhodnocoval v CASS registri (62). U pacientov s jednocievnym koronárnym postihnutím (stenóza nad 70 %) bolo štvorročné prežívanie 92 %, s dvojcievnym postihnutím 84 % a trojcievnym postihnutím 68 %. Ako dôležitejší prediktor prežívanosti však vystupovala funkcia ľavej komory. U pacientov s jednocievnym koronárnym postihnutím pri ejekčnej frakcii (EF) ľavej komory nad 50 % bola štvorročná prežívanosť 95 %, pri EF 35 – 49 % bola prežívanosť 91 % a pri EF pod 35 % klesla prežívanosť na 74 %. Podobný vzťah medzi prežívanosťou a funkciou ľavej komory možno pozorovať aj u pacientov s dvojcievnym a trojcievnym koronárnym postihnutím. Významná stenóza kmeňa ľavej koronárnej tepny prináša zvýšené riziko. Pacienti so stenózou kmeňa nad 70 % majú po jednom roku prežívanosť 72 % a po troch rokoch 41 % (63). U pacientov so stenózou kmeňa 50 – 70 % sú výsledky priaznivejšie – 91 % prežívanosť po jednom roku a 66 % prežívanosť po troch rokoch (64).

Jasný vzťah existuje aj medzi charakterom koronárnych stenóz a klinickou prezentáciou. Komplexné stenózy (viacpočetné nerovnosti, ulcerácie, tromby...) sú spojené s častejším výskytom AIM, NAP a vyššou mortalitou. Tento charakter stenóz možno u pacientov s NAP detekovať až trikrát častejšie ako u pacientov so stabilnou angínou pektoris (65).

7.1. Medikamentózna terapia

Farmakoterapia stabilnej angíny pektoris (sAP) sleduje dva základné, navzájom komplementárne ciele:

– Prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod (najmä úmrtia, infarktu myokardu a mozgovej porážky, t. j. zlepšenie prognózy a kvantity života).

– Odstránenie, respektíve potlačenie ischémie myokardu a z nej vyplývajúcich symptómov, t. j. dosiahnutie supresie angíny pektoris a zlepšenie záťažovej tolerancie (zlepšenie kvality života).

Jedinou skupinou liekov, schopných zásadne prispieť k dosiahnutiu oboch cieľov, sú betablokátory.

Všeobecné zásady farmakoterapie, zameranej na prevenciu závažných KV príhod, možno formulovať nasledovne:

– používať liečivá s protektívnym účinkom potvrdeným randomizovanými klinickými štúdiami (RKŠ) v zmysle medicíny dôkazov,

– tieto liečivá používať v dávkach porovnateľných s dávkovaním v RKŠ, no individuálne prihliadať na adekvátnu toleranciu liečby,

– používať liečivá predstavujúce najekonomickejšiu dostupnú alternatívu.

Všeobecnou zásadou symptomatickej farmakoterapie je princíp, že pacienta treba liečiť takým preparátom, ktorý

– dosiahne liečebný cieľ pri čo najnižšej dávke (t. j. odstránenie, respektíve potlačenie symptómov do tej miery, že pacient je schopný viesť život s primeranou kvalitou),

– pacient dobre toleruje a dokázateľne pravidelne užíva,

– predstavuje najekonomickejšiu dostupnú alternatívu.

Kritériá úspešnosti symptomatickej liečby môžeme charakterizovať nasledovne:

– úplná alebo takmer úplná eliminácia AP s dosiahnutím funkčnej triedy I podľa CCS,

– návrat k bežným životným aktivitám.

7.1.1. Farmakoterapia na prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod

Medikamentózna prevencia závažných KV príhod založená na medicíne dôkazov využíva aktuálne štyri liekové skupiny:

– antiagreganciá

– hypolipidemiká

– ACE inhibítory

– betablokátory

7.1.1.1 Antiagreganciá

Pacienti so sAP sú indikovaní na trvalú liečbu kyselinou acetylsalicylovou v dávke 75 – 300 mg denne.

7.1.1.2. Hypolipidemiká

Skutočnosť, že liečbou dyslipoproteinémie významne znížime riziko kardiovaskulárnych príhod, je dnes nespochybniteľná. Prvým dôkazom boli randomizované klinické štúdie (RKŠ) (LRCP, CLAS I) (66, 67) so živicami (cholestyramín, colestipol) a s kyselinou nikotínovou. Znížením hladiny cholesterolu o 1 % sa znížilo KVS riziko o 2 %, ak sa liečba kombinovala s úpravou stravovacích a pohybových návykov, podarilo sa docieliť regresiu aterosklerotických zmien v koronárnom riečisku (overené koronarograficky) a zároveň signifikantne znížiť výskyt nových aterosklerotických zmien priamo v miestach revaskularizačných premostení. Uvedené hypolipemiká však mali závažné nežiaduce účinky (dyspeptické ťažkosti, respektíve kožná hyperémia), ktoré bránili ich širšiemu klinickému použitiu.

Zásadnou zmenou hypolipemickej liečby sa stali po prvých klinických skúsenostiach statíny. V rámci primárnej prevencie to bola štúdia WOSCOPS s pravastatínom (68) u 45 – 64-ročných mužov so zvýšenými  hladinami LDL cholesterolu v rozpätí 4,0 – 6,0 mmol/l. Štúdia AFCAPS/TexCAPS s lovastatínom (69) u zamestnancov základní vojenského letectva v Texase, v ktorej participovali 45 – 73-roční muži a 55 – 73-ročné ženy s mierne zvýšenými, ale aj tzv. normálnymi hladinami LDL cholesterolu, a nízkou hladinou HDL.

Prvou štúdiou v rámci sekundárnej prevencie bola Škandinávska štúdia 4S so simvastatínom (70), publikovaná v roku 1994. Z celkového počtu 4 444 pacientov 21 % malo stabilnú angínu pektoris. Aj v tejto podskupine sa potvrdil dlhodobo priaznivý účinok liečby. Nasledovala štúdia CARE (71), publikovaná v roku 1996, s pravastatínom u pacientov 3 – 20 mesiacov po prekonaní IM,  len s veľmi mierne zvýšenými hladinami celkového cholesterolu (72). Dlhodobo priaznivé výsledky s liečbou pravastatínom potvrdila štúdia LIPID u pacientov po prekonaní IM, alebo s nestabilnou AP, ktorých hladina celkového cholesterolu sa pohybovala v širokom rozmedzí od 4 do 7 mmol/l.

Viactisícové počty pacientov zaradených do spomínaných primárne i sekundárne preventívnych štúdií potvrdili mimoriadne priaznivý terapeutický účinok liečby statínmi na zníženie výskytu KV komplikácií a KV mortalitu, ktorý nezávisel od veku, pohlavia a ostatných rizikových faktorov (fajčenie, hypertenzia, diabetes).

Nepotvrdili sa podozrenia vyplývajúce zo štúdií s fibrátmi, respektíve gemfibrozilom (WHO štúdia, Helsinská srdcová štúdia) (73), že znižovaním hladiny cholesterolu sa zvýši celková mortalita na nekardiovaskulárne príčiny (malignity, krvácavé stavy, nehody, psychické poruchy). Metaanalýzy týchto štúdií nepotvrdili kauzálny vzťah non-kardiovaskulárnej morbi-/mortality s  liečbou fibrátmi a ich závery sa zhodujú so súčasným názorom na uvedenú problematiku (74).

Rozsiahle statínové štúdie charakterizuje výnimočnosť ich priaznivého pôsobenia, ktoré sa potvrdilo nezávisle od hladiny lipoproteínov, aj vtedy, keď išlo o tzv. priemerné, alebo „normálne“ hladiny či už celkového, alebo LDL cholesterolu (69, 71, 72). Vznikol predpoklad, že statíny popri svojich hypolipemických účinkoch majú zároveň účinky od tohto mechanizmu nezávislé, pleiotropné, napríklad protizápalové (75, 76).

Nedávno ukončená štúdia LIPS (The Lescol Intervention Study) (77) potvrdila priaznivý účinok 80 mg fluvastatínu u pacientov po koronárnych intervenčných výkonoch. Až 41 % súboru pacientov tvorila stabilná AP. Priemerné vstupné hodnoty lipidov: TCH 5,2 mmol/l, LDL 3,4 mmol/l, HDL 1,0 mmol/l, Tgl 1,8 mmol/l predstavujú v podstate „referenčné“ hladiny. Pokles KV príhod však dosiahol 22 %, potreba novej PTCA klesla až o 34 %. Výsledky zdôrazňujú pre sekundárnu prevenciu opodstatnenosť cieľových hladín LDL < 2,6 mmol/l.

Atorvastatín v maximálnej terapeutickej dávke 80 mg/d v štúdií AVERT (78) znížil hladinu LDL cholesterolu o 46 %, kým v ramene s PTCA LDL kleslo o 18 %. Incidencia ischemických príhod v atorvastatínovom ramene bola nižšia o 36 %. Až 46 % z 341-členného pacientskeho súboru malo indukovateľnú depresiu ST segmentu. Aj v tejto skupine so stabilnou AP mal priaznivejšie pôsobenie atorvastatín.

Jialal a spol. (79) potvrdili u viacerých druhov statínov (pravastatín, simvastatín, atorvastatín), že ich pôsobením klesá hladina vysokosenzitívneho CRP, ktorý sa v súčasnosti považuje nielen za marker zápalovej aktivity, ale aj priamo za rizikový faktor aterosklerózy.

Priamy protizápalový účinok viacerých statínov (atorvastatín, pravastatín, simvastatín, fluvastatín a cerivastatín) objektivizoval Stefanidis (80) sofistikovaným meraním teploty aterosklerotického plaku priamo v koronárnych artériách.

Štúdia HPS (Heart Protection Study) (81) so simvastatínom u 20 536 pacientov potvrdila opodstatnenosť podávania statínov u pacientov s dokázanými AS zmenami, vrátane stabilnej AP. Prospech bol jednoznačný, nezávislý od vstupných hodnôt lipidového profilu. Potvrdil sa aditívny prospech z pridania uvedenej liečby k ASA betablokátorom a ACEI.

Odporúčania ACC/AHA/ACP-ASIM (82) na liečbu chronickej stabilnej A zohľadňujú ovplyvňovanie hladiny cholesterolu celkove trikrát: pod C (cholesterol), pod D (diéta), a pod E (edukácia). Podľa aktualizovaných odporúčaní ACC/AHA na liečbu stabilnej AP z novembra 2002 (83) je hypolipemická liečba zaradená do triedy I. Úroveň dôkazov A u všetkých pacientov s potvrdenou ICHS a LDL > 3,4 mmol/l. V triede II. úroveň dôkazov C u pacientov s potvrdenou ICHS a LDL od 2,6 mmol/l do 3,4 mmol/l. Cieľová hladina LDL je < 2,6 mmol/l. Vo všetkých klinických sledovaniach sa hypolipemická liečba spájala s  diétou a úpravami  životosprávy. Mediteránna diéta sama o sebe predstavuje významný a vysokoúčinný liečebný prostriedok. Nevyhnutne treba zdôrazniť, že len komplexný, nefarmakologický a farmakologický prístup k liečbe HLP môže priniesť očakávané výsledky.  

7.1.1.3. Inhibítory ACE

Otázku podávania ACEI všetkým chorým s koronárnou chorobou srdca riešia zásadným spôsobom 2 rozsiahle randomizované klinické štúdie:

– štúdia EUROPA s perindoprilom v dávke 8 mg podávaným viac než 12 000 chorým s chronickou stabilnou ICHS bez srdcového zlyhávania

– štúdia HOPE s podávaním 10 mg ramiprilu takmer 10 tisíc pacientom s vysokým kardiovaskulárnym rizikom v neprítomnosti srdcového zlyhávania.

Obe štúdie presvedčivo potvrdili mortalitný a morbiditný benefit v sledovaných populáciách čím dokázali, že podávanie inhibítorov ACE je indikované u všetkých chorých s koronárnou chorobou srdca. Osobitne naliehavá ostáva pritom podľa medicíny dôkazov indikácia podávania ACEI u diabetikov a/alebo  pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory. Medicína dôkazov priniesla viaceré pozorovania, ktoré pripúšťajú, že ACEI s lipofilnou molekulou (na našom trhu okrem ramiprilu napr. perindopril, trandolapril a i.) vedú k účinnejšej tkanivovej inhibícii tvorby angiotenzínu II v srdci a cievach a  môžu mať väčší protektívny účinok. Naše poznatky v  tomto smere ďalej upresnia aj výsledky prebiehajúcej štúdie PEACE s trandolaprilom u chorých s ischemickou chorobou srdca a verifikovane zachovanou systolickou funkciou ľavej komory.

Retrospektívne analýzy niektorých RKŠ s ACEI (napr. SOLVD s enalaprilom) naznačili, že benefit z podávania ACEI môže byť oslabený súčasným podávaním ASA v dôsledku intereferencie na úrovni regulácie tvorby prostaglandínov. Metanalýza na báze 6 RKŠ (spolu vyše 22 000 tisíc pacientov) však dokazuje, že ASA ovplyvňuje benefit z podávania ACEI len minimálne. Súčasné podávanie ACEI a ASA je preto oprávnené u všetkých chorých s kardiovaskulárnym rizikom, kam patria aj pacienti so stabilnou AP.

ACEI per se u stabilnej anginy pectoris nemajú dostatočný terapeutický potenciál na odstránenie symptómov alebo zníženie celkovej ischemickej záťaže. Na druhej strane sa však uvažuje, že ACEI pôsobia ako prevencia vzniku nitrátovej tolerancie.

7.1.2. Farmakoterapia na redukciu symptómov ischémie

Medikamentózna liečba, zameraná na potlačenie symptómov ischémie myokardu, využíva tieto liekové skupiny:

– betablokátory

– kalciové blokátory

– nitráty a donory NO

– metabolicky aktívne látky

7.1.2.1. Betablokátory

Betablokátory (BB) znižujú pulzovú frekvenciu a krvný tlak pri záťaži a oddaľujú alebo úplne bránia vzniku AP. Indikátorom adekvátneho stupňa betablokády je pokojová pulzová frekvencia v rozmedzí 55 – 60/min, pričom v refraktérnych prípadoch je potrebné znížiť PF < 50/min. Takáto frekvencia si v prípade, že pacient nie je bradykardne symptomatický, nevyžaduje ďalšie diagnostické riešenie. BB by pri adekvátnom dávkovaní mali zabrániť dosiahnutiu >75 % takej PF, ktorá sa už reprodukovateľne spája s nástupom AP. Metaanalýzou viac než 65 RKŠ s betablokátormi po IM sa potvrdilo 25 % zníženie mortality v priebehu jedného roka, pričom vysokorizikoví pacienti profitujú z liečby BB najvýraznejšie.

Podiel pacientov s ICHS (osobitne po IM) liečených betablokátormi je stále suboptimálny, čo má aj závažné medicínske i ekonomické dôsledky. V ekonomickej simulačnej štúdii Phillips a spol. modelovali dopad dôsledného podávania betablokátorov všetkým indikovaným pacientom po prekonaní IM. Pri extrapolácii ich údajov na situáciu na Slovensku by konzekventná liečba post-IM pacientov v rokoch 2000 – 2020 znamenala zisk takmer 10 000 rokov života pre týchto chorých ako výsledok prevencie takmer 1 500 úmrtí na ICHS a podobného počtu reinfarktov.

Terapia betablokátormi o 50 % zlepšuje 28-dňové prežívanie chorých v prípade, že dostanú infarkt myokardu.

BB signifikantne znižujú výskyt závažných KV príhod aj u chorých s verifikovanou koronárnou chorobou bez AP alebo len s ľahkou AP (CCS I).

Najväčšia kumulácia vedeckých a klinických údajov o dokázateľnej účinnosti pri stabilnej AP sa týka najmä atenololu a metoprololu. Porovnávacie štúdie, ktoré by v zmysle medicíny dôkazov dovolili hovoriť o podstatnejších rozdieloch medzi účinnosťou jednotlivých betablokátorov pri stabilnej AP, však nie sú k dispozícii.

Pri prítomnosti chronického srdcového zlyhávania, respektíve systolickej dysfunkcie ľavej komory u pacientov so stabilnou AP, je indikácia pre podávanie betablokátora ako lieku prvej voľby osobitne naliehavá. Medicína dôkazov poskytla presvedčivé údaje, že beta-1-selektívne betablokátory, bisoprolol a metoprolol s predĺženým uvoľnovaním, ako aj karvedilol (betablokátor blokujúci aj alfa-1-adrenergnú aktivitu) znižujú v tejto populácii chorých morbiditu i mortalitu.

Pacientov liečených BB treba poučiť, že podávanie BB nie je možné náhle prerušiť, pretože prvý mesiac po náhlom vysadení lieku stúpa riziko koronárnej príhody v súvislosti s excesívnou adrenergnou stimuláciou až štvornásobne. Ak je nevyhnutné liečbu ukončiť, treba dávku postupne znižovať v priebehu štyroch týždňov.

7.1.2.2. Blokátory kalciových kanálov

Kalciové blokátory (okrem krátkodobo pôsobiacich dihydropyridínov) predstavujú bezpečnú a účinnú liečbu sAP. Mechanizmus ich účinku vychádza zo zníženia koronárnej vaskulárnej rezistencie, a tým zvýšenia koronárneho prietoku. Pôsobia dilatačne na veľké epikardiálne koronárne cievy, ako aj na arteriolárne riečisko (priaznivý vplyv na vazospatický komponent AP). Znížením systémovej cievnej rezistencie znižujú kyslíkovú náročnosť myokardu. Osobitne výhodné sú u chorých, ktorí

– netolerujú betablokátory a/alebo nitráty,

– majú sprievodnú artériovú hypertenziu,

– majú koronárne vazospazmy ako jeden z faktorov vzniku AP.

Používaniu krátkodobo pôsobiacich dihydropyridínových antagonistov kalcia 1. generácie (prototyp: nifedipín) sa treba vyhýbať, pretože u hypertonikov s AP a u pacientov po IM viedlo bez súbežnej liečby betablokátormi k vzostupu morbi-/mortality. Skupina aktuálne klinicky používaných antagonistov kalcia zahŕňa:

– dlhodobo pôsobiace dihydropyridínové antagonisty kalcia,

– non-dihydropyridínové (non-DHP) antagonisty kalcia.

Dlhodobo pôsobiace dihydropyridínové kalciové blokátory vyššej generácie sú bezpečné aj v súvislosti s chronickým srdcovým zlyhávaním (amlodipín), v RKŠ vedú k regresii aterosklerotických cievnych zmien (lacidipín). Uvažuje sa tiež o priamej reverzii zmien sprevádzajúcich omráčený myokard (amlodipín). Non-DHP kalciové blokátory (verapamil a diltiazem) majú výhodné negatívne chronotropné účinky a možno ich využiť:

– u chorých so sAP po infarkte myokardu bez závažnej systolickej dysfunkcie ľavej komory,

– u chorých so sAP a prítomnosťou diastolickej dysfunkcie.

Aj u non-DHP kalciových antagonistov je výhodné používať preparáty s predĺženým uvoľňovaním. Len nedávno prezentovaná štúdia INVEST potvrdila na viac ako 22 tisíc pacientoch s ICHS rovnocennosť dvoch liečebných stratégií: stratégie na základe verapamilu versus stratégie na základe betablokátora atenololu. Ide o prvú štúdiu, ktorá presvedčivo potvrdzuje, že non-dihydropyridínový kalciový blokátor verapamil (s pomalým uvoľnovaním) predstavuje rovnocennú alternatívu k betablokátoru nielen v zmysle potlačenia symptómov, ale aj dlhodobého morbi-/mortalitného dopadu.

7.1.2.3. NO donory

Nitroglycerín (NTG) v rôznych formách sa používa takmer u všetkých chorých s angínou pektoris. Sublinguálny NTG veľmi účinne skracuje trvanie, respektíve ukončí záchvat námahovej alebo pokojovej angíny pektoris. Je tiež veľmi účinný ako profylaxia vzniku týchto záchvatov, ak predvídateľne vznikajú pri určitom type aktivity a pacient ich môže anticipovať. Stredno- alebo dlhodobo pôsobiace nitráty predstavujú tiež účinnú liečbu symptómov angíny pektoris, hoci medicína dôkazov nemá k dispozícii údaje, že priaznivo ovplyvňujú dlhodobú mortalitu. Ich správne podávanie musí predchádzať vzniku nitrátovej tolerancie, ktorá môže vzniknúť už v priebehu 24 hodín. Liečbu dlhodobo účinkujúcimi nitrátmi je vhodné začať najnižšou účinnou a tolerovanou dávkou a túto postupne individuálne titrovať nahor v priebehu dvoch až troch mesiacov. Hemodynamický účinok nitrátov (zníženie plniacich tlakov) možno s výhodou využiť u pacientov s ICHS s dysfunkciou ľavej komory a s mitrálnou regurgitáciou.

Nitráty sú v klinickej praxi v SR najpoužívanejšie lieky pri ischemickej chorobe srdca. Považujeme za dôležité upozorniť na najdôležitejšie zásady tejto liečby:

– chorí s AP majú používať NTG v sublinguálnej (tb) alebo bukálnej (spray) aplikácii na potlačenie AP a prevenciu jej vzniku (obe liekové formy – tabletková alebo sprayová – sú rovnako účinné),

– NTG (glycerol trinitrát) s predĺženým uvoľňovaním sa podáva jedenkrát denne, respektíve dvakrát denne so šesťhodinovým intervalom medzi dávkami,

– izosorbid dinitrát sa podáva trikrát denne s kontinuálnym 14-hodinovým voľným intervalom,

– izosorbid 5-mononitrát v štandardnej forme sa podáva excentricky dvakrát denne so 7-hodinovým  intervalom medzi jednotlivými dávkami,

– izosorbid 5-mononitrát s kontrolovaným uvoľnovaním sa podáva jedenkrát denne v dávke 30 – 120 mg,

– transdermálne náplaste sa aplikujú jedenkrát denne a musia sa odstrániť minimálne na 12 hodín.

Alternatívu k dlhodobo pôsobiacim nitrátom predstavujú iné donory NO, z ktorých sa najmä v krajinách strednej Európy najviac používa molsidomín. Tento účinkuje prostredníctvom vazodilačných metabolitov, ktoré sa vytvárajú pri prvom prechode hepatálnym metabolizmom (SIN-1) a ktoré sú vlastným donorom NO. Molsidomín nevyvoláva toleranciu, priame porovnania účinnosti s ostatnými liekmi, používanými pri liečbe AP, nie sú však k dispozícii.

Molsidomín možno alternatívne podávať s dlhodobo pôsobiacimi nitrátmi s cieľom eliminovať nitrátovú toleranciu.

Liečbu nitrátmi a inými donormi NO treba starostlivo prehodnotiť v súvislosti s nedávnym zavedením sildenafilu (Viagra) do liečby erektilnej dysfunkcie. Erektilná dysfunkcia je veľmi častá u chorých s ischemickou chorobou srdca. Sprievodný výskyt diabetu, ochorenia periférnych ciev, ako aj nevyhnutnosť liečby betablokátormi sa môžu zúčastňovať na zvýraznení erektilnej dysfunkcie. Sildenafil je selektívny inhibítor fosfodiesterázy, ktorý uvoľňuje endoteliálny NO, čím môže potencovať účinok nitrátov, ktoré sú tiež donormi NO. Takáto potenciácia môže spôsobiť závažný pokles krvného tlaku s následným poklesom koronárnej perfúzie. Preto je potrebné považovať podávanie sildenafilu chorým liečeným dlhodobo pôsobiacimi nitrátmi za kontraindikované. Opatrnosť vyžaduje aj podanie sildenafilu pacientom, ktorí v bežnom dennom živote vyžadujú aplikáciu krátko pôsobiaceho NTG.

7.1.2.4. Metabolicky aktívne látky

Indikácie na použitie
metabolickej liečby pri stabilnej AP

Metabolická liečba na základe trimetazidínu predstavuje komplementárny prístup k farmakoterapii stabilnej AP a je vhodná najmä do kombinovanej liečby (nemá klinicky relevantné interakcie so žiadnym antianginóznym liekom). Je indikovaná najmä u chorých s metabolickým syndrómom (so syndrómom inzulínovej rezistencie) a diabetom 2. typu u všetkých pacientov, ktorí netolerujú betablokátory, kalciové blokátory alebo donory NO, respektíve tieto nie je možné podávať v adekvátnej dávke pre netolerovateľné NÚL (najmä hypotenziu, bradykardiu a v prípade donorov NO cefaleu), pretože trimetazidín nemá žiadne bezprostredné hemodynamické pôsobenie, neovplyvňuje srdcovú frekvenciu ani výšku krvného tlaku, nemá vazodilatačné účinky.

7.1.3. Zásady viacstupňovej liečby stabilnej AP

Dosiahnutie jedného z dvoch hlavných terapeutických cieľov – odstránenie, respektíve potlačenie ischémie myokardu a z nej vyplývajúcich symptómov, t. j. dosiahnutie supresie angíny pektoris a zlepšenie záťažovej tolerancie, si nezriedka vyžaduje viacstupňový prístup k farmakoterapii. Na základe medicíny dôkazov možno princípy viacstupňovej liečby stabilnej AP zhrnúť nasledovne:

Výber prvého lieku (iniciálna monoterapia)

– liečba betablokátorom,

– u pacienta, ktorý netoleruje betablokátory, liečba verapamilom (preferenčne vo forme s pomalým uvoľnovaním),

– ak pacient netoleruje ani betablokátor ani verapamil, potom je výber lieku pre iniciálnu monoterapiu skôr klinicko-empirický a nemôže sa dostatočne opierať o medicínu dôkazov, ktorej chýbajú jednoznačné údaje na riadenie takejto liečby. Kritériom by malo byť potlačenie AP, dobrá compliance pacienta a ekonomická výhodnosť.

Napriek týmto odporúčaniam nemusí byť v praxi výber iniciálneho lieku – betablokátor versus kalciový blokátor – jednoduchý. Metaanalýza 90 klinických štúdií (randomizovaných alebo s cross-over dizajnom), porovnávajúcich betablokátory, kalciové blokátory a nitráty, nezistila signifikantný rozdiel v morbidite a mortalite pri liečbe betablokátormi a kalciovými anatagonistami. Nedávno prezentovaná štúdia INVEST potvrdila pri liečbe hypertonikov s ICHS morbi-/mortalitnú rovnocennosť terapie na základe verapamilu versus atenololu.

Výber druhého lieku (dvojkombinácia)

Pred použitím ďalšieho lieku v terapii AP je potrebné využiť maximálne možné a tolerovateľné dávkovanie iniciálne zvolenej substancie. Ak sa takto dávkovanou monoterapiou nedosiahne účinné potlačenie symptomatológie, zlepšenie záťažovej tolerancie a zníženie celkovej ischemickej záťaže, treba liek pre dvojkombináciu vybrať podľa nasledovných zásad:

– u pacientov užívajúcich betablokátory pridať kalciový blokátor dihydropyridínového typu alebo diltiazem,

– u pacientov užívajúcich betablokátory, ktorí netolerujú kalciový blokátor dihydropyridínového typu alebo diltiazem, pridať izosorbid mononitrát,

– u pacientov užívajúcich verapamil alebo kalciový blokátor dihydropyridínového typu pridať izosorbid mononitrát,

– u pacientov užívajúcich nitráty pridať niektorý kalciový blokátor.

Viaceré randomizované klinické štúdie (IMAGE, TIBBS, CAPE) potvrdili, že antianginózna účinnosť kombinácie betablokátora a kalciového blokátora je vyššia, než účinnosť uvedených liekov pri monoterapii. Pri optimálne dávkovanej monoterapii bol však klinický prínos druhého lieku relatívne obmedzený. Najbezpečnejšiu a vzhľadom na farmakokinetiku najmenej komplikovanú kombináciu predstavuje betablokátor s extrahepatálnym metabolizmom (napríklad atenolol) a dlhodobo pôsobiaci dihydropyridín (napríklad amlodipín).

Výber tretieho lieku (trojkombinácia)

V našej klinickej praxi sa trojkombinácia betablokátor + kalciový blokátor + nitrát využíva pomerne často, aj so suboptimálnym dávkovaním jednotlivých substancií. Pacientov, u ktorých sa lieková dvojkombinácia vybrala podľa uvedených zásad a ani pri použití maximálnych tolerovaných terapeutických dávok sa nedosiahne adekvátny liečebný efekt, treba skôr odoslať na vyššie špecializované pracovisko, kde sa rozhodne o ďalšom diagnostickom a liečebnom postupe.

Súhrn odporúčaní pre farmakoterapiu stabilnej AP

Súhrn odporúčaní pre všeobecne akceptovanú farmakoterapiu stabilnej AP, ktorá zohľadňuje oba základné ciele, t. j. prevenciu závažných kardiovaskulárnych príhod a elimináciu symptómov ischémie, možno zhrnúť nasledovne (podávanie každého odporúčaného liečiva predpokladá neprítomnosť kontraindikácií):

1. Kyselina acetylsalicylová v dávke 75 – 300 mg denne u všetkých chorých.

2. Betablokátory ako iniciálna liečba u všetkých chorých, osobitne však u pacientov po prekonanom IM a/alebo u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním.

3. ACE inhibítory u všetkých chorých, osobitne však u pacientov s diabetom a/alebo systolickou dysfunkciou ľavej komory.

4. Antagonisty kalcia a/alebo dlhoúčinkujúce nitráty (preferenčne izosorbid mononitrát) ako iniciálna liečba u chorých s kontraindikáciou na podávanie betablokátora, osobitne u starších pacientov s artériovou hypertenziou a diabetom.  

5. Antagonisty kalcia a/alebo dlhoúčinkujúce nitráty (preferenčne izosorbid mononitrát) ako náhrada za betablokátory v prípade vzniku netolerovateľných nežiaducich účinkov betablokátorov.

6. Kombinácia antagonistov kalcia a/alebo dlhoúčinkujúcich nitrátov (preferenčne izosorbid mononitrát) v kombinácii s betablokátormi, ak tieto nie sú schopné dostatočne potlačiť AP.

7. Sublinguálny, respektíve bukálny nitroglycerín pre okamžitú liečbu AP.

8. Hypolipemická liečba statínmi u chorých s dokumentovanou hladinou LDL cholesterolu > 3,4 mmol/l s cieľom dosiahnuť hodnotu < 2,6 mmol/l.

9. Metabolická liečba (trimetazidín) ako komplementárny prístup osobitne v kontexte verifikovaného závažného koronárneho postihnutia neriešiteľného revaskularizáciou u chorých

– s nedostatočnou kontrolou symptómov a/alebo intoleranciou betablokátorov a/alebo kalciových blokátorov a/alebo donorov NO,

– s metabolickým syndrómom (so syndrómom inzulínovej rezistencie) a diabetom 2. typu.

7.1.4. Kontrola rizikových faktorov ischemickej choroby srdca a úprava životosprávy

Preventívnym opatreniam v porovnaní s modernou farmakoterapiou a vysokosofistikovanými intervenčnými postupmi sa v kardiológii venuje často len okrajová pozornosť.

Medicína založená na dôkazoch (MZD) však priniesla v tomto smere pozoruhodné výsledky. Účinky prirodzenej mediteránnej diéty sa prakticky vyrovnajú účinkom statínov. Jedno z kritérií MZD: potrebný počet liečených na zabránenie jednej KVS príhody (Number Needed to Treat – NNT) je v prípade mediteránnej diéty 12. V prípade liečby statínmi je to 15 až 30 (92). V primárne preventívnej štúdii WOSCOPS sa potvrdilo, že podávanie pravastatínu z hľadiska vplyvu na výšku HDL cholesterolu bolo najefektívnejšie u probandov s nižším BMI a miernym konzumom alkoholu (93).

Uvedené zistenia zdôrazňujú: bez zmien životosprávy nie je možná plnohodnotná liečba KVS chorôb, vrátane stabilnej angíny pektoris (AP).

Zároveň treba zdôrazniť, že v oblasti životného štýlu sa nachádzajú aj rozhodujúce etiopatogenetické činitele AP. Poznať ich je preto nevyhnutnosťou.

Ovplyvniteľné rizikové faktory

1. Fajčenie. Striktný, nekompromisný, úplný zákaz fajčenia je kritickou podmienkou. Rovnaký potenciál škodlivosti ako „klasické“ cigarety majú cigarety „light“ a environmentálne (pasívne) fajčenie. Nejestvuje tolerovateľný počet cigariet.

2. Artériová hypertenzia. Cieľové hodnoty TK nezávisle od veku sú pre sekundárnu prevenciu < 130/75 mmHg pre diabetikov s proteinúriou 110 < 70 mmHg. Optimálny pulzový tlak 40 – 60 mmHg. Optimálna srdcová frekvencia v pokoji 50 – 60/min. Hypotenzíva zvyšujúce srdcovú frekvenciu (aktivizujúce sympatikus), napríklad krátko pôsobiace dihydropyridíny zo skupiny Ca antagonistov sú nevhodné.

3. Hyperlipoproteinémia. Cieľové hodnoty v sekundárnej prevencii: LDL cholesterol < 2,586 mmol/l, HDL cholesterol > 1,2 mmol/l M, > 1,4 mmol/l Ž, triglyceridy < 1,7 mmol/l.

4. Diabetes mellitus. Optimálnym cieľom je euglykémia. Nevhodné hyper- aj hypoglykémia. Hypoglykémia nepriaznivo zasahuje do syntézy energie v srdci, poškodzuje endotel a navodzuje koronarospazmy. Hyperglykémia aberantným metabolickým spôsobom vedie k neenzymatickému spájaniu glukózy s bielkovinami, ktoré poškodzuje.

5. Obezita, hlavne viscerálny typ. Patrí k typickým vonkajším znakom metabolického syndrómu s dominantným syndrómom inzulínovej rezistencie. Cieľové hodnoty: obvod pása muži < 100 cm, ženy
< 90 cm.

6. Kachexia je nevhodná, je nepriaznivým prognostickým ukazovateľom. Snahou je udržanie optimálnej svalovej masy, najmä na dolných končatinách. Vzhľadom na sekundárnu prevenciu má mierna nadhmotnosť zjavnú výhodu pred kachexiou.

7. Fyzická inaktivita. Cieľ: minimálne jedna hodina denne prechádzky v tempe, ktorá neprovokuje záchvaty AP a nespôsobuje dýchavicu. Takáto aktivita pôsobí sympatikolyticky a antidepresívne. Nevhodné pôsobenie chladu. Nevhodné silové cviky, predovšetkým horných končatín, aktivizujúce sympatikus (zovretie pästí „handgrip“).

8. Stres. Vyhýbať sa stresovým situáciám, ktoré môžu byť vyvolávajúcim podnetom AP. (Nočná práca, termínované úlohy v časovej tiesni). Najjednoduchším protistresovovým prostriedkom je pokojný, dostatočne dlhý nočný spánok a pravidelná fyzická aktivita.

9. Anemický syndróm prehlbuje a zhoršuje ischémiu. Býva priamym provokujúcim faktorom AP. Deficit vitamínu B12, B6 a kyseliny listovej nezhoršuje len krvotvorbu, ale môže zvyšovať hladinu homocysteínu, ktorý poškodzuje endotel.

Neovplyvniteľné rizikové faktory

1. Rodinná anamnéza výskytu KVS ochorenia, alebo smrti u priamych príbuzných mužského pohlavia 55-ročných, u žien 65-ročných.

2. Osobná anamnéza. Rizikom sa stáva vek. Pre muža 45 rokov, pre ženu 55 rokov. Pre ženu je navyše rizikom predčasná menopauza.

Pohybová aktivita

Od prvého Heberdenovho popisu AP v roku 1768 ku klasickým príčinám vyvolávajúcim anginózne bolesti patrí fyzická aktivita. Určitý druh a miera intenzity fyzickej námahy sú kritériom reprodukovateľnosti a tým aj diagnózy stabilnej AP. Pre pacienta (aj pre lekára) je preto prvoradou úlohou zistiť, ktorý druh fyzickej aktivity provokuje záchvat AP? Býva to chôdza do schodov alebo do kopca s nesením bremena. Počet poschodí tolerovaných bez bolesti a dýchavice je súčasne mierou závažnosti ochorenia, podľa Kanadskej kardiologickej spoločnosti. (Chôdza po rovine v miernom tempe sa často toleruje bez ťažkostí. Vyskytuje sa tiež tzv. walk through phenomenon, keď na začiatku chôdze sa objavia anginózne bolesti, ktoré ďalším pokračovaním chôdze miznú. Vysvetlením tohto javu je priamy endotelom sprostredkovaný vazodilatačný účinok chôdze). Potentnejším stimulátorom vzniku anginóznych bolestí je námaha horných končatín (v porovnaní s dolnými končatinami). Do tejto kategórie patrí veľká časť prác v záhrade: rýľovanie, kopanie, nosenie bremien, klčovanie koreňov, hrabanie lístia, odpratávanie snehu, najmä mokrého, pílenie konárov. Strihanie ovocných stromov a viniča, ktoré sa často uskutočňuje pri vzpažení, je modelovou situáciou (zatínanie pästí „handgrip“).

Popri druhu fyzickej aktivity je dôležitým časový faktor: práca v ranných hodinách, krátko po vstatí z postele (aktivácia sympatika v rámci cirkadiárneho rytmu, potencovaná pôsobením chladu – vazokonstrikcia). Miera intenzity a sprievodné okolnosti: práca bez prestávky, s plným nasadením v časovej tiesni (aktivácia sympatika). Pri náhlych zmenách počasia: prudké ochladenie s náhlym poklesom atmosférického tlaku, so studeným vetrom, (vazokonstrikcia so vzostupom TK). Krátko po jedle s nedostatočným prívodom tekutín (redistribúcia krvi do splanchnickej oblasti, aktivácia RAAS). Po dlhšom hladovaní, alebo nedostatočnom prívode glycidov (možnosť hypoglykémie navodzujúcej koronarospazmy). Po upresnení druhu fyzickej námahy a potencujúcich okolnostiach  by sa mal pacient takejto fyzickej aktivite vyhýbať, alebo pred jej začatím preventívne užiť nitroglycerín (napríklad pred odchodom z teplého bytu do chladného rána).

Ak určitý druh určitej aktivity, určitej intenzity, pri určitých sprievodných podmienkach sa javí škodlivým, správne volená, správne dávkovaná, správne kontrolovaná fyzická aktivita patrí k základným nefarmakologickým liečebným postupom AP. Najvhodnejším druhom fyzickej aktivity pre pacienta s AP je chôdza v  tempe, pri ktorom nevznikajú anginózne bolesti, dýchavica, slabosť, točenie hlavy, hučanie v ušiach, zatmievanie pred očami. Na úvod sa zásadne uprednostňuje chôdza po rovine, po námahe nesmie byť pacient vyčerpaný. Dĺžka trvania sa pozvoľna a postupne predlžuje. Terapeutickým cieľom je: minimálne jedna hodina prechádzky denne (1,75 PAL Physical Activity Level), čo patrí k odporúčaniam Európskej srdcovej siete (European Heart Network) (94). Optimálnym riešením je, aby pacienta zo začiatku sprevádzala druhá osoba erudovaná v príznakovej sfére tohto ochorenia, schopná poskytnúť prvú pomoc.

V prípade objavenia sa anginóznych bolestí, alebo dýchavice, treba námahu ihneď prerušiť, vyhľadať teplé prostredie a užiť nitroglycerín. Ak sa námahe definovaného rizikového typu nemožno vyhnúť, je zdôvodnené preventívne podanie nitroglycerínu. Opakovaným použitím krátko pôsobiaceho nitroglycerínu neklesá jeho účinnosť a nevzniká tolerancia (95).

U časti pacientov sú spúšťačom AP emócie: prudké zmeny nálady, hnev, žiaľ, strach, depresívna nálada. Anginózne bolesti vznikajúce v spánku sa viažu prevažne na snovú fázu REM (Rapid Eye Movement), preto sa zväčša manifestujú ako sny. Dominuje negatívny až hororový obsah, ktorý pacienta prebúdza s vegetatívnymi prejavmi, potením, pocitmi úzkosti a strachu.

Pacient by sa mal snažiť predchádzať situáciám, kde sa cíti pod psychickým tlakom, ktorý sa nedá spoľahlivo ovládať. Vítané je vyhýbať sa časovo náročným úlohám potencovaným požiadavkou: „všetko musím urobiť sám“, najmä keď je jasné, že termíny sa zvládnuť nedajú. V priebehu pracovného času treba: viackrát prácu prerušiť, precvičiť a uvoľniť kostrové svaly, robiť dychové cvičenia. Treba zdôrazniť, že k najlepším upokojujúcim prostriedkom s antidepresívnymi vplyvmi je pravidelná, vytrvalostná, aeróbna fyzická aktivita s dostatočnou dĺžkou trvania. Podmienkou je, aby sa fyzická aktivita (napríklad prechádzka) uskutočňovala mimo rámca pracovných povinností, bez časovej tiesne, pokiaľ možno v pokojnom prostredí. Otázka, aká intenzita fyzickej aktivity je potrebná na dosiahnutie priaznivého terapeutického účinku, sa zdá zodpovedanou: aj nízka úroveň záťaže, ktorá nevedie k zníženiu hmotnosti, má významne priaznivejší účinok v porovnaní s fyzickou nečinnosťou (96). Minimálna dĺžka trvania prechádzky je 60 min/deň.

Zákaz fajčenia patrí k elementárnym nefarmakologickým aktivitám. Žiaľ, ešte stále pomerné vysoké percento pacientov aj po prekonaní IM neprestáva fajčiť. Treba upozorniť, že nejestvuje rozdiel medzi miernym, silným a pasívnym fajčením. Nejestvujú bezpečné cigarety. Cigarety „light“ so zníženým obsahom dechtu a nikotínu nepredstavujú redukciu rizika. Jedinou alternatívou je úplné nefajčenie.

Určité stravovacie zvyklosti patria k možným provokujúcim faktorom záchvatu AP. Sú to najmä opulentné, ťažšie stráviteľné, mastné jedlá, často zjedené v zhone a chvate. Takto konzumované jedlá  presmerúvajú časť krvného prúdu do splanchnickej oblasti, čím prehlbujú ischémiu myokardu. Opačným extrémom je dlhšie hladovanie, ktoré, ak sa spája s intenzívnejšou fyzickou námahou, môže vyústiť do hypoglykémie, zhoršujúcej energetickú bilanciu myokardu s potenciou ku koronarospazmom. Častým problémom je deficit tekutín z neadekvátneho pitného režimu, potencovaný horúčavou (nadmerné potenie), ale aj klimatizáciou (veľmi suchý vzduch), čím stúpa viskozita krvi, hemokoagulačný potenciál a zhoršuje sa perfúzia v kapilárnej sieti koronárneho riečiska. Odporúča sa preto jesť pokojne, bez chvatu, častejšie, v menšom množstve, ľahšie stráviteľné jedlá, dodržiavať pitný režim s minimom 1,5 – 2,0 litra tekutín/deň.

Model mediteránnej diéty je vhodným príkladom správne volenej výživy. Hlavnou charakteristikou je mimoriadna pestrosť čerstvých a dobre zrelých, prirodzene pestovaných druhov ovocia a zeleniny, ktoré sú prirodzenou súčasťou každého jedla. Všetky druhy strukovín, cibuľa, cesnak, huby, obiloviny, chlieb, cereálie, tvrdé syry, biologicky aktívne kyslomliečne výrobky. Olivový olej bohatý na mononenasýtenú olejovú kyselinu, zaručujúcu jeho tepelnú stabilitu, obsahuje antioxidanty a látky blokujúce spätnú resorpciu cholesterolu, je hlavným zdrojom tuku, používa sa striedmo. Ryby sú takmer každodennou súčasťou jedálneho lístka (varené vo forme polievok, dusené, alebo pečené na ražni), sú bohaté na vitamíny, vrátane kyseliny folovej, minerály (J, K, Mg, Ca) i stopové prvky (deficitné selén a chróm). 3-W MK obsiahnuté v rybách stabilizujú membrány myocytov a pôsobia ako účinné antiarytmikum, znižujú riziko náhlej smrti.

Energetická hodnota potravy sa musí prispôsobiť hmotnosti (94). V rámci sekundárnej prevencie je mierna hmotnosť lepšia ako kachexia. Kachexia je nepriaznivým prognostickým ukazovateľom.

Denný konzum ovocia a zeleniny by mal prevýšiť 400 g/deň. Naplnenie tejto požiadavky vyžaduje dennú dostupnosť najmenej 600 g/deň (Slovensko: 468,41 g, značná časť ovocia podlieha skaze a konzervuje sa nevhodným spôsobom). Nasýtené tuky by mali tvoriť menej ako 10 % (najbohatší zdroj: kokosový a palmový tuk > 80 %, maslo > 60 %) a transformy mastných kyselín (TFMK) menej ako 2 % energetického príjmu (94). Zdrojmi TFMK sú: hydrogenizované (ale aj čiastočne hydrogenizované margaríny). TFMK sú prítomné prakticky vo všetkých priemyselne vyrábaných hotových jedlách, kde margaríny nahradili živočíšne tuky. Významným zdrojom TFMK je fritovanie na rastlinných olejoch (jedlá reštaurácií rýchleho občerstvenia). TFMK majú vyšší aterogénny potenciál ako nasýtené tuky (tuhý margarín v tomto smere prevyšuje maslo). Cholesterol z potravy má najnižší aterogénny potenciál, ovplyvňuje plazmatickú koncentráciu cholesterolu len asi 10 %. Vaječný žĺtok, bohatý na cholesterol, ale neobsahujúci nasýtené mastné kyseliny, ani transformy mastných kyselín bol preto zo zoznamu nevhodných potravín pre KVS prevenciu „vyškrtnutý“.

Z hľadiska prevencie artériovej hypertenzie, klasického rizikového faktora aterosklerózy, považujeme za racionálne obmedzenie príjmu soli na 6 g/deň. Hlavným zdrojom soli sú priemyselne vyrábané potraviny a už spomínaný sortiment jedál reštaurácií rýchleho občerstvenia. Pohybová aktivita je prevenciou aj v tomto smere. Cieľové hodnoty v rámci sekundárnej prevencie, nezávisle od veku < 130/80 mmHg, u diabetikov s mikroalbuminúriou < 110/70 mmHg. Liečba hypertenzie by mala spĺňať kritériá optimálnej kontroly tlaku, definovanej podľa Odporúčaní Svetovej zdravotnej organizácie (97).

7.2. Revaskularizačná terapia

V súčasnosti máme k dispozícii dve všeobecne akceptované možnosti revaskularizácie u pacientov so stabilnou angínou pektoris na podklade koronárnej aterosklerózy. Staršia z nich, aortokoronárne premostenie (ďalej AKP), sa začala v klinickej praxi používať v roku 1967. Druhú, perkutánnu koronárnu intervenciu (PKI), uviedol do klinickej praxe v 1977 Gruentzig. Obidve techniky preukázali svoju terapeutickú účinnosť a obidve sa neustále vyvíjajú a zdokonaľujú. Preto nie je jednoduché jednoznačne určiť presné oblasti ich použitia. Počas rozhodovania o najvýhodnejšom terapeutickom postupe pre pacienta je najlepší ten liečebný postup, ktorý mu predĺži život a/alebo zlepší jeho kvalitu.

Aortokoronárne premostenie je revaskularizačná technika s najdlhšou históriou a dobre dokumentovanými výsledkami. Najčastejšie sa vykonáva prístupom z mediálnej sternotómie a často je potrebné napojiť pacienta na mimotelový obeh. Novšie, menej invazívne techniky bez mediálnej sternotómie, zatiaľ nie sú všeobecne akceptované. Ich využitie je limitované na jednoduchšie výkony (jednocievne poškodenie, najčastejšie ramus interventricularis anterior – ďalej RIA).

Ako štiepy sa používajú venózne alebo arteriálne konduity. Nevýhodou venóznych štiepov je ich degenerácia. Podľa starších údajov sa v priebehu prvého roka uzatvorilo 10 – 15 % venóznych štiepov, 20 – 25 % do piatich rokov od operácie a po 10 rokoch sa uzatvorilo približne 40 % štiepov. Približne 50 % z ich malo známky aterosklerózy (98 – 100). Dôslednou antiagregačnou liečbou sa podarilo znížiť frekvenciu uzáveru v priebehu prvého roka na 6 – 11 % a progresiu aterosklerózy agresívnou hypolipidemickou terapiou (101 – 103). Napriek tomu ostáva degenerácia venóznych štiepov ich najväčším nedostatkom.

Arteriálne štiepy majú naopak vynikajúcu dlhodobú priechodnosť. Po desiatich rokoch je priechodných viac ako 90 % ľavostranných mamárnych artérií našitých na RIA (98, 104, 105). Ich ďalšou výhodou je, že málokedy sú postihnuté aterosklerotickým procesom. Okrem ľavostrannej mamárnej artérie sa ako arteriálne konduity používa aj pravostranná mamárna artéria. Ďalšie arteriálne konduity (arteria gastroepiploica dextra, arteria gastrica inferior a arteria radialis) nedosiahli všeobecnú akceptáciu a používajú sa podstatne zriedkavejšie.

Porovnanie AKP a medikamentóznej liečby. Pri výbere terapie vychádzame najmä z výsledkov prospektívnych randomizovaných štúdií Veterans Administration Cooperative study (VA-study), European Coronary Surgery Study (ECSS) a Coronary Artery Surgery Study (CASS) (106 – 108). Pri hodnotení záverov týchto štúdií si musíme uvedomiť, že do nich (ECSS, CASS) boli zaradení najmä menej symptomatickí pacienti (pacienti s výraznou symptomatológiou boli zaradení do registra). Významne lepšie prežívanie sa týkalo pacientov s poškodením hlavného kmeňa ľavej koronárnej artérie (> 50 % diametra), trojcievneho poškodenia so zníženou funkciou ľavej komory,  trojcievneho poškodenia, ak jednou s poškodených artérií bolo > 75 % zúženie proximálneho úseku RIA, s patologickým pokojovým EKG a výrazne pozitívnym záťažovým EKG testom (ZET). Yusuf et al. (109) publikovali metaanalýzu týchto troch významných štúdií spolu s niekoľkými menšími štúdiami a potvrdili významne lepšie prežívanie skupiny pacientov liečených chirurgicky aj po 10 rokoch sledovania nielen v už definovaných skupinách, ale aj troj-, dvoj- a jednocievneho poškodenia, pokiaľ toto zahŕňalo proximálny úsek RIA, a to aj u pacientov s dobrou funkciou ľavej komory. Dôležité informácie poskytuje aj register pacientov v CASS. Títo pacienti boli vhodní na zaradenie do štúdie, ale neboli randomizovaní pre závažnú symptomatológiu (110). Významne dlhšie prežívali operovaní pacienti, ktorí boli symptomatickí, s trojcievnym poškodením, bez zreteľa na funkciu ľavej komory alebo postihnutie proximálnych úsekov koronárnych artérií (110). Okrem prežívania sa významne zlepšujú aj symptómy operovaných pacientov. Tento rozdiel v symptomatológii zaniká po 10 rokoch sledovania (111). Na príčine môže byť skutočnosť, že 41 % pacientov, pôvodne zaradených do skupiny medikamentózne liečených, podstúpilo AKP (109). Ďalším faktorom je aj už spomenutá progresia aterosklerózy na venóznych štiepoch s ich postupným uzatváraním.

Perkutánna koronárna intervencia (PKI) je druhou všeobecne akceptovanou revaskularizačnou technikou. Okrem klasickej balónikovej angioplastiky zahŕňa tento pojem aj ďalšie techniky, ako direktná koronárna aterektómia, vysokootáčková rotablácia, laserová angioplastika a v súčasnosti najrozšírenejšia implantácia intrakoronárnych stentov. Výhodou PKI je menšia invazivita výkonu, kratšie trvanie hospitalizácie, nižšia periprocedurálna morbidita u správne indikovaných pacientov. Nevýhodou je anatomická limitácia možnosti vykonania PKI (chronické uzávery, morfologicky nevhodné lézie) a restenóza. Akútny uzáver koronárnej artérie v súčasnosti už nie je problémom aj vďaka používaniu intrakoronárnych stentov a modernej farmakologickej terapie. Rovnako aj frekvencia emergentného AKP pre závažné komplikácie po PKI je v súčasnosti nízka.

Porovnanie PKI a medikamentóznej liečby. Randomizovaných štúdií, porovnávajúcich PKI s medikamentóznou liečbou, je málo. Prvou bola štúdia Veterans Affairs Angioplasty Compared to Medicine (ACME). Zaradili do nej pacientov s jednocievnym poškodením a záťažou indukovanou ischémiou. Pacienti liečení PKI mali lepšiu toleranciu záťaže a   častejšie boli bez AP (64 % vs 46 %) (114). V rozšírenej štúdii ACME, v ktorej boli zahrnutí aj pacienti s dvojcievnym poškodením, mali obidve skupiny (PKI a medikamentózna) rovnaké výsledky v trvaní záťaže, výskyte angíny pektoris a v kvalite života (115).

Ďalšou štúdiou porovnávajúcou PKI s medikamentóznou terapiou bola Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA-2) (116). V nej boli pacienti s prevažne jednocievnym poškodením. Skupina liečená PKI mala minimálne zvýšené riziko výskytu úmrtia alebo infarktu myokardu (IM). Hlavnou príčinou vyššieho výskytu IM bol periprocedurálny nárast enzýmov. Pacienti v skupine PKI mali menej často AP po troch mesiacoch sledovania (po dvoch rokoch sledovania boli rozdiely minimálne). Obidve štúdie randomizovali iba pacientov s nízkym rizikom úmrtia. Podobné výsledky dosiahli aj v štúdii Atrovastatin versus Revascularization Treatments (AVERT) (117). Pacienti s agresívnou hypolipidemickou terapiou (80 mg atrovastatínu) mali menej ischemických príhod než pacienti s PKI. Do štúdie boli randomizovaní pacienti s nízkym rizikom.

Asyptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) štúdia mala tri ramená. V prvom AP kontrolovali medikamentózne, v druhom účinok medikamentóznej terapie na ischémiu kontrolovali pomocou ambulantného EKG monitorovania a v treťom AP liečili revaskularizáciou (AKP alebo PKI) (118). Pacienti, ktorí podstúpili revaskularizáciu, mali významne nižšiu mortalitu než pacienti v obidvoch medikamentóznych ramenách, pričom z revaskularizácie najviac profitovali pacienti s poškodenou RIA (119). Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS) porovnala jednotlivé terapie (medikamentózna, PKA, AKP) v randomizovanej štúdii (120). Revaskularizácia (AKP a PKI) účinnejšie kontrolovala AP ako medikamentózna liečba. Cieľom štúdie bolo vyhodnotiť výskyt kardiálneho úmrtia, infarktu myokardu a refraktérnej AP. Najčastejšie sa vyskytovali v skupine pacientov  liečených pomocou PKI, najúčinnejšie v ich potlačení bolo AKP.

Porovnanie PKI a AKP sa uskutočnilo vo viacerých randomizovaných štúdiách (121, 122). Najväčšia z nich je štúdia Bypass Angioplasty Surgery trial (BARI) (121). Najvýznamnejším rozdielom počas dlhodobého sledovania bola potreba opakovanej revaskularizácie v skupine pacientov liečených PKI (54 % vs 8 % v BARI) a v skupine AKP menej pacientov vyžadovalo antianginóznu terapiu. Dĺžku prežívania neovplyvňuje spôsob revaskularizácie, okrem podskupiny pacientov s liečenou cukrovkou a závažným viaccievnym poškodením. Aortokoronárne premostenie v tejto podskupine významne predlžovalo prežívanie (123).

Všetky už uvedené štúdie majú vzhľadom na dnešnú prax PKI závažnú limitáciu – minimálnu frekvenciu implantácie intrakoronárnych stentov.

Arterial Revascularization Therapies Study (ďalej ARTS) porovnala pacientov liečených PKI s obligatórnou implantáciou stentu so skupinou pacientov liečených pomocou aortokoronárneho premostenia (124). Po jednom roku sledovania neboli rozdiely vo výskyte úmrtia, ložiskovej ischémie mozgu alebo infarktu myokardu. Opakovanej revaskularizácii sa podrobilo v skupine liečených PKI 16,8 % (skupina liečená AKP 3,5 %) (124). Potrebu opakovanej revaskularizácie v porovnaní so štúdiami s minimálnou frekvenciou implantácie stentov sa podarilo znížiť o takmer 50 %. Ekonomické náklady boli v skupine PKI po roku sledovania polovičné v porovnaní so skupinou AKP.

Vzhľadom na súčasný stav poznania a výsledky randomizovaných štúdií môžeme na záver zhrnúť indikácie revaskularizácie pacientov so stabilnou angínou pektoris do nasledujúcich odporúčaní (tabuľka 12) (125):

Revaskularizačná liečba je neodmysliteľnou súčasťou terapie pacientov so stabilnou angínou pektoris. Opísané indikácie sú len určitým odporúčaním (návodom) pre naše rozhodovanie v prospech pacientov. V každodennej praxi sa vyskytujú situácie, ktoré musíme vyriešiť na základe vlastných skúsenosti, schopností a možností.

Záťažové vyšetrenie sa v staršom veku vykonáva často aj nad 75 rokov veku. Je málo údajov publikovaných o ZET u jedincov 85- a viacročných. Maximálna aeróbna kapacita u netrénovaných mužov i žien klesá v každej dekáde veku o 8 – 10 %, čo predstavuje redukovanie záťažovej kapacity medzi 30. a 80. rokom života približne o 50 % (tabuľka 8) (33,40). Prevalencia ICHS sa vekom zvyšuje, prevalencia diagnostiky ICHS je ale u mužov nad 75 rokov len 1,8 % a u žien 1,5 %. Ochorenie prebieha často skryte, pravdepodobnosť prítomnosti „tichej“ ischémie je u 80-ročných 15 % (33). Vysoká prevalencia a vyššia závažnosť koronárnych stenóz v skupine starších pacientov zvyšuje senzitivitu ZET, a preto toto vyšetrenie má významnú úlohu v potvrdení diagnózy ICHS.

Realizácia ZET u starších pacientov má viaceré úskalia. Kontraindikácie sú frekventnejšie, funkčná kapacita je znížená, nespôsobilosť pre absolvovanie testu je častá. Preto rozhodnutie indikovať u tohto pacienta klasické ZET alebo farmakologické záťažové vyšetrenie je komplikovanejšie ako u mladších jedincov.

Posudzovanie realizovaného ZET sa u starých pacientov mierne odlišuje od štandardného hodnotenia. Častejší výskyt pokojových abnormalít 12-zvodového EKG, vrátane znakov prekonaných koronárnych príhod, porúch vnútrokomorového vedenia, prejavov hypertrofie ĽK môže sťažiť vhodnosť a využiteľnosť získaných údajov ako diagnostických EKG údajov. EKG kritériá pre segment ST sú identické. Pre väčšiu prevalenciu ICHS v staršej populácii nie je prekvapujúce, že metóda ZET má vyššiu senzitivitu (84 %) a nižšiu špecificitu (70 %) v porovnaní s mladšími jedincami s ICHS. Prítomnosť depresií segmentu ST u asymptomatických starých pacientov s ICHS nie je spojená s vyššou frekvenciou koronárnych príhod.

U starých pacientov s ICHS sú počas ZET častejšie arytmie, najmä pri vyšších stupňoch záťaže. Chronotropná inkopetencia (neschopnosť dosiahnuť 85 % k veku primeranej maximálnej srdcovej frekvencie) a hypotenzia, ako stavy navodené v priebehu ZET, sú u starých pacientov častejšie.

Asymptomatickí pacienti

Uznávaná indikácia pre ZET asymptomatických jedincov:

1. žiadna.

Sporná indikácia pre ZET asymptomatických jedincov:

1. Asymptomatickí diabetici, ktorí chcú začať intenzívnejšie trénovať (cvičiť).

2. Posudzovanie jedincov s viacerými rizikovými faktormi celkovej aterosklerózy a ICHS ako vodidlo liečby znižujúcej riziko.

3. Hodnotenie asymptomatických mužov starších ako 45 rokov a žien starších ako 55 rokov, ktorí plánujú intenzívnejší telesný tréning, a ktorí majú byť zaradení do profesií s možným vplyvom na bezpečnosť iných občanov a ktorí majú nepriaznivo vysoký rizikový profil pre ICHS spôsobený inými ochoreniami (napríklad periférne cievne ochorenia, chronické renálne zlyhávanie)

ZET sa neindikuje u asymptomatických jedincov:

1. Rutinné skríningové posudzovanie asymptomatických mužov a žien.

Chlopňové srdcové ochorenia a iné abnormality a ochorenia srdca (33, 40)

Uznávané indikácie pre ZET:

1. Chronická aortová insuficiencia – posúdenie funkčnej kapacity a symptomatických reakcií pacientov s anamnézou angíny pektoris.

Sporné indikácie:

1. Chronická aortová regurgitácia – vyhodnotenie symptómov a funkčnej kapacity pred plánovaním atletickej aktivity.

2. Chronická aortová regurgitácia – prognostické posúdenie pred náhradou aortovej chlopne asymptomatických alebo minimálne symptomatických pacientov s dysfunkciou ĽK.

3. Zhodnotenie záťažovej kapacity pacientov s chlopňovým ochorením.

ZET sa neindikuje:

1. Diagnostika ICHS pacientov so strednou až závažnou chlopňovou srdcovou chybou.

2. Diagnostika ICHS pacientov s prítomnou preexcitáciou.

3. Diagnostika ICHS pacientov so zavedeným trvalým kardiostimulátorom.

4. Diagnostika ICHS pacientov s depresiami segmentu ST > 1 mm na pokojovom 12-zvodovom EKG.

5. Diagnostika ICHS pacientov s kompletnou blokádou ľavého ramienka.

Pacienti pred a po revaskularizácii myokardu (33, 40)

Uznávaná indikácia ZET:

1. Preukázanie prítomnosti ischémie myokardu pred revaskularizáciou.

2. Posúdenie pacientov pri opakovaní symptómov, ktoré sú suspektné z ischémie po revaskularizačnom výkone.

Sporná indikácia ZET:

1. Hodnotenie stavu po prepustení z dôvodov konzultovania/plánovania rehabilitácie a cvičenia pacientov, ktorí podstúpili revaskularizačný výkon.

2. Zisťovanie restenózy u vybratých, vysokorizikových asymtomatických pacientov počas prvých 12 mesiacov po PTCA.

3. Periodické neinvazívne monitorovanie vybratých, vysokrizikových pacientov kvôli preukázaniu restenózy, oklúzii graftu, nekompletnej revaskularizácii alebo podozreniu na progresiu ochorenia.

ZET sa neindikuje:

1. Lokalizácia ischémie myokardu pre stanovenie miesta intervencie.

2. Rutinné, periodické monitorovanie asymptomatických pacientov po PTI alebo CABG bez špeciálnych dôvodov.

Ženy

Pravdepodobnosť ICHS u žien pred menopauzou je nízka až stredná. Aj keď u žien starších ako 60 rokov je typická AP rovnako významná ako u mužov (33) (tabuľka 4). Napriek tomu stanovenie diagnózy ICHS u žien môže byť obťažné – viac ako 50 % žien mladších ako 65 rokov so subjektívnymi príznakmi a pozitivitou z-EKG malo negatívny koronarografický nález (33, 126). Nízka prevalencia ICHS významne zhoršuje diagnostické možnosti pri neinvazívnom testovaní, najmä pri použití klasického ZET.

Presnosť EKG analýzy u žien. Reakcia segmentu ST na záťaž je ovplyvnená pohlavím od pubertálneho veku. Veľmi vysoká variabilita výsledkov EKG zmien navodených záťažou u ženského pohlavia spôsobuje, že je potrebné používať odlišné kritériá na stanovenie diagnózy ICHS. Záťažou navodené depresie segmentu ST sú u žien menej senzitívne ako u mužov, čo odráža aj nižšiu prevalenciu ťažších foriem ICHS a tiež nespôsobilosť mnohých žien dosiahnuť počas ZET maximálnu aeróbnu kapacitu. Odporúča sa preto kombinovať ZET s neelektro-kardiografickými metódami (pozri kapitoly o záťažovej echokardiografii a rádionuklidových metódach).

Terapia stabilnej angíny pektoris u žien sa v základných kategóriách neodlišuje od terapie u mužov.

Stanovisko k postmenopauzálnej hormonálnej terapii zostáva v súčasnosti nejasné. Estrogény majú vazodilatačný účinok. U žien znižujú hladiny LDL cholesterolu, lipoproteínu Lp(a), fibrinogénu, PAI-1 a inzulínu. Inhibujú oxidáciu LDL a zlepšujú endotelovú dysfunkciu. Efekty sú výraznejšie po perorálnej aplikácii konjugovaných estrogénov. Zvyšujú hladiny triglyceridov, C-reaktívneho proteínu a potencujú trombózu. Pridanie gestagénov oslabuje efekt estrogénov na LDL cholesterol a HDL cholesterol (127). U zdravých postmenopauzálnych žien sa v observačných štúdiách potvrdil kardiovaskulárny benefit estrogénov. Veľkosť benefitu sa znižuje stúpajúcim vekom, odstupom od menopauzy a prítomnosťou kardiovaskulárnej choroby. Povzbudivé výsledky, získané z primárne preventívnych observačných štúdií, sa nepotvrdili v randomizovaných štúdiách u žien po infarkte myokardu (128). Kombinovaná terapia estrogén + gestagén zvyšuje riziko rakoviny prsníka a tromboembolizmu. Skúmanie vplyvu neoponovaného estrogénu pokračuje (129).

V súčasnosti sa odporúča postmenopauzálna hormonálna liečba na manažment vazomotorických postmenopauzálnych symptómov a prevenciu osteoporózy.

Pri vzniku koronárnej choroby (vrátane stabilnej angíny pektoris) sa treba riadiť heslom „nezačínaj a neukončuj“. Výber preparátu sa má individualizovať podľa profilu kardiovaskulárneho rizika ženy a efektu preparátu na lipidový profil a ostatné rizikové faktory (130).

2. Diamond GA. Atlas of heart diseases. Essential atlas of heart diseases. Heart diseases/Atlas of heart diseases. A clinically relevant classifi-cation of chest discomfort (letter). J Am Coll Cardiol 1983;1:574–575.

3. Campeau L. Grading of angina pectoris (letter). Circulation 1976; 54:522–523.

4. Jennings RB. From function to therapy. In: Ferrari R, Dimauro S, Sherwood G. (eds). L-carnitine and its role in medicine. London: Academic press 1992:153–178.

5. Chierchia S, Brunelli C, Simonetti I, et al. Sequence of events in angina at rest: primary reduction in coronary flow. Circulation 1980:61:759–768.

6. Sigwart U, Grbic M, Payot M, et al. Ischemic events during coronary artery balloon occlusion. In: Rutishauser W, Roskamm H (eds). Silent myocardial ischemia. Berlin: Springer Verlag 1984:29–36.

7. Rose GA, Blackburn H. Cardiovascular survey methods. Geneva: WHO 1968:146.

8. Aromaa A, Heliovaara M, Impivaara O, et al. Health, functional limitations and need for care in Finland Helsinki. Kansaneläkelaitoksen julkaisuja 1989;AL:32.

9. Jensen G. Epidemiology of chest pain and angina pectoris with special reference to treatment needs. Acta Med Scand 1982;(Suppl. 682):1–120.

10. Kolesár J, et al. Primárna multifaktoriálna prevencia infarktu myokardu a náhlej mozgovej cievnej príhody. Záv. správa SPTR USP 17-335-452-03 4/10. Bratislava 1985:38.

11. Keys A. Seven Countries. A multivariate analysis of death and coronary artery disease. Cambridge: Harvard University Press 1980:117.

12. Margolis JR, Gillum RF, Feinleib M, et al. Community surveillance for coronary heart disease. The Framingham Cardiovascular Disease Survey. Am J Cardiol 1976;37:61–67.

13. British Heart Foundation Coronary Heart Disease Statistics. London: British Heart Foundation 1994:336.

14. Royal College of General Practitioners, Office of Population Censuses and Surveys. London: HMSO 1986 (Series MB5, No 1):23.

15. Brunelli C, Cristofani R, L´Abbate A. Long-term survival in medically treated patients with ischaemic heart disease and prognostic importance of clinical and electrocardiographic data. Eur Heart J 1989:10:292–303.

16. Yusuf S, Pedruzzi P, Fisher LD, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the coronary artery bypass graft surgery trialists collaboration. Lancet 1994:344:563–570.

18. Cook DG, Shaper AG. Breathless, angina pectoris and coronary artery disease. Am J Cardiol 1989;63:921–929.

19. Bogaty P, Kingma JG, Robitaille NM, et al. Attenuation of myocardial ischemia with repeated exercise in subjects with chronic stable angina: Relation to myocardial contractility, intensity and adenosine triphosphate-sensitive potassium channel. J Am Coll Cardiol 1998;32:1665–1669.

20. Chierchia S, Brunelli C, Simonetti I, et al. Sequence of events in angina at rest: primary reduction in coronary flow. Circulation 1980;61:759–768.

21. Douglas PS, Ginsburg GS. The evaluation of chest pain in women. A Engl J 1996;333:1311–1315.

22. Pierdomenico SD, Bucci A, Costantini F, et al. Circadian blood pressure changes and myocardial ischemia in hypertensive patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998;31:1627–1634.

23. Crea F, Pupita G, Galassi AR, et al. Role of adenosine in pathogenesis of anginal pain. Circulation 1990;81:164–172.

24. Rosen SD, Paulesu E, Nihoyannopoulos P, et al. Silent ischemia as a central problem: Regional brain activation compared in silent and painful myocardial ischemia. Ann Intern Med 1996;124:939–949.

25. Mazzone A, Cusa C, Mazzuchelli I, et al. Increased production of inflammatory cytokines in patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2001;38:1895–1901.

26. Pasceri V, Cianflone D, Finocchiaro ML, et al. Relation between myocardial infarction site and pain location in Q wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1995;75:224–230.

27. Chierchia S, Brunelli C, Simonetti I, et al. Sequence of events in angina at rest: primary reduction in coronary flow. Circulation 1980;61:759–768.

28. Maseri, Crea F, Kaski JC, et al. Mechanisms of angina pectoris in syndrome X. J Am Coll Cardiol 1991;17:499–506.

29. Campeau L. Grading of angina pectoris. Circulation 1976;54:522–523.

30. Miller AJ. Diagnosis of chest pain. Philadephia: Raven Press 1988:175.

31. Julian DG (Chairman), et al. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394–413.

32. Gibbons RJ (Chairman), et al. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the Management of the Patients With Chronic Stable Angina: Executive Summary and Recommendations. Circulation 1999;99:2829–2848.

33. Gibbons RJ (Chairman), et al. ACC/AHA 2002 Guideline Update for Exercise Testing. J Am Coll Cardiol 2002;40:1531–1540.

34. Lee TH, Rouan GW, Weisberg MG, et al. Sensitivity of routine clinical criteria for diagnosing myocardial infarction within 24 hours of hospitalization. Ann Intern Med 1987;106:181–186.

35. Karlson BW, Herlitz J, Emanuelsson H, et al. Eligibility for intravenous thrombolysis in suspected acute myocardial infarction. Circulation 1990;82:1140–1146.

36. Karlson BW, Herlitz J, Wiklund O, et al. Early prediction of acute myocardial infarction from clinical history, examination and electro-cardiogram in the emergency room. Am J Cardiol 1991;68:171–175.

37. Erhardt L (Chairman), et al. Task force on the management of chest pain. Eur Heart J 2002; 23:1153–1176.

38. Wolf E, Tzivoni D, Stern S. Comparison of exercise tests and 24-hour ambulatory electrocardiographic monitoring in detection of St-T changes. Br Heart J 1974;36:90–95.

39. Braunwald E, et al. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 5th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company 1997:153.

40. Mikeš Z, Dukát A. Ergometria – smernice pre klinickú prax. Cariol 1999;8:K/C3–16.

41. Chaloupka V, Elbl L. Zátěžová echokardiografie. Praha: Maxdorf 1997:126.

42. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic angina: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on management of patients with chronic stable angina). Circulation 1999;99:2829–2848.

43. Kamenský G. Odporúčania pre ECHOKG vyšetrenia v diagnostike hrudnej bolesti a koronárnej choroby srdca. Cardiol 2002;11:197–198.

44. Otto CM. The practice of clinical echocardiography. Philadelphia: W.B. Saunders Company 2002:977.

45. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the task for-ce of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 1997;18:394–413.

46. Meluzín J. Postavení zátěžových testů v diagnostice nemoci koronár-ních tepen a při posuzování její prognózy. Cor Vasa 1997;39:44–49.

47. Beleslin BD, Ostojic M, Stepanovic J, et al. Stress echocardiography in the detection of myocardial ischemia. Head-to-head comparison of exercise, dobutamine, and dipyridamole tests. Circulation 1994; 90:1168–1176.

48. ACC/AHA guidelines for the clinical application of echocardiography: executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (Committee on clinical appplication of echocardiography). J Am Coll Cardiol 1997;29:862–879.

49. Dúbrava J. Odporúčania pre vykonávanie záťažovej echokardiografie a ECHOKG hodnotenie viability myokardu. Cardiol 2002;11:198–201.

50. Chaloupka V, Elbl L, Janoušek S, et al. Using harmonic imaging and contrast agents improves sensitivity and specificity of dobutamine echocardiography. Cardiol 2000;9:317–322.

51. Sullivan AK, Holdright DR, Wright CA, et al. Chest pain in women: clini-cal, investigative and prognostic features. Brit Med J 1994;308:883–886.

52. San Román JA, Vilacosta I, Pollán LJ. Assessment of women with angina. Identification of the non-invasive stress test of choice. Eur Heart J 1996;17:110–116.

53. Strauss HW, Miller DD, Wittri MD, et al. Procedure Guideline for Myocardial Perfusion Imaging. J Nucl Med 1998;39:918–923.

54. Port SC (ed.), et al. Imaging Guidelines for Nuclear Cardiology Procedures. American Society of Nuclear Cardiology. Part 2. J Nucl Cardiol 1999;6:G49–G84.

55. DePuey EG, Garcia EV (eds), et al. Updated Imaging Guidelines for Nuclear Cardiology Procedures. American Society of Nuclear Cardiology. Part 1. J Nucl Cardiol 2001;8:G1–G58.

56. Guidelines on management of stable angina pectoris. Eur Heart J 1997;18:394.

57. Nissen SE, Gurley JC, Grines CL, et al. Intravascular ultrasound assessment of lumen size and wall morphology in normal subjects and patients with coronary artery disease. Circulation 1991;84:1087–1099.

58. Johnson LW, Lozner EC, Johnson S, et al. Coronary arteriography 1984-1987; a report of the Registry of the Society for Cardiac Angiography and Interventions. I. results and complications. Cathet Cardiovasc Diagn 1989;1:5–10.

59. Bertrand ME, Lablanche JM, Bauters C, et al. Discordant result of visual and quantitative estimates of stenosisseverity before and after coronary angioplasty. Cathet Cardiovasc Diagn 1993;28:1–6.

60. Foley DP, Escaned J, Strauss BH, et al. Quantitative coronary arteriography (QCA) in interventional cardiology: clinical aplication of QCA measurement. Prog Cardiovasc Dis 1994;36:363–384.

61. Pijls N, de Bruyne B, Peels K, et al. Measurement of fractional flow reserve to assess the functional severity of coronary artery stenoses. N Engl J Med 1996;334:1703–1708.

62. Mock MB, Ringqvist I, Fisher LD, et al. Survival of medically treated patients in the Coronary artery Surgery Study (CASS) Registry. Circulation 1982;66:562.

63. Conley MJ, Ely RL, Kisslo J, et al. The prognostic spectrum of left main stenosis. Circulation 1978;57:947.

64. Takaro T, Peduzzi P, Detre KM, et al. Survival in subgroups of patients with left main coronary artery disease.: Veterans Administration Cooperative Study of Surgery for Coronary Arterial Occlusive Disease. Circulation 1982;66:14.

65. Ambrose JA, Winters SL, Stern A, et al. Angiographic morphology and the pathogenesis of unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1985;5:609.

66. Lipid Research Clinics Program. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984;251:351–364.

67. Blankenhorn DH, Nessim SA, Johnson RL, et al. Beneficial effect of combined colestipol-niacin therapy on coronary atherosclerosis and coronary venous bypass grafts (CLAS-I Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study). JAMA 1987;257:3233–3240.

68. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia (WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention Study). N Engl J Med 1995; 333:1301–1307.

69. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and woman with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). JAMA 1998;279:1615–1622.

70. Scandinavian simvastatin survival study group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 participants with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:1383–1389.

71. Sacks FM, Pfeffer MA, Moyé LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels (CARE). N Engl J Med 1996;335:1001–1009.

72. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

73. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effect of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentration on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study: implications for treatment. Circulation 1992;85:37–45.

74. Filipová S, Bada V, Rašlová K. Odporúčania pre diagnostiku a liečbu dospelých. Lipidový konsenzus – 2. Cardiol 2002;11:47–55.

75. Kimura M, Kurose I, Russel J, et al. Effects of fluvastatin on leukocyte-endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic rats. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:1521–1526.

76. Bustos C, Hernandez-Presa MA, Ortego M, et al. HMG-CoA reductase inhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabbit model of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1998;32:2057–2064.

77. Serruys PWJC, de Feyter P, Macaya C. Fluvastani for prevention of cardiac events following successful first percutanous coronary intevention. A randomized controlled trial (LIPS). JAMA 2002;287:3215–3222.

78. Pitt B, Waters D, Brown WV, et al. Agressive lipid lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease (AVERT). N Engl J Med 1999;341:70–76.

79. Jialal I,Stein D, Balis D, et al. Effect of hydromethylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:1933–1935.

80. Stefanadis C, Toutouzas K, Vavuranakis M, et al. Statin treatment is associated with reduced thermal heterogeneity in humans athero-sclerotic plaques. Eur Heart J 2002;23:1664–1669.

81. MRC/BHF Heart Protection Study (HPS) of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.

82. Committee on management of patient with chronic stable angina pectoris. ACC/AHA/ACP-ASIM Guidelines for the management of patients with chronic stable angina pectoris. JACC 1999;33:2092–2197.

83. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina pectoris-summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task force on practice guideline (Committee on the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2003;107:149–158.

84. Korvald C, Elvenes OP, Myrmel T. Myocardial substrate metabolis-minfluences left ventricular energetics in vivo. Am J Physiol Hert Circ Physiol 2000;278:H1345–H1351.

85. Sodi-Pallares D, Testelli M, Fischleder F. Effects of intravenous infusion of a potassium-insulin-glucose in acute myocardial infarction. Lancet 1962;9:166–181.

86. van der Horst ICC, Zijlstra F, van´t Hof, et al. Glucose-Insulin-Potassium infusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction. The Glucose-Insulin-Potassium study: A randomised trial. JACC 2003;42:784–791.

87. Opie LH. Preconditioning and metabolic anti-ischaemic agents. Eur Heart J 2003;24:1854–1856.

88. Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol TRIMPOL. Eur Heart J 2001;22:2267–2274.

89. Hradec J, Filipová S. TRIKET I. a II. (Trimetazidine in combination with existing therapy). TRIKET. Cor Vasa 2001;43:436–442.

90. Bada V, Kölbel F, Sachová M. Výsledky multicentrickej otvorenej štúdie s trimetazidinom u geriatrických pacientov so stabilnou anginou pectoris na Slovensku a  v Českej republike. Štúdia TIGER. Cardiol 2002; 11:332–338.

91. Belardinelli R, Purcaro A. Effect of trimetazidine on the contractile response of chronicaly dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischaemic cardiomyopathy. Eur Heart J 2001;22:64–70.

92. Schulz W, Darius H, Kober G. Primary prevention of cardiovascular diseases 405-450. In: Cardiovascular therapy evidence-based medicine-questions and answers. 2nd edition. Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers 2002:514.

93. Streja L, Packard CJ, Shepherd J, et al. Factors affecting Low-Density Lipoprotein and High-Density Lipoprotein Cholesterol Response to Pravastatin in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Am J Cardiol 2002;90:731–736.

94. Lřgstrup S. European Heart Network. Food, nutrition and cardiovascular disease prevention in the European region 2002. Challenges for the New Millenium. Brussels: Published by European heart Network 2002:48.

95. Stefanadis C, Toutouzas M, Vavuranakis E, et al. Statin treatment is associated with reduced thermal heterogeneity in human atherosclerotic plaques. Eur Heart J 2002;23:1664–1669.

96. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med 2002; 347:1483–1492.

97. Guidelines for the management of hypertension. J Hypertension 1999;17:151–183.

98. Lytle BW, Loop FD, Cosgrove DM, et al. Long-term (5 to 12 years) serial studies of internal mammary artery and saphenous vein coronary bypass grafts. J Thorac Cardio-vasc Surg 1985;89:248–258.

99. Bourassa MG, Campeau L, Lesperance J. Changes in grafts and in coronary arteries after coronary bypass surgery. Cardiovasc Clin 1991;21:83–100.

100. FitzGibbon GM, Leach AJ, Kafka HP, et al. Coronary bypass graft fa-te: long-term angiographic study. J Am Coll Cardiol 1991;17:1075–1080.

101. Chesebro JH, Fuster V, Elveback LR, et al. Effect of dipyridamole and aspirin on late vein-graft patency after coronary bypass operations. N Engl J Med 1984;310:209–214.

102. Gavaghan TP, Gebski V, Baron DW. Immediate postoperative aspirin improves vein graft patency early and late after coronary artery bypass graft surgery. A placebo-controlled, randomized study. Circulation 1991;83:1526–1533.

103. Goldman S, Copeland J, Moritz T, et al. Starting aspirin therapy after operation. Effects on early graft patency. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. Circulation 1991;84:520–526.

104. Loop FD, Lytle BW, Cosgrove DM, et al. Influence of the internal mammary artery graft on 10-year survival and other cardiac events. N Engl J Med 1986;314:1–316.

105. Lytle BW, Cosgrove DM 3d. Coronary artery bypass surgery. Curr Probl Surg 1992;29:733–807.

106. Eighteen-year follow-up in the Veterans Affairs Cooperative Study of Coronary Artery Bypass Surgery for stable angina. The VA Coronary Artery Bypass Surgery Cooperative Study Group. Circulation 1992; 86:121–130.

107. Varnauskas E. Twelve-year follow-up of survival in the randomized European Coronary Surgery Study. N Engl J Med 1988;319:332–337.

108. Passamani E, Davis KB, Gillespie MJ, et al. A randomized trial of coronary artery bypass surgery. Survival of patients with a low ejection fraction. N Engl J Med 1985;312:1665–1671.

109. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomized trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration (published erratum appears in Lancet 1994;344:1446). Lancet 1994;344:563–570.

110. Myers WO, Schaff HV, Gersh BJ, et al. Improved survival of surgically treated patients with triple vessel coronary artery disease and severe angina pectoris. A report from the Coronary Artery Surgery Study (CASS) registry. J Thorac Cardiovasc Surg 1989;97:487–495.

111. Rogers WJ, Coggin CJ, Gersh BJ, et al. Ten-year follow-up of quality of life in patients randomized to receive medical therapy or coronary artery bypass graft surgery. The Coronary Artery Surgery Study (CASS). Circulation 1990;82:1647–1658.

112. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:496.

113. Serruys P, de Jaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1994;331:489.

114. Parisi AF, Folland ED, Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease. Veterans Affairs ACME Investigators. N Engl J Med 1992;326:10 –16.

115. Folland ED, Hartigan PM, Parisi AF. Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical therapy for stable angina pectoris: outcomes for patients with double-vessel versus single-vessel coronary artery disease in a Veterans Affairs Cooperative randomized trial. Veterans Affairs ACME Investigators. J Am Coll Cardiol1997;29:1505–1511.

116. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. RITA-2 trial participants. Lancet 1997;350:461– 468.

117. Pitt B, Waters D, Brown NV, et al. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. N Engl J Med 1999;341:70–76.

118. Davies RF, Goldberg AD, Forman S, et al. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study two-year follow-up: outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization. Circulation 1997;95:2037– 2043.

119. Sharaf BL, Williams DO, Miele NJ, et al. A detailed angiographic analysis of patients with ambulatory electrocardiographic ischemia: results from the Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) Study Angiographic Core Laboratory. J Am Coll Cardiol 1997;29:78–84.

120. Hueb WA, Bellotti G, de Oliveira SA, et al. The Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS): a prospective, randomized trial of medical therapy, balloon angioplasty or bypass surgery for single proximal left anterior descending artery stenoses. J Am Coll Cardiol 1995;26:1600–1605.

121. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators (published erratum appears in N Engl J Med 1997;336:147). N Engl J Med 1996;335:217–225.

122. King SBI, Lembo NJ, Weintraub WS, et al. A randomized trial comparing coronary angioplasty with coronary bypass surgery. Emory Angioplasty versus Surgery Trial (EAST). N Engl J Med 1994;331:1044–1050.

123. Influence of diabetes on 5-year mortality and morbidity in a randomized trial comparing CABG and PTCA in patients with multivessel disease: the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI). Circulation 1997;96:1761–1769.

124. Serruys PW, Unger F, Sousa JE, et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001;344:1117–1124.

125. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, et al. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 1999;33:2092–2197.

126. Kennedy H, Killip T, Fischer L, et al. The clinical spectrum of coronary artery disease and its surgical and medical treatment: 1974-79, The Coronary Artery Surgery Study. Circulation 1977;56:756–761.

127. Manson JE, Martin KA. Clinical practice. Postmenopausal hormone-replacement therapy. N Engl J Med 2001;345:34–40.

128. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605–613.

129. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomised controlled trial. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. JAMA 2002;288:321–333.