názov

Aspirínová rezistencia – problém, ktorý treba riešiť
Zuzana Moťovská
Bratislava, Slovenská republika

Z I. internej kliniky a Katedry vnútorného lekárstva SZU FNsP ak. L. Dérera v Bratislave
Do redakcie došlo dňa 21. 8. 2003; prijaté dňa 15. 10. 2003
Adresa pre korešpondenciu: MUDr. Zuzana Moťovská, I. interná klinika a Katedra vnútorného lekárstva SZU FNsP ak. L. Dérera, Limbová 5, 833 05 Bratislava, tel: 59 54 28 27, e-mal: motovskaz@stonline.sk

MOŤOVSKÁ Z. Aspirínová rezistencia – problém, ktorý treba riešiť. Cardiol 2003;12(6):266–273
Klinické využitie aspirínu (kyseliny acetylsalicylovej) pri liečbe ochorení srdcovocievneho systému je založené na jeho protizápalovom pôsobení a predovšetkým na potláčaní aktivácie a agregability trombocytov ovplyvňovaním syntézy tromboxánu A2. Aspirín je vďaka vysokej účinnosti dokumentovanej na mnohotisícových súboroch pacientov a nízkej cene najdostupnejším a najviac využívaným antitrombotickým liekom. Aspirín ale nie je optimálnym antitrombotickým liekom. Limitáciou jeho podávania sú nežiaduce účinky (najmä vzhľadom na gastrointestinálny trakt) a rezistencia niektorých chorých na kyselinu acetylsalicylovú. Existuje kohorta pacientov, u ktorých dochádza napriek liečbe kyselinou acetylsalicylovou k trombotickým príhodám. Dnes je identifikovaných niekoľko príčin nedostatočného antitrombotického účinku aspirínu – aspirínovej rezistencie. Kľúčovým je poznanie genetických determinantov aspirínovej rezistencie. Známy je vzťah medzi genetickým polymorfizmom trombocytov – PlA2, rezistenciou na aspirín a rizikom trombotických príhod. Problematika aspirínovej rezistencie je z hľadiska klinickej aplikácie zaujímavá pre široké spektrum pacientov liečených aspirínom. Neefektívnosť aspirínu, ktorú možno stanoviť dostupnými finančne nenáročnými laboratórnymi testami, je indikáciou na alternatívnu alebo duálnu antitrombotickú liečbu.
Kľúčové slová: kyselina acetylsalicylová – rezistencia na aspirín – antitrombotická liečba

MoTovskA Z. Resistance to aspirin – a problem necessary to solve. Cardiol 2003;12(6):266–273
Clinical use of aspirin (acetylsalicylic acid) in the treatment of cardiovascular diseases is based on its antiinflammatory activity and most of all on its ihibiting activity and its aggregation of thrombocytes by affecting the thromboxane A2 synthesis. Aspirin is, thanks to its high effectiveness as documented by the evidence of thousands of patients and thanks to its low price, the most available and the most used antithrombotic drug. However, aspirin is not the optimal antithrombotic drug. Adverse effects of the drug (mostly to the gastrointestinal tract) and resistance of some patients to acetylsalicylic acid, limit administration of the drug. A group of patients is reported who, in spite of treatment with acetylsalicylic acid, developed thrombolic events. Nowadays we identify several causes of the insufficient antithrombotic effect of aspirin – aspirin resistance. Identification of the genetic determinants of aspirin resistance is the key-point. The relation between genetic polymorphism of thrombocytes – P1A2, resistance to aspirin and the risk of thrombotic events is well-known. The problems of aspirin resistance is, from the point of clinical application, interesting for a broad spectrum of patients who are treated with aspirin. The non-effetiveness of aspirin, which should be confirmed by available low-cost lab tests, should be the indication for alternative, or dual, antithrombotic treatment.
Key words: Acetylsalicylic acid – Resistance to aspirin – Antithrombotic treatment

Aspirín

Analgetický účinok kôry vŕby bol známy už v časoch Hippokrata a jej antipyretické pôsobenie už pred viac ako 200 rokmi (1). Aktívnu látku, zodpovednú za tento účinok – kyselinu acetylsalicylovú, identifikoval ako prvý taliansky chemik Raffaele Piria v roku 1838 (2). Ako protizápalový liek sa kyselina acetylsalicylová – aspirín – začala používať na konci 19. storočia a prvé zmienky o jej vplyve na agregabilitu krvných doštičiek sú z polovice 20. storočia (3). Aspirín ovplyvňuje syntézu cyklických prostanoidov – tromboxánu A2, prostacyklínu a ostatných prostaglandínov. Prostanoidy sa syntetizujú enzymatickou oxidáciou kyseliny arachidónovej, ktorá vzniká z membránových fosfolipidov (obrázok 1) (1). Kyselina arachidónová je metabolizovaná enzýmom prostaglandín G/H-syntázou, ktorý má účinky cyklooxygenázy a peroxidázy a vedie k produkcii prostaglandínov G2, respektíve H2. Tieto sa špecifickými syntázami modifikujú na prostaglandíny D2, I2 (prostacyklín), E2, F2 a tromboxán A2, ktorých pôsobenie na bunkovej úrovni vedie k účinkom uvedeným prehľadne na obrázku 1 (4). Prostaglandín G/H-syntáza, zjednodušene označovaná cyklooxygenáza, jestvuje v dvoch izoformách. Cyklooxygenáza-1 je v endoplazmatickom retikule väčšiny ľudských buniek (vrátane trombocytov) a umožňuje syntézu homeostatických prostaglandínov zodpovedných napríklad za ochranu sliznice žalúdka, prietok krvi obličkou a reguláciu hemostázy moduláciou aktivácie a agregácie krvných doštičiek (5). Druhá izoforma cyklooxygenázy sa v bunkách bežne nevyskytuje, jej tvorbu indukujú zápalové mediátory a rastové faktory a vedie k syntéze prostaglandínov zúčastňujúcich sa zápalových reakcií (5).

Antitrombotický účinok aspirínu je sprostredkovaný ireverzibilnou inhibíciou cyklooxygenézy-1, acetyláciou serínu-530 na aktívnom mieste enzýmu. Inhibícia cyklooxygenázy-1 aspirínom je 170-násobne vyššia v porovnaní s inhibíciou jej druhej izoforomy (6). V dôsledku ireverzibilnej inaktivácie cyklooxygenázy-1 aspirínom sa z kyseliny arachidónovej netvoria prostaglandíny G2 a H2, ktoré sú nevyhnutným krokom pri syntéze špecifických prostanoidov. Znížená produkcia prostaglandínov a tromboxánu A2 je zodpovedná za terapeutické účinky, ako aj toxicitu aspirínu. Za výskum antitrombotického účinku kyseliny acetylsalicylovej a opis inhibície syntézy prostaglandínov v roku 1971 (6) dostal sir John Vane (o 11 rokov neskôr) Nobelovu cenu.

Klinické využitie aspirínu pri liečbe ochorení kardiovaskulárneho systému je založené na jeho protizápalovom pôsobení a predovšetkým na potláčaní aktivácie a znižovaní agregability trombocytov ovplyvňovaním syntézy tromboxánu A2. Produkcia tromboxánu A2 (obrázok 2) krvnými doštičkami, ktorá je indukovaná početnými vplyvmi (kolagénom, trombínom, adenozíndifosfátom – ADP, epinefrínom), spôsobuje agregáciu trombocytov a vazokonstrikciu. S cieľom zabezpečiť homeostázu produkujú endotelové bunky prostacyklín (prostaglandín I2), ktorý potláča agregabilitu trombocytov a vedie k vazodilatácii. Aspirín zabraňuje syntéze prostaglandínov G2/H2, ktoré sú nevyhnutným medziproduktom tvorby tak proagregačného tromboxánu A2, ako aj antiagregačného prostacyklínu (obrázok 1). Zistilo sa, že protrombotický účinok inhibície prostacyklínu nie je klinicky významný. Tento fakt sa vysvetľuje schopnosťou endotelových buniek regenerovať cyklooxygenázu a tým syntézu prostacyklínu, kým cyklooxygenáza v trombocytoch je trvalo suprimovaná limitovanou zásobou messenger-RNK v anukleárnych krvných doštičkách (1).

Niekoľko poznatkov o farmakokinetike tohto celosvetovo najužívanejšieho lieku (denná spotreba aspirínu v USA je neuveriteľných 35 000 kg a vo Veľkej Británii 6 000 kg) (2) môže prispieť k správnemu manažmentu dlhodobej liečby v špecifických situáciách. Aspirín sa absorbuje v hornej časti tráviaceho traktu a vedie k merateľnej inhibícii trombocytov do 60 minút od užitia. Plazmatický polčas aspirínu je 20 minút, ale pretože trombocyty nevedia generovať novú cyklooxygenázu, pretrváva účinok aspirínu počas celého života trombocytu (približne 10 dní) (7). Po jednorazovom podaní aspirínu sa zotaví 10 % aktivity cyklooxygenézy denne, ako funkcia obratu krvných doštičiek. K úplnej výmene generácie trombocytov a funkcie cyklooxygenázy je potrebných 10 dní. Dokázalo sa, že po obnovení 20 % populácie krvných doštičiek (po dvoch dňoch) je funkcia cyklooxygenázy dostatočná pre normálnu homeostázu (7).

Pri liečbe ochorení srdcovocievneho systému sa overila účinnosť širokého rozpätia (30 – 1 500 mg/deň) dávky aspirínu. Testovaniu pre klinickú prax optimálnej (maximálny benefit, minimálne riziko) antitrombotickej dávky aspirínu sa venovalo veľa prác. Jednotlivá dávka 100 mg aspirínu účinne inhibuje syntézu tromboxánu A2 (8). Súčasná rozsiahla analýza skupiny expertov „Antithrombotic Trialistś Collaboration“ (9) potvrdila, že dlhodobá liečba kyselinou acetylsalicylovou je efektívna pri dennej dávke 75 mg, vyššia dávka významnejšie neznižuje trombotické príhody. Opisuje sa, že nízka dávka aspirínu a preparáty s kontrolovaným – riadeným uvolňovaním inhibujú viac trombocytovú ako endotelovú cyklooxygenázu (8). Tento rozdielny vplyv má teoretické výhody v zachovaní produkcie prostacyklínu intaktným endotelom s jeho priaznivými účinkami (protiagregačný, vazodilatačný) a potencovaní antitrombotického pôsobenia aspirínu.

Aspirín je efektívnym liekom pre prevenciu klinicky významných komplikácií aterotrombózy (9). V súbore 29 652 chorých s preexistujúcim okluzívnym arteriálnym postihnutím, s vysokým rizikom kardiovaskulárnych príhod (predchádzajúce kardiovaskulárne príhody, rizikové faktory) bol po dvoch rokoch liečby kyselinou acetylsalicylovou výskyt vážnych srdcovocievnych príhod (nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda, smrť z cievnych príčin) 12,9 % v porovnaní s 16,0 % v súbore 29 743 chorých s identickým rizikom bez tejto liečby (9). Riziko pravdepodobnosti vzniku príhody je u chorých liečených dlhodobo aspirínom nižšie o 23 % (9). Prehľady prínosu kyseliny acetylsalicylovej pri liečbe a prevencii ochorení srdcovocievneho systému a odporúčania pre túto liečbu sú v tabuľke 1 (1) a v tabuľke 2 (1, 9, 10, 11).

Aspirínová rezistencia

Napriek jednoznačným dôkazom o priaznivom vplyve liečby aspirínom a údajom o potrebe zvýšiť počet liečených rizikových pacientov (12) zostáva aspirín suboptimálnym antitrombotickým liekom. Dôvodom je výskyt trombotických cievnych príhod u pacientov liečených aspirínom. Liečba kyselinou acetylsalicylovou zabránila u štyroch pätín (81 %) rizikových pacientov vzniku závažnej trombotickej príhody, ale z opačného pohľadu mal v priebehu dvojročnej terapie aspirínom jeden z ôsmich liečených vážnu cievnu príhodu (9). Existuje teda kohorta pacientov, u ktorých dochádza napriek liečbe aspirínom k trombotickým príhodám. Jedným z vysvetlení je rezistencia niektorých chorých na aspirín. Termín „aspirínová rezistencia“ vznikol pre potrebu definovania neefektívnej laboratórne meranej inhibície aktivácie a agregability trombocytov po podaní aspirínu (13). Používa sa aj na vyjadrenie klinickej neefektívnosti liečby (14). V klinických štúdiách sa opisuje, v závislosti od metódy stanovenia, široká variabilita výskytu aspirínovej rezistencie: 5 – 40 % (tabuľka 3) (14 – 19).

Dnes je identifikovaných niekoľko príčin, respektíve mechanizmov, zodpovedných za nedostatočný antitrombotický účinok kyseliny acetylsalicylovej. Účinok aspirínu môžu modifikovať vonkajšie faktory. Fajčenie zvyšuje agregabilitu trombocytov mechanizmami, ktoré aspirín neovplyvňuje (20). Klinické charakteristiky spojené s neúčinnosťou antitrombotického pôsobenia kyseliny acetylsalicylovej sa u chorých s opakovanými cievnymi mozgovými príhodami pokúsili identifikovať Bornstein a spol. (21). Zistili, že aspirínová rezistencia bola častejšia u chorých s hyperlipidémiou (21). V prácach publikovaných na začiatku 80. rokov 20. storočia sa opisoval nepriaznivý vplyv nesteroidových protizápalových liekov (NSAID) na účinnosť dlhodobej antitrombotickej liečby aspirínom (20). Neskôr sa zistilo, že NSAID sa viažu na aktívne miesto cyklooxygenázy-1, čím bránia pôsobeniu aspirínu (acetylovať serín-530) na tomto mieste enzýmu (22). Kľúčovým je poznanie genetických determinantov aspirínovej rezistencie. Známy je vzťah medzi genetickým polymorfizmom trombocytov, rezistenciou na aspirín a rizikom trombotických príhod. Polymorfizmus trombocytového receptora glykoproteínu IIIa (b podjednotky), označovaný ako PlA2, zvyšuje afinitu receptora glykoproteínu IIb/IIIa k fibrinogénu, čo je v prípade mikrovaskulárneho poškodenia príčinou „premrštenej“ tvorby trombu (23). Dôkazom v klinickej praxi je významne vyšší výskyt koronárnej trombózy u nositeľov znaku PlA2 (24, 25). U chorých po perkutánnej koronárnej revaskularizácii bola prítomnosť PlA2 (37 %) signifikantne vyššia v porovnaní s kontrolnou skupinou (13 %) (24). Weiss a spol. (25) zistili u chorých s akútnymi koronárnymi syndrómami dvakrát vyššiu prevalenciu PlA2 a v podskupine chorých menej ako 60-ročných dokonca 3,6-násobne vyšší výskyt tohto znaku ako v kontrolnej skupine. Riziko pravdepodobnosti vzniku akútnej koronárnej trombózy bolo u chorých s PlA2 polymorfizmom 2,8, respektíve 6,2 u menej ako 60-ročných (25). Väzbu polymorfizmu PlA2 a rezistencie na aspirín vo svojej práci exaktne prezentovali Undas a spol. (26). Merali tvorbu trombínu v skupine homozygotných pacientov s polymorfizmom PlA1/A1 a v skupine nositeľov znaku PlA2 (PlA2/A2, PlA1/A2 ). Zistili, že syntéza trombínu bola pred podaním kyseliny acetylsalicylovej v obidvoch skupinách rovnaká, po jej podaní významne rozdielna. V prvej skupine sa znížila o 63 %, ale v skupine nositeľov znaku PlA2 sa tvorba trombínu znížila len o 28% (obrázok 3) (26). Potvrdením asociácie alely PlA2, zvýšeného protrombotického potenciálu a rezistencie na aspirín bola práca Kastratiho (27). Sledoval 1 150 pacientov po implantácii stentu pre koronárnu stenózu. Štandardnou postprocedurálnou liečbou bol aspirín (100 mg/deň) a tiklopidín (2 x 250 mg, štyri týždne). Restenóza bola po šiestich mesiacoch významne častejšia u pacientov s PlA2 (47 %), najvyššia u homozygotných nositeľov (53,1 %), v porovnaní s ostatnými chorými (38 %) (27). Vzťah medzi trombocytovým polymorfizmom PlA2, zvýšeným výskytom trombotických príhod a aspirínovou rezistenciou bol výrazný najmä u pacientov s hyperfibrinogenémiou, čo dáva do korelácie pôsobenie genetických faktorov a mikroprostredia (23, 27, 28). Vyšší výskyt trombotických príhod a rezistencia na aspirín sa zistili u chorých s genetickým polymorfizmom receptorov trombocytov pre kolagén a von Willebrandov faktor (28). Analyzoval sa vplyv cyklooxygenázy-2 na účinnosť aspirínu. Cytokínmi indukovaná aktivita cyklooxygenázy-2 je alternatívnym spôsobom syntézy prostaglandínu H2. Antitrombotický účinok aspirínu sa prejaví až pri viac ako 90 % inhibícii tvorby tromboxánu A2 (1). Predpokladalo sa, že aj nízka aktivita cyklooxygenázy-2, ktorá zvýši tvorbu tohto prostaglandínu, môže byť klinicky významná (29). Weber a spol. (29) zistili expresiu messenger RNK pre cyklooxygenázu-2 v trombocytoch, čo znamená inducibilitu aktivity tohto enzýmu v krvných doštičkách, napríklad v strese. V protiklade sú údaje z klinických štúdií. Nepotvrdili pozitívny vplyv inhibítorov cyklooxygenázy-2 na výskyt aterotrombotických ochorení (30). Naopak, pacienti užívajúci inhibítory cyklooxygenázy-2 majú vyšší výskyt trombotických cievnych príhod (30). Vzťah medzi aspirínovou rezistenciou a zvýšenou expresiou messenger RNK pre trombocytovú cyklooxygenázu-2 zostáva kontraverzný (28). Uvažuje sa aj o vplyve oxidatívneho stresu na syntézu tromboxánu A2 alternatívnym spôsobom, ktorý aspirín neovplyvňuje. Zistilo sa, že neenzymatickým procesom peroxidácie lipidov môžu z kyseliny arachidónovej vzniknúť látky podobné prostaglandínu (izoprostany), ktoré majú proagregačný a vazokonstrikčný účinok (31).

Funkcia trombocytov, ich schopnosť agregovať sa v laboratórnych podmienkach hodnotí tzv. agregometriou (32). Zrážanie krvných doštičiek sa indukuje kolagénom, epinefrínom, kyselinou arachidónovou a ADP. V súčasnosti sa pre laboratórne potreby považuje za najspoľahlivejší induktor trombocytovej agregácie – katiónová substancia propylgalátu (CPG). Na meranie tvorby krvných zrazenín sa od začiatkov jej laboratórnej kvantifikácie používa optická agregometria. Princípom tohto testu je meranie priepustnosti (prestupu) svetla cez plazmu bohatú na trombocyty (32). Prestup svetla (najnovšie laserového lúča) sa hodnotí po pridaní induktora agregácie trombocytov do plazmy bohatej na trombocyty a vyjadruje sa percentami. Tvorba krvných zrazenín prestup svetla vzorkou zvyšuje. Problémom je zlá reproducibilita testu. Do praxe sa zavádzajú jednoduchšie a rýchlejšie metódy stanovenia funkcie trombocytov. Agregometria „plnej“ krvi odstránila potrebu prípravy plazmy bohatej na trombocyty. Princípom je meranie elektrického odporu medzi dvoma elektródami, ktorý sa zvýši usádzaním trombocytových agregátov na elektródach po pridaní induktora zrážania (32). Na posudzovanie účinnosti aspirínu sa určoval čas krvácania, ale jeho klinické využitie bolo limitované subjektívnym hodnotením laboranta, ale najmä diskomfortom pacienta. Pre bežnú prax bol vytvorený analyzátor funkcie trombocytov (platelet function analyzer) – tzv. PFA-100 (32). Meranie využíva zásobník s malým otvorom pokrytým induktorom agregácie trombocytov (kolagén, ADP, epinefrín). Zásobník sa plní plnou krvou pod podtlakom vytvoreným vákuom, čo imituje tzv. shear stres, ktorý stimuluje agregabilitu krvných doštičiek. Krvné doštičky vytvárajú zrazeniny a uzatvárajú otvor. Meranie rýchlosti vytvorenia zátky je premennou na vyjadrenie funkcie trombocytov (32). Test je jednoducho realizovateľný, rýchly, reprodukovateľný a jeho výsledky dobre korelujú s optickou agregometriou. Osvedčil sa aj pri testovaní efektívnosti liečby aspirínom, respektíve jeho inefektívnosti – rezistencie na aspirín (23). Potreba overenia účinnosti nových antitrombotických liekov si „vynútila“ rozvoj metód hodnotenia funkcie krvných doštičiek. V praxi sa dnes využíva prietoková cytometria, rýchle meranie funkcie trombocytov, tzv. sonoclot, tromboelastografia.

Klinické dôsledky rezistencie na aspirín. Grotemeyer a spol. (17) sledovali efekt aspirínu na reaktivitu trombocytov u 180 pacientov s akútnou cievnou mozgovou príhodou. V priebehu 24 mesiacov liečby bolo v skupine pacientov rezistentných na aspirín 40 % cievnych ischemických príhod v porovnaní so 4 % v skupine s účinnou antitrombotickou liečbou aspirínom (17). Nedostatočnému antitrombotickému účinku aspirínu a nepriaznivému priebehu ochorenia periférnych ciev sa venovali Mueller a spol. (18). Sledovali 100 pacientov liečených aspirínom (100 mg/deň) po angioplastike pre intermitentné klaudikácie. V priebehu 18 mesiacov liečby zistili, že riziko reoklúzie bolo v skupine chorých rezistentných na antitrombotickú liečbu o 87 % vyššie, ako v skupine s dobrou terapeutickou odpoveďou na aspirín (18). Vzťahom aspirínovej rezistencie a prognózy pacientov sa zaoberali Eikelboom a spol. (19) v podskupinovej analýze štúdie Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), do ktorej boli zaradení chorí s anamnézou ischemickej choroby srdca, cievnej mozgovej príhody alebo diabetes mellitus a ďalšieho rizikového faktora srdcovocievnych ochorení. Autori zisťovali, či aspirínová rezistencia, ktorú definovali ako zlyhanie inhibície tvorby tromboxánu A2 u chorých liečených aspirínom, zvyšuje riziko srdcovocievnych príhod. Markerom tvorby tromboxánu A2 bolo stanovenie hladiny jeho metabolitu, 11-dehydrotromboxánu B2 v moči. Porovnali hodnoty tohto ukazovateľa u (488) chorých, ktorí mali v priebehu päťročného sledovania infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, alebo zomreli s hodnotami u (488) chorých s porovnateľným vekom a pohlavím bez srdcovocievnych príhod. Zistili, že riziko kardiovaskulárnych príhod korelovalo s hladinou metabolitu tromboxánu A2; riziko bolo tým vyššie, čím vyššie boli hodnoty 11-dehydrotromboxánu B2 v moči (obrázok 4) (19). Autori odporučili sledovať u rizikových pacientov ukazovateľ aspirínovej rezistencie a zlej prognózy chorých s kardiovaskulárnym rizikom a v prípade jeho zvýšených hodnôt pridať k liečbe účinný antitrombotický liek (19). Rovnaký cieľ, zistiť vplyv aspirínovej rezistencie na dlhodobú prognózu chorých, si dali aj Gum a spol. (14). V prospektívnej zaslepenej štúdii sledovali (326) chorých so stabilizovaným kardiovaskulárnym ochorením, liečených aspirínom (325 mg/deň). Ukazovateľom aspirínovej rezistencie bola nedostatočná inhibícia agregability trombocytov (po indukcii kyselinou arachidonovou a ADP). Pacientov sledovali priemerne 679 ± 185 dní. Chorí, rezistentní na aspirín, mali v sledovanom období oproti pacientom s účinnou antitrombotickou liečbou viac ako trojnásobné riziko závažných kardiovaskulárnych príhod (14). Aspirínovú rezistenciu ako nezávislý faktor zlej prognózy potvrdila aj multivariantná analýza (14).

Perspektívy

Trombocyty majú rozhodujúcu úlohu pri patogenéze aterotrombotických ochorení. Poznáme tri základné „spúšťače“ aktivácie krvných doštičiek – adenozíndifosfát, trombín, tromboxán A2, prvého (fosfolipáza C) aj druhého posla (inozitol trifosfát) tohto procesu a aj konečný efektor, bez ktorého by krvná zrazenina nemohla vzniknúť – aktivovaný receptor glykoproteín IIb/IIIa (obrázok 2). Aktivácia tohto receptora umožňuje väzbu s fibrinogénom a jeho prostredníctvom s aktivovaným receptorom iného trombocytu. Tieto poznatky umožnili vývoj účinných antitrombotických liekov. Najviac klinických skúseností je s inhibítormi tromboxánu A2, adenozíndifosfátu, trombínu a glykoproteínu IIb/IIIa. Antitrombotická liečba zlepšuje kvalitu života a prognózu pacientov s vaskulárnymi ochoreniami. Aspirín je vďaka vysokej účinnosti dokumentovanej na mnohotisícových súboroch pacientov a nízkej cene najdostupnejším a najviac využívaným antitrombotickým liekom. Na aspirínovú rezisteciu treba myslieť pri recidívach trombotických cievnych príhod u chorých liečených aspirínom. Pacienti so srdcovocievnymi príhodami v mladšom veku, bez rizikových faktorov a so zvýšeným familiárnym výskytom týchto ochorení môžu byť nositeľmi genetickej anomálie trombocytov, ktorá sa spája s vysokým protrombotickým potenciálom a aspirínovou rezistenciou. Jednoduchými, finančne nenáročnými a dostupným metódami môžeme u týchto podskupín pacientov detekovať odchýlku, ktorá je indikáciou pre alternatívnu antitrombotickú liečbu. Optimálnou náhradou aspirínu sú podľa rozsiahlych klinických sledovaní tienopyridíny – ireverzibilné inhibítory trombocytového receptora pre ADP (33). Klopidogrel v monoterapii alebo v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou je účinný pri prevencii vzniku, recidívy a zmiernení následkov cievnych trombotických príhod (33 – 35). Limitovaná antitrombotická účinnosť nie je špecifická len pre aspirín. Rezistencia na antitrombotické pôsobenie sa opisuje aj pri tienopyridínoch (36). Pravdepodobnosť účinnej liečby zvyšuje kombinácia antitrombotických liekov s rôznym mechanizmom pôsobenia.

V problematike aspirínovej rezistencie zostáva ešte veľa nezodpovedaných otázok. Jednou z nich je definícia pojmu. Má vychádzať z klinického hodnotenia, laboratórnych nálezov, alebo z klinických aj laboratórnych údajov? Na laboratórne stanovenie rezistencie na aspirín sa používa veľa testov, metód s rôznou senzitívnosťou a špecifickosťou. Prínos riešenia problematiky aspirínovej rezistencie môže byť v oblasti liečby srdcovocievnych ochorení prelomový (20, 33).

Literatúra

1. Awtry EH, Loscalzo J. Aspirin. Circulation 2000;101:1206–1218.

2. Jack DB. One hundred years of aspirin. Lancet 1997;350: 437–439.

3. Weiss HJ, Aledort LM. Impaired platelet-connective-tissue reaction in man after aspirin ingestion. Lancet 1967;2:495–497.

4. Smith WL. Prostanoid biosynthesis and the mechanism of action. Am J Physiol 1992;263:F118–F191.

5. Vane JR, Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenases 1 and 2. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97–120.

6. Vane JR. Inhibition of prostaglandin syntheses as mechanism of action for aspirin-like drugs. Nat New Biol 1971;231:232–235.

7. Patrono C, Ciabattoni G, Patrignani P, et al. Clinical pharmacology of platelet cyclooxygenase inhibition. Circulation 1985;72:177–184.

8. Weksler BB, Pett SB, Alonso D, et al. Differential inhibition by aspirin of vascular and platelet prostaglandin synthesis in atherosclerotic patients. N Engl J Med 1983;308:800–805.

9. Antithrombotic Trialists´ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patientns. Br Med J 2002;324:71–86.

10. Clairns JA, Théroux P, Lewis HD, et al. Antithrombotic Agents in coronary artery disease. Chest 2001;119:228S–252S.

11. Lauer MS. Aspirin for primary prevention of coronary events. N Engl J Med 2002;346:1468–1474.

12. Califf RM, DeLong ER, Ostbye T, et al. Underuse of aspirin in a referral population with documented coronary artery disease. Am J Cardiol 2002;89:653–661.

13. Howard PA. Aspirin resistance. Ann Pharmacother 2002;36:1620–1624.

14. Gum PA, Kottke-Marchant K, Welsh PA, et al. A prospective, blind determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2003;41:961–965.

15. Buchanan MR, Brister SJ. Individual variation in the effects of ASA on platelet function: Implications for the use of ASA clinically. Can J Cardiol 1995;11:221–227.

16. Hurlen M, Seljeflot I, Arneson H. The effect of different antithrombotic regimens on platelet aggregation after myocardial infarction. Scand Cardiovasc J 1988;32:233–237.

17. Grotemeyer KH, Scharafinski HW, Husstedt IW. Two-year Follow up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients. Thromb Res 1993;71:397–403.

18. Mueller MR, Salat A, Stangl P, et al. Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty. Thromb Haemost 1997;78:1003–1007.

19. Eikelboom JW, Hankey GJ. Aspirin Resistance: a new independent predictor of vascular events? J Am Coll Cardiol 2003;41:966–968.

20. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin Resistance in Cardiovascular Disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb Haemost 2002;88:711–715.

21. Bornstein NM, Karepov VG, Aronovich BD, et al. Failure of aspirin treatment after stroke. Stroke 1994;24:1458–1461.

22. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809–1845.

23. Undas A, Brummel K, Musial J, et al. Pl(A2) polymorphism of b(3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury. Circulation 2001;104:2666–2672.

24. Garcia-Ribes M, Gonzales-Lamuno D, Hernandez-Estefania R, et al. Polymorphism of the platelet glycoprotein IIIa gene in patients with coronary stenosis. Thromb Haemost 1998;79:1126–1129.

25. Weiss EJ, Bray PF, Tayback M, et al. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis. N Engl J Med 1996;25:1090–1094.

26. Undas A, Sanak M, Musial J, et al. Platelet glycoprotein IIIa polymorphism, aspirin, and thrombin generation. Lancet 1999;353:982–983.

27. Kastrati A, Schomig A, Seyfarth M, et al. PlA polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and risk of restenosis after coronary stent placement. Circulation 1999;99:1005–1010.

28. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nat Rev 2003;2:15–28.

29. Weber AA, Zimmermann KC, Meyer-Kirchrath J, et al. Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resistance. Lancet 1999;353:900.

30. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of Cardiovascular Events Associated With Selective COX-2 lnhibitors. J Am Med Ass 2001;286:954–959.

31. Nicholson NS, Panzer-Knodle SG, Haas NF, et al. Assessment of platelet function assays. Am Heart J 1998;135:S170–S178.

32. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P, et al. Oxidant stress and aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable angina. Circulation 2000;102:1007–1013.

33. Topol EJ. Cardiology in the 21st century. Eur Heart J 2000;2(Suppl. E):E18–E27.

34. Rupprecht HJ. Consistency of the benefit of clopidogrel across a range of vascular-related end-points: results from CAPRIE. Eur Heart J 1998;19(Suppl):52.

35. Yusuf S, Fox KAA, Tognoni G, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.

36. Muller I, Besta F, Schulz C, et al. Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. Thromb Haemost 2003;89:783–787.