| Trendy
vo farmakologickej liečbe pokročilého srdcového zlyhania Eva Goncalvesová, Zlatica Schreinerová, Juraj Fabián Bratislava, Slovenská republika Z Transplantačného
oddelenia, Slovenský ústav srdcových a cievnych chorôb v Bratislave GONCALVESOVÁ E, SCHREINEROVÁ Z, FABIÁN J. Trendy vo farmakologickej liečbe pokročilého srdcového zlyhania. Cardiol 2002;11(6):353–358 Ciele: 1. Zhodnotiť farmakoterapiu pokročilého zlyhania srdca v bežnej kardiologickej praxi a špecializovanom centre. 2. Analyzovať zmeny v liečbe chronického srdcového zlyhania v posledných rokoch. Pacienti a metódy: Analyzovali sme liečbu 200 (21 žien) pacientov, medián veku 48 (17 – 63) rokov s chronickým srdcovým zlyhaním na podklade závažnej systolickej dysfunkcie ľavej komory (ejekčná frakcia 21,7 ± 6,5 %), ktorí boli hospitalizovaní v rokoch 1998 – 2001. Vo funkčnej triede NYHA II/III/IV bolo 54/111/35 chorých. Koronárnu chorobu malo 52, dilatačnú kardiomyopatiu 114, u 34 pacientov bolo príčinou zlyhania srdca iné ochorenie. Pacienti boli rozdelení na dve kohorty: A – 100 konzekutívnych pacientov hospitalizovaných od januára 1998 a B – 100 chorých prijatých od januára 2000. Medzi kohortou A a B neboli v uvedených charakteristikách významné rozdiely. Výsledky: V skupine A užívalo ACE-I pri poukázaní do špecializovaného centra 84 % pacientov, po prepustení 92 %. V skupine B to bolo 80 % a 89 %. Betablokátory v skupine A dostávalo pri prijatí, respektíve prepustení zo špecializovaného centra 20 %, respektíve 54 % chorých, v skupine B 45 %, respektíve 67 %. Spironolaktón sa podával v skupine A u 10 %, respektíve 40 % pacientov, jeho podávanie stúplo na 49 %, respektíve 79 % v skupine B. Rovnako sme zaznamenali vzostup užívania blokátorov receptora 1 pre angiotenzín II. V špecializovanom centre sa ordinovali u 10 % pacientov s pokročilým zlyhaním srdca. Dávky ACE-I boli pri prijatí nižšie ako odporúčané u 61 %, pri prepustení u 21 % chorých. Medián dávky spironolaktónu bol 43 mg. Medián dávky karvedilolu 14, metoprololu 50,4 a bisoprololu 3,75 mg. Záver: ACE užívajú takmer všetci pacienti s pokročilým zlyhaním srdca, ktorých lieči kardiológ. Dávky predpisované v bežnej praxi sú však zvyčajne nižšie ako odporúčané. Použitie betablokátorov, spironolaktónu a blokátorov receptora angiotenzínu II sa v posledných rokoch zvýšilo. Liečbu betablokátormi možno začať takmer u 70 % pacientov, používané dávky sú však nízke. Kĺúčové slová: chronické srdcové zlyhanie – farmakologická liečba GONCALVESOVÁ E, SCHREINEROVÁ Z, FABIÁN
J. Trends in pharmacological treatment of advanced heart failure. Cardiol
2002;11(6):353–358 Chronické zlyhanie srdca (ChZS) je jediným ochorením kardiovaskulárneho systému, ktorého incidencia a prevalencia v rozvinutých krajinách stále stúpa (priemerne postihuje 0,2 – 4 % populácie) (1 – 3). Tento jav je výsledkom viacerých faktorov. K nim patria predovšetkým úspechy v liečbe akútnych koronárnych príhod, zlepšenie diagnostiky a v neposlednom rade celkové starnutie populácie. Za posledných 40 rokov vzrástla mortalita v súvislosti s ChZS približne šesťkrát. Jednoročné prežívanie pacientov v pokročilých funkčných štádiách (NYHA IV) je asi 50 % (4). Vysoká morbidita a predovšetkým opakovaná potreba hospitalizácií, zdokonaľovanie diagnostických a terapeutických postupov zvyšujú finančné náklady a robia tak z ChZS nielen vážny zdravotnícky, ale aj ekonomický problém (1, 5). Pohľad odbornej verejnosti na patogenézu ChZS prešiel viacerými zmenami. Renokardiovaskulárny a hemodynamický model patofyziológie vystriedal model neurohumorálny. Dominantná úloha v patogenéze a predovšetkým progresii ochorenia sa prisudzuje aktivácii neurohormonálneho systému, ktorá vedie k periférnej vazokonstrikcii, zvýšenej srdcovej frekvencii a dlhotrvajúcemu objemovému a tlakovému preťaženiu komory. Výsledkom je remodelácia srdca s postupným prechodom k jeho zlyhaniu (6). Tieto poznatky sa stali podkladom pre účinnú liečbu ChZS. Liekmi voľby sú dnes blokátory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE-I), betablokátory (bB), diuretiká a vo vybraných situáciách digoxín a spironolaktón. Uvedená kombinácia liečiv sa stala základom terapie a jej účinnosť potvrdili viaceré štúdie (1, 7, 8).Problémom naďalej zostáva informovanosť širokej lekárskej verejnosti o pokrokoch v liečbe ChZS. Rezervy sú najmä v prenose poznatkov do reálnej klinickej praxe. Viaceré štúdie o liečbe ChZS dokumentujú nedostatočné použitie liekových skupín s dokázaným priaznivým účinkom a aj ich nízke dávkovanie (9 – 11). Toto sa osobitne prejavuje u pacientov liečených praktickými lekármi a internistami. Avšak práve oni liečia väčšinu ľudí s chronickým zlyhaním srdca. Cieľom práce bolo analyzovať farmakoterapiu pokročilých štádií ChZS v bežnej kardiologickej praxi a špecializovanom centre (ŠC), posúdiť zmeny vo farmakoterapii po hospitalizácii, zhodnotiť trendy vo farmakologickej liečbe ChZS na Slovensku v posledných rokoch a porovnať ich so skúsenosťami zo zahraničia. Súbor chorých a metódy Retrospektívne sme analyzovali zdravotnú dokumentáciu 200 pacientov (21 žien) s ChZS. Boli poukázaní spádovými kardiológmi a hospitalizovaní na Transplantačnom oddelení Slovenského ústavu srdcových a cievnych chorôb v Bratislave (SÚSCH) ako potenciálni kandidáti transplantácie srdca (HTx). Analýza predchádzajúcej liečby je na Transplantačnom oddelení SÚSCH štandardnou súčasťou prijímacej správy.Pacientov sme rozdelili do dvoch skupín: skupina A bola kohorta 100 pacientov zahŕňajúca chorých, ktorí boli hospitalizovaní konzekutívne od januára 1998, skupina B – 100 chorých prijatých od januára 2000. Demografická a klinická charakteristika pacientov je uvedená v tabuľke 1. Z 34 pacientov, kde je základná diagnóza v tabuľke 1 označená ako „iné“ ochorenia, malo 18 pacientov zlyhané hypertenzné srdce, u 13 išlo o pokročilú chlopňovú chybu, u troch bola základnou diagnózou reštrikčná kardiomyopatia. Analyzovali sme používanie nasledovných skupín liečiv: inhibítory angiotenzín konvertujúceho ACE-I, bB, spironolaktón, digoxín, diuretiká, blokátory receptora 1 pre angiotenzín II (AT1 blokátory), nitráty, amiodarón, kyselina acetylsalicylová (ASA) a warfarín. Zaznamenali sme frekvenciu použitia jednotlivých preparátov a aj ich dávkovanie. Dávky ACE-I a bB sme klasifikovali podľa odporúčaní Pracovnej skupiny pre zlyhanie srdca Európskej kardiologickej spoločnosti na nižšie ako odporúčané, odporúčané a vyššie ako odporúčané (1). Na štatistickú analýzu sme použili metódy deskriptívnej štatistiky (vzhľadom na zvolené veľkosti kohort sú absolútne čísla zhodné s percentuálnym vyjadrením) a na testovanie rozdielov chí-kvadrát a studentov t-test. Výsledky ACE inhibítory: V rokoch 1998 – 1999 užívalo pri prijatí ACE-I 84 %, po prepustení zo ŠC 92 % pacientov. O dva roky neskôr bolo ACE-I liečených 80 % chorých pri prijatí, pri prepustení to bolo 89 % postihnutých. Tieto rozdiely neboli štatisticky významné.Betablokátory (bB): Pri prijatí sa nimi v roku 1998 liečilo bB 20 % pacientov, pri prepustení zo ŠC užívala bB viac ako polovica (54 %) chorých. V nasledujúcom časovom období sa užívanie bB zvýšilo. V ambulantnej praxi boli ordinované 45 % pacientov, po prepustení sa podávali 67 % chorých (p < 0,01). Spironolaktón: V sledovaných časových obdobiach je badateľný aj nárast používania spironolaktónu. Pri prijatí v rokoch 1998 – 1999 sa podával 10 % pacientov, pri prepustení zo starostlivosti TO SÚSCH 40 % hospitalizovaných pacientov. V rokoch 2000 – 2001 vzrástol počet pacientov užívajúcich spironolaktón zo 49 % pri prijatí na 79 % pri prepustení (p < 0,01). Medián dávky spironolaktónu v ŠC bol 42,8 mg.
Digoxín: V kohorte A užívalo digoxín 92 % pacientov pri prijatí, po prepustení zo ŠC 90 % chorých. S dvojročným odstupom klesol počet chorých liečených digoxínom na 81 % pri prijatí a 79 % pri prepustení (NS).
Diuretiká: V období rokov 1998 – 1999 boli kľučkové diuretiká (furosemid) indikované 89 vs. 93 % pacientov (pri prijatí vs. prepustení), v kohorte B ich užívalo 86 % chorých pri prijatí a 92 % pri prepustení zo ŠC. Kombináciu kľučkového (furosemid) a tiazidového (hydrochlorotiazid) diuretika sme pri prepustení ordinovali u 9 % pacientov. AT1 blokátory sú ďalšou skupinou liekov s narastajúcim využitím. Kým v rokoch 1998 – 1999 ich užívali 4 % pacientov len pri prepustení, o dva roky neskôr to boli 4 % pri prijatí a 10 % chorých pri prepustení z TO SÚSCH (p < 0,05). Frekvencia použitia jednotlivých liečiv je zhrnutá v tabuľke 2 a v grafoch 1 a 2. Pri sledovaní dávkovania ACE-I sme zistili, že pri prijatí (spolu – kohorta A + B) užívalo dávky nižšie ako odporúčané 59 %, odporúčané 38 % a dávky vyššie ako odporúčané 3 % pacientov. Po prepustení zo ŠC (spolu) dostávalo ACE-I v odporúčaných dávkach 44 % pacientov a v dávkach vyšších ako odporúčaných 23,5 % chorých (tabuľka 3). Vyhodnotenie používania bB v špecializovanom centre ukázalo, že touto skupinou liekov sa v období rokov 1998 – 1999 liečilo 54 % pacientov a o dva roky neskôr 67 % chorých. Karvedilol užívalo 45 %, metoprolol 40 % a bisoprolol 15 % liečených bB. Mediány dávok boli 14 vs. 50,5 vs. 3,75 mg (tabuľka 4). DiskusiaLiečba ChZS sa v ostatných 25 rokoch významne zmenila. Zmena zasiahla nielen farmakologickú liečbu, ale znamenala aj rozvoj nových metód chirurgickej liečby. Zásadný obrat nastal v pohľade na potrebu pokojového režimu. Pokoj na lôžku sa v súčasnosti, na rozdiel od nedávnej minulosti, pokladá aj u ťažko limitovaných, ale hemodynamicky stabilizovaných pacientov za nevhodný (1, 12). Zásadný pokrok a posun nastal aj vo farmakologickej liečbe. Randomizované prospektívne štúdie poskytli veľa dôkazov o liečbe, ktorá sa neorientuje len na potlačenie symptómov, ale predovšetkým na zníženie mortality a morbidity. Dokázalo sa, že mortalitu priaznivo ovplyvňujú ACE-I, bB a spironolaktón. Unikátne postavenie diuretík v liečbe ZS je nespochybniteľné. Diuretiká najvýznamnejšie a najrýchlejšie ovplyvňujú symptómy a v takmer všetkých štúdiách, ktoré sledovali účinky novších farmák, absolútna väčšina pacientov užívala diuretiká, alebo dokonca podávanie diuretík bolo jednou z podmienok zaradenia do štúdie. Napriek tomu, že dodnes nie sú k dispozícii randomizované prospektívne sledovania zamerané na mortalitu vo vzťahu k užívaniu diuretík, liečba symptomatického ChZS bez diuretík je nemysliteľná. Digoxín znižuje potrebu hospitalizácií, vo vzťahu k mortalite je ale neutrálny. Podobne AT1 blokátory, ak sa pridávajú k bežnej liečbe ChZS, priaznivo ovplyvňujú morbiditu a kvalitu života, nie však mortalitu. Ak berieme do úvahy výsledky štúdií liečby koronárnej choroby, možno ASA a warfarín považovať za indikované u chorých s ChZS pri koronárnej chorobe a u chorých s fibriláciou predsiení. Oprávnene sa dá predpokladať pozitívny účinok použitia amiodarónu (nie však iných antiarytmík). Na druhej strane niet dostatok dôkazov, ktoré by v liečbe ZS opodstatňovalo používanie nitrátov alebo kalciových blokátorov (1, 7, 13). To sú výsledky medicíny dôkazov. Reálna prax sa však do značnej miery odlišuje od podmienok, v ktorých sa „rodia“ dôkazy. Na jednej strane sú veľké klinické štúdie s populáciou, ktorá je prísne selektovaná „inklúznymi a exklúznymi“ kritériami. V reálnej medicíne sa však lekár väčšinou stretáva s bežnou populáciou bez obmedzenia vekom, pohlavím, komorbiditou, či paralelne aplikovanou liečbou. Až prieskum aplikácie výsledkov medicíny založenej na dôkazoch poskytne reálnu predstavu o potenciálnom prínose liečby, ktorá sa v randomizovaných pozorovaniach ukázala ako efektívna.ACE inhibítory sú základom liečby symptomatickej aj asymptomatickej systolickej dysfunkcie ľavej komory (ESC). Od ich zavedenia do liečebnej praxe na začiatku 80. rokov predpisovanie ACE-I neustále stúpa. Niektorí autori dokonca dávajú do súvislosti pokles počtu hospitalizácií pre ChZS so zvýšeným používaním ACE-I (3). Podľa nášho pozorovania ACE inhibítory dostávalo asi 90 % pacientov a frekvencia ich preskripcie kardiológom v porovnaní so špecializovaným centrom sa významne neodlišovala. Vysokú frekvenciu použitia ACE-I kardiológmi (80 – 100 %) zaznamenali aj autori z Nemecka (98 %), či Talianska (100 %) (9, 10, 14). Na rozdiel od toho prieskum postupov liečby ChZS u kardiológov vo Francúzsku ukázal, že ACE inhibítory užíva „len“ 62 % chorých (15). Aj keď frekvenciu liečby ACE inhibítormi u nás môžeme považovať za dostatočnú, rezervy sú v ich dávkovaní. Pri prijatí do centra len 38 % pacientov užívalo ACE-I v odporúčaných dávkach, pritom absolútna väčšina pacientov takéto alebo aj vyššie dávky tolerovala. Veľké klinické štúdie z posledných rokov konzistentne ukázali, že bB znižujú mortalitu u chorých so ZS približne o 35 %. Napriek pôvodným obavám sa zistilo, že najväčší úžitok z liečby bB majú pacienti s pokročilým ChZS (1, 5, 13). Kardiológovia na Slovensku v súlade s týmito poznatkami používajú bB relatívne často. V rokoch 1998 – 1999 užívalo bB 20 % pacientov odoslaných do špecializovaného centra a v rokoch 2000 – 2001 sa ich používanie zvýšilo o viac ako 100 %. Pri prepustení dostávalo bB takmer 70 % pacientov. Zastúpenie jednotlivých bB zodpovedá stanovisku ESC, ktoré pri liečbe ChZS odporúča karvedilol, metoprolol alebo bisoprolol. Podľa Talianskej databázy chronického zlyhania srdca, do ktorej poskytuje údaje 150 kardiologických jednotiek, sa lieči bB 18 % pacientov (14). Podľa analýzy ambulantnej praxe kardiológov vo Francúzsku užíva bB 16 % pacientov (15). V oblastných nemocniciach v Nemecku má bB v liečbe ZS 11 % chorých, zatiaľ čo v špecializovanom kardiologickom ústave 43 % (10), čo je rozdiel ktorý zodpovedá našim skúsenostiam. Dávky bB, s ktorými pacientov prepúšťajú do ambulantnej liečby, sú podstatne nižšie ako tie, ktoré sa podávali vo veľkých štúdiách a sú odporúčané. Jedným z vysvetlení je skutočnosť, že v priebehu hospitalizácie nie je dostatok času na titráciu dávky. Ďalšie zvyšovanie dávky je preto v rukách kardiológa, ktorý preberá pacienta do ambulantnej starostlivosti. Pri hodnotení frekvencie a dávok bB je potrebné si uvedomiť charakteristiku pacientov v našom sledovaní. Sú to pacienti s ťažkou a niekedy extrémnou poruchou systolickej funkcie ľavej komory, väčšinou s nižšími hodnotami TK, u ktorých sa tzv. plné dávkovanie dá dosiahnuť len zriedkavo. Štúdia RALES (16) presvedčivo ukázala, že pridaním 25 – 50 mg spironolaktónu ku konvenčnej liečbe ChZS sa znížilo relatívne riziko smrti v priebehu dvoch rokov o 27 %. Napriek tomu, že je to doteraz jediná veľká randomizovaná prospektívna štúdia podporujúca podávanie spironolaktónu, považuje sa tento za indikovaný vo funkčnom štádiu NYHA III/IV, s ťažkou systolickou dysfunkciou ľavej komory, u ktorých hladina K+ nepresahuje 5 mmol/l, a ktorí súčasne užívajú diuretiká.Efektivita blokády aldosterónu, predovšetkým jeho fibroplastického pôsobenia v myokarde prostredníctvom spironolaktónu, sa ukázala účinnou vo viacerých experimentálnych prácach. Používanie spironolaktónu v našom súbore je veľmi časté a v hodnotených časových intervaloch sme zaznamenali výrazný vzostup jeho preskripcie. V podobných analýzach zo zahraničia väčšinou nie je podávanie spironolaktónu zaznamenávané. V roku 1998 ho však v Taliansku predpisovalo 35 % kardiológov (9). Digoxín je najstarší liek pre ChZS. Podľa výsledkov DIG štúdie (17) u chorých so ChZS a sínusovým rytmom nepredlžuje život, znižuje však počet rehospitalizácií a kvalitu života. V súčasnosti ho u nás podávame asi 80 % pacientov. V zahraničí je väčšinou jeho preskripcia nižšia (50 – 70 % chorých) (8). Diuretiká sú jedným z pilierov liečby ChZS a zo všetkých liekov najvýraznejšie a najrýchlejšie ovplyvňujú symptómy. Pri liečbe ťažkých foriem ChZS sú absolútne nevyhnutné pretože dôsledná kontrola retencie tekutín je podmienkou pre podávanie liekov, ktoré priaznivo ovplyvňujú mortalitu (najmä bB ) (18) . Najreprezentatívnejší obraz farmakoterapie ChSZ v Európe poskytuje projekt IMPROVEMENT (19). Tento projekt bol zameraný na vyhodnotenie diagnostiky a liečby ChZS v rokoch 1999 – 2000 u 10 243 pacientov liečených 1 363 lekármi prvého kontaktu zo 14 krajín. ACE inhibítory užívalo 62 %, bB 32 %, digoxín 39 % a spironolaktón 13 % pacientov. Na základe výsledkov štúdie ELITE II a Val HeFT (20, 21) sa AT1 blokátory považujú za alternatívny postup u pacientov, ktorí netolerujú ACE inhibítory. U pacientov, ktorí netolerujú bB, pridanie AT1 blokátorov k ACE inhibítoru redukuje morbiditu a hospitalizácie pre ChZS. Týmto skutočnostiam zodpovedá aj vzostupný trend ich používania u našich pacientov. V rokoch 2000 – 2001 sme ich použili v liečbe u 10 % pacientov, väčšinou pre intoleranciu ACE inhibítorov. Podrobne sme sa problematike AT1 blokátorov venovali inde (22).Pre správnu interpretáciu výsledkov našej analýzy je potrebné si uvedomiť jej limitácie. Skúmaná populácia je zásadným spôsobom ovplyvnená výberom pacientov, ktorých odosielali na hospitalizáciu do špecializovaného centra, v tomto prípade na Transplantačné oddelenie. Tento výber je daný úvahou o možnosti indikácie transplantácie srdca. Z toho vyplýva, že pozorovanie zahŕňa pacientov s pokročilým ChZS, s ťažkou poruchou systolickej funkcie ľavej komory (medián EF – 21,7 %), väčšinou mladších ako 60 rokov (medián veku – 48 rokov), mužov, bez významnejšej komorbidity. Na druhej strane ide o pacientov s pokročilým štádiom ochorenia, významne symptomatických, často so sklonom k hypotenzii, ktorí nemusia tolerovať vysoké dávky ACE inhibítorov a bB. Napriek uvedeným obmedzeniam však môžeme formulovať tieto závery: Frekvencia podávania ACE-I/AT1 blokátorov zodpovedá súčasným trendom. Používané dávky sú však predovšetkým v ambulantnej praxi nižšie ako odporúčané. Preskripcia spironolaktónu a bB je „prekvapivo“ dobrá a svedčí o dostatočnej informovanosti kardiologickej odbornej verejnosti, ako aj o úsilí inkorporácie odporúčaní odborných spoločností do praxe. Tak ako v prípade ACE inhibítorov, je priestor na zlepšovanie vo všeobecne nízkom dávkovaní bB. Frekvencia použitia aj dávkovanie ACE-I aj bB sú v špecializovanom centre významne vyššie, čo podporuje názor o potrebe formovania špecializovaných jednotiek pre starostlivosť o chorých s refraktérnym a pokročilým ChZS. Rezervy v racionalizácii liečby možno hľadať v nadmernom používaní liekov, ktoré nemajú dokázaný priaznivý vplyv na mortalitu, napríklad nitrátov a molzidomínu. Jednoznačné indikačné kritériá pre podávanie amiodarónu a antikoagulačnú liečbu pri ChZS zatiaľ neexistujú. Ich používanie sa odvíja od individuálnej skúsenosti a názoru ošetrujúceho lekára. Literatúra 1. Remme WJ, Swedberg K and members. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure. Eur Heart J 2001;22:1527–1602.2. Stewart S, MacIntyre K, MacLead MMC, et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland, 1990 – 1996. Eur Heart J 2001;22:209–217. 3. Mosterd A, Reitsma JB, Grobbee DE. Angiotensin converting enzyme inhibition and hospitalization rates for heart failure in the Netherlands, 1980 to 1999: the end of epidemic? Heart 2002,87:75–76. 4. Nohria A, Lewis E, Stevenson LW. Medical management of advanced heart failure. JAMA 2002;287:628–640. 5. Špinar J, Hradec J, Málek I, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání. Cor Vasa 2001;43:K1–K15. 6. Goncalvesová E. Správa zo siedmej prednášky zahraničného hosťa Pracovnej skupiny SKS pre transplantáciu srdca a pľúc – prof. Claudio Rapezzi. Cardiol 2001;10:K/C99–100. 7. Packer M, Cohn JN. Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure. Am J Cardiol 1999;83(2A):526–545. 8. Bart BA, Ertl G, Held P, et al. Contemporary management of patients with left ventricular systolic dysfunction. Eur Heart J 1999;20:1182–1190. 9. Belloti P, Bdano LP, Acquarone N, et al. Specialty-related differences in the epidemiology, clinical profile, management and outcome of patients hospitalized for heart failure. Eur Heart J 2001;22:596–604. 10. Taubert G, Bergmeier C, Andresen H, et al. Clinical profile and management of heart failure: rural community hospital vs. metropolitan heart centre. Eur J Heart Failure 2001;3:611–617. 11. Bonarjee VVS, Dickstein K. Management of patient with heart failure: are internists as good as cardiologists? Eur Heart J 2001;22:530–531. 12. Gomberg-Maitland M, Baran DA, Fuster V. Treatment of congestive heart failure. Guidelines for the Primary Care Physician and the Heart Failure Specialist. Arch Intern Med 2001;161:342–352. 13. ACC/AHA Practice Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: Executive Summary. Circulation 2001;104:2996–3007. 14. Senni M, Gavazzi A. How patients with heart failure are managed in Italy. Eur J Heart Failure 2001;3:257–260. 15. Komajda M, Bonhour JB, Amouyel P, et al. Ambulatory heart failure management in private practice in France. Eur J Heart Failure 2001;3:503–507. 16. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. RALES – Randomised Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med 1999;341:709–717. 17. The Digitalis Investigation Group: The effect of digoxin on mortality in patients with heart failure. N Engl J Med 1997;336:525–533. 18. Goncalvesová E, Fabián J, Schreinerová Z, et al. Kandidáti transplantácie srdca – výber a manažment. Cardiol 2000;9:24–31. 19. Cleland J, Follath F, Swedberg K, et al. Variation in therapy for heart failure in Europe: from perceptions to practice. A study of over 1300 physicians and 11 000 patients. Eur Heart J 2001;22(Suppl. sept.):536. 20. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, et al. ELITE II – Effects of Losartan versus Captopril on Mortality in Patients with Symptomatic Heart Failure. Lancet 2000;355:1582–1587. 21. Cohn JN, Tognoni G. A randomised trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. New Engl J Med 2001;345:1667–1675. 22. Goncalvesová E, Fabián J. Blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II pri liečbe chronického srdcového zlyhania. Cardiol 2001;10:170–173. |
| (c)2002 by Symekard s.r.o. |