GONCALVESOVÁ E. Graft vascular disease II – diagnosis, prevention and treatment. Cardiol 2000;9(6):341–345
The clinical manifestation of graft vascular disease is determined by denervation of the transplanted heart. Angina pectoris is extremely rare (at the exceptional reinervation). The most frequent presentation of graft vascular disease is heart failure and sudden death. Coronary angiography is still the “gold standard” for diagnosis. Dobutamine stress echocardiography is of comparable diagnostic value. Intravascular ultrasonography is able to detect the initial stages of disease and provide prognostic information. Retransplantation is only the definitive therapy. In selected patients PTCA / stent or surgical revascularisation are relevant procedures, but the rates of restenosis after PTCA as well as of the mortality after CABG are high. Prevention of graft vascular disease is based on long term therapy with statins started early after HTx. Pharmacological prophylaxis of CMV infection and folate substitution are useful preventive measures.
Key words: Graft vascular disease – Diagnosis – Prevention – Therapy

Sľubnou metódou pre odhad rizika vývoja a prítomnosti GVD sa zdá byť dôkaz prítomnosti IgM antiendotelových protilátok. Tieto boli nedávno bližšie špecifikované a identifikované ako protilátky proti vimentinu. Vo vysokých titroch ich možno dokázať u 85 % pacientov s GVD, kým u chorých bez GVD sa vyskytujú len v 16 %, a to v nízkych titroch (4).

GVD spôsobuje v myokarde ischemické zmeny, ktoré možno zistiť pri endomyokardiálnej biopsii. Ischemická patológia predstavuje nález vakuolizácie subendokardiálnych myocytov a koagulačnú nekrózu myocytov, akútnu alebo v štádiu hojenia. Pozitívna prediktívna hodnota prítomnosti ichemickej patológie pre diagnózu GVD je 98 %, negatívna prediktívna hodnota je 51 % (5).

V súčasnosti je stále najčastejšie používanou metódou pre diagnostiku koronárna angiografia. Táto sa obyčajne realizuje v  jednoročných intervaloch. Prvýkrát väčšinou v druhom mesiaci po transplantácii srdca (HTx) v stabilnom stave, kedy sa získa referenčný nález, aby sa odhalili prípadné zmeny na koronárnych artériách, „získané“ od darcu. Z hľadiska angiografickej morfológie sa stenózy kategorizujú na niekoľko typov (obrázok 1) (2, 6). Okrem stenóz, nerozoznateľných od konvenčnej aterosklerózy, sú typickým nálezom postupné zužovanie a/alebo náhle prerušenie distálnych vetiev koronárnych artérií. Kolaterály väčšinou nie sú vyvinuté. Angiografický nález stenóz je vysoko špecifický. Na druhej strane sa opakovane konštatovalo, že pacienti s normálnou koronárnou angiografiou, ktorí zomreli z rôznych príčin niekoľko dní až mesiacov po vyšetrení, mali ťažké viaccievne ochorenie. V štúdii Uretského a spol. (7) u 28 % pacientov, ktorí prekonali koronárnu príhodu, sa angiograficky neodhalila koronárna choroba. Tieto diskrepancie sú zapríčinené difúznym charakterom ochorenia, kedy artéria býva významne zúžená v dlhom úseku, resp. v celom priebehu. Napriek týmto nevýhodám ostáva koronárna angiografia vo väčšine centier rutinnou metódou a štandardom pre diagnózu GVD. Nevýhodou koronarografie je predovšetkým nízka senzitivita.

Nové invazívne postupy – intravaskulárny ultrazvuk (IVUS) a angioskopia – umožňujú priame zobrazenie intimy, resp. vnútorného povrchu cievy, čím sa stávajú oveľa senzitívnejšími. Stredne ťažké zhrubnutie intimy pri IVUS sa zistilo u 50 % pacientov s normálnym koronárnym angiogramom. Ľahké zhrubnutie intimy sa našlo u všetkých pacientov viac ako rok po HTx (8). Vzhľadom na tieto skutočnosti sa otvorila otázka prognostického významu nálezu zhrubnutia intimy pri IVUS. Rickenbacher a spol. (9) vykonali IVUS u 145 chorých viac ako rok po HTx. Priemerná dĺžka sledovania bola 48,2 ± 10,2 mesiacov. Štvorročné prežívanie pacientov s priemernou hrúbkou intimy < 0,3 mm bolo podstatne lepšie (96 %) ako v skupine pacientov s priemernou hrúbkou intimy > 0,3 mm (73 %). V podskupine s normálnym koronarografickým nálezom sa u pacientov s priemernou hrúbkou intimy > 0,3 mm  následne vyvinula angiograficky dokazateľná GVD v 74 %, kým pri hrúbke intimy < 0,3 mm v 28 %. Na základe týchto výsledkov sa u pacientov so stredne ťažkým až ťažkým zhrubnutím intimy trvá na agresívnej a dôslednej prevencii GVD a u chorých s hrúbkou intimy < 0,3 mm možno bezpečne odložiť rutinné koronarografické vyšetrenie na neskoršie obdobie.

Sľubnou metódou, ktorá môže z hľadiska diagnostiky prítomnosti GVD nahradiť koronarografiu, sa ukazuje dobutamínová záťažová echokardiografia (DSE). DSE je v súčasnosti uznanou a senzitívnou metódou v diagnostike „konvenčnej“ koronárnej choroby srdca. Je len prirodzené, že je snaha využiť túto neinvazívnu metódu pri diagnostike GVD. Podľa niektorých autorov možno obraz dostatočnej kvality získať u 90 – 93 % pacientov po HTx (10). Ak sa za referenčnú metódu vezme koronárna angiografia, potom sa senzitivita DSE pohybuje od 83 – 95 %, špecificita 55 – 91 %. Pri porovnávaní s IVUS bola senzitivita DSE 76 – 85 % a špecificita 71 – 83 %. Relatívne nízka špecificita DSE pri komparácii s koronarografiou sa vysvetľuje tým, že angiograficky sa podhodnocujú difúzne, resp. dlhé koncentrické lézie, aj keď sú funkčne významné, čím dochádza k „falošne“ pozitívnym nálezom pri DSE (10, 11, 12). Výsledky doterajších prác ukazujú, že DSE identifikuje pacientov s funkčne relevantnou GVD a rizikom nepriaznivého vývoja (13, 14). Na niektorých pracoviskách nahradila DSE rutinnú každoročnú koronárnu angiografiu, ktorá sa potom realizuje len u pacientov s nálezom abnormalít pohybu stien ľavej komory pri DSE, alebo u chorých s nedostatočným zobrazením, resp. neurčitým nálezom (11, 13). Informácia, ktorú jednotlivé zobrazovacie techniky pre diagnózu a manažment poskytujú, nie je zhodná. Každá z nich má svoje výhody a obmedzenia a pre voľbu metódy je rozhodujúca otázka, ktorú chceme zodpovedať (15). Porovnanie diagnostickej hodnoty jednotlivých techník je uvedené v tabuľke 2.

Ojedinelá práca Schroedera a spol. (20) sledovala vplyv podávania diltiazemu od druhého až štvrtého týždňa po HTx na incidenciu GVD zisťovanú koronarograficky v jednoročných intervaloch. U pacientov, ktorí užívali diltiazem, sa s odstupom dvoch rokov od HTx zistila menšia redukcia lúmenu koronárnych artérií.

Na úrovni experimentov in vitro, resp. testov na zvieracích modeloch je viacero preventívnych prístupov. V zásade ide o podávanie preparátov, ktoré inhibujú proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. S väčším alebo menším úspechom sa použili analógy somatostatínu (21), antagonisty receptora AT-1 (22), či receptora pre endotelín (23). O názoroch na prevenciu GVD antiCMV profylaxiou a podávaním folátov sme sa zmienili v prvej časti práce.

GVD je najmä v iniciálnych štádiách, dôsledkom imunitnej reakcie, proti endotelu ciev štepu. Preto je logické, že ďalším smerom pri prevencii GVD je vývoj nových, v tomto smere účinných imunosupresívnych postupov. Pokusy na zvieratách ukázali, že po podávaní monoklonálnych protilátok proti intercelulárnym adhezívnym molekulám – 1(anti-ICAM-1) a lymfocytovým funkčným antigénom-1 (anti-LFA-1) päť dní po HTx nedochádza k zhrubnutiu intimy a dosiahne sa navodenie tolerancie štepu (24). Nádejným v tomto ohľade sa ukazuje novšie imunosupresívum rapamycím (sirolimus), ktorý účinne blokuje proliferáciu endotelových buniek a hladkého svalstva ciev (25). Nedávno sa ukázalo, že podávaním rapamycínu v porovnaní s cyklosporínom možno nielen predchádzať vzniku GVD, ale aj zvrátiť jej vývoj ( 26).

Vzhľadom na difúzny charakter lézií koronárnych tepien pri GVD je jediným definitívnym riešením symptomatického ochorenia retransplantácia (reHTx). Prežívanie pacientov po reHTx pre GVD u chorých v stabilizovanom stave je podstatne lepšie ako po reHTx pre akútne zlyhanie štepu. Prvý rok prežíva 70 – 75 % chorých, čo je však stále významne menej ako v prípade prvotransplantácie. Recidíva GVD v druhom štepe je častá. Prejavuje sa u 50 % chorých, ktorí prežijú prvý rok po reHTx (27). Vzhľadom na uvedené skutočnosti a nedostatok darcovských orgánov je indikácia k reHTx u konkrétneho pacienta zložitým problémom. Všeobecne možno povedať, že je indikovaná vtedy, ak je reálny predpoklad, že sa predĺži život a zlepší jeho kvalita.

Paliatívnym riešením u pacientov so segmentálnymi stenózami proximálnych koronárnych artérií je chirurgická (aortokoronárny by-pass), alebo inštrumentálna (PTCA, stent) rekonštrukcia koronárneho riečiska.

PTCA je primárne úspešná v 90 – 95 % prípadov, k restenózam do jedného roka dochádza u 35 – 55 % chorých, periprocedurálna mortalita sa pohybuje okolo 3 % (28, 29). Použitím stentov sa znižuje počet akútnych periprocedurálnych komplikácií, restenózy sa zisťujú po 25 % výkonov (30, 31). Objavili sa ojedinelé správy o úspešnom „stentovaní“ nechráneného kmeňa ľavej koronárnej artérie po HTx pri náleze nevhodnom na chirurgickú rekonštrukciu (32).

Skúseností s chirurgickou revaskularizáciou je málo. Celková pooperačná mortalita bola v jednej zo štúdií 33 % a vysoká je predovšetkým u pacientov s angiografickými prejavmi distálnej arteriopatie (lézie typu B a C) (28, 33). V literatúre sa objavili správy o úspešnom použití transmyokardiálnej laserovej revaskularizácie u štyroch chorých (34). Reálny prínos tejto metódy v manažmente chorých s GVD je stále neistý.

Budúcnosťou v liečbe GVD je manipulácia angiogenézy. Neoangiogenéza predstavuje „biologickú revaskularizáciu“, ktorú možno dosiahnuť, či už priamou intrakoronárnou aplikáciou angiogénov, napríklad rastového faktora fibroblastov (bFGB) a/alebo endotelového rastového faktora (EGF) alebo prenosom génov pre tieto faktory použitím modifikovaných vírusových vektorov (35, 36).

Taktika Transplantačného oddelenia SÚSCH pri diagnostike, prevencii a liečbe GVD

Postoj Transplantačného oddelenia SÚSCH k riešeniu problému GVD sa v súčasnosti odvíja od uznávanej a definitívnej liečby. Touto je retransplantácia. Vzhľadom na extrémny nedostatok darcov, horšie prežívanie pacientov po retransplantácii ako po prvovýkone a včasné recidívy ochorenia v novom štepe, sa v súčasnosti v SÚSCH retransplantácie pre GVD nevykonávajú. Zvolený prístup k liečbe určuje prístup k diagnostike. „Screeningové“ každoročné koronárne angiografie sa nerealizujú. Koronárna angiografia sa indikuje len u chorých s trvalým poklesom systolickej funkcie štepu, ktorá nie je v súvislosti s rejekciou, prípadne u chorých s anginóznou symptomatológiou (možná pri výnimočnej reinervácii štepu). Jej zámerom je odhaliť tie formy GVD, ktoré možno riešiť perkutánnou či chirurgickou intervenciou.

Pri prevencii trváme na všetkých režimových a diétnych opatreniach známych z prevencie bežnej koronárnej choroby. Všetkým pacientom, ktorý tolerujú liečbu statínmi, tieto podávame od tretieho týždňa po operácii.

2. Olson LJ, Rodeheffer RJ. Management of patients after cardiac transplantation. Mayo Clin Proc 1992;67:775–784.

3. Smart FW, Ballantyne CM, Cocanougher B, et al. Insensitivity of noninvasive tests to detect coronary artery vasculopathy after heart transplant. Am J Cardiol 1991;67:243–247.

4. Jurcevic S, Ainsworth M, Banner N, et al. An ELISA for anti-vimentin antibodies as a method to monitor TxCAD in heart transplant patients. XVII. Word Congress of Transplantation Society. Montreal: Book of abstracts 1998;22:82.

5. Winters GL, Schoen FL. Graft arteriosclerosis-induced myocardial pathology in heart transplant recipients: predictive value of endomyocardial biopsy. J Heart Lung Transplant 1997;16:985– 993.

6. Gao SZ, Alderman EL, Schroeder JS et, al. Accelerated coronary vascular disease in the heart transplant patient: coronary arteriographic findings. J Am Coll Cardiol 1988;12:334–340.

7. Uretsky BF, Kormos RL, Zerbe TR, et al. Cardiac events after heart transplantation: incidence and predictive value of coronary arteriography. J Heart Lung Transplant 1992;11:45–51.

8. St. Goar FG, Pinto FJ, Alderman EL, et al. Intracoronary Ultrasound in cardiac transplant recipients. In vivo evidence of “angiographically silent” intimal thickening. Circulation 1992;85:979–987.

9. Rickenbacher PR, Pinto FJ, Lewis NP, et al. Prognostic importance of intimal thickness as measured by intracoronary ultrasound after cardiac transplantation. Circulation 1995;92:3445–3452.

10. Derumeaux G, Redonnet M, Soyer R, et al. Assessment of the progression of cardiac allograft vasculopathy by dobutamine stress echocardiography. J Heart Lung Transplant 1998;17:259–266.

11. Derumeaux G, Reedonnet M, Moulton-Schleifer D, et al. Dobutamine stress echocardiography in ortothopic heart transplant recipients. VANCOMED Research Group. J Am Coll Cardiol 1995;25:166–172.

12. Spes Ch, Mudra H, Schnaack SD, et al. Dobutamine stress echocardiography for noninvasive diagnosis of cardiac allograft vasculopathy: comparison with angiography and intravascular ultrasound. Am J Cardiol 1996;78:168–174.

13. Spes CH, Klauss V, Mudra H, et al. Role of dobutamine stress echocardiography for diagnosis of cardiac allograft vasculopathy. Transplant Proc 1998;30:904–906.

14. Akosah KO, McDaniel S, Hanrahan JS, et al. Dobutamine stress echocardiography early after heart transplantation predicts development of allograft coronary artery disease and outcome. J Am Coll Cardiol 1998;31:1607–1614.

15. Young JB. Allograft vasculopathy. Diagnosing the Nemesis of heart transplantation. Circulation 1999;100:458–460.

16. Kobashigawa JA, Katznelson ST, Hillel L, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333:621–627.

17. Kobashigawa JA, Moriguchi JD, Laks H, et al. Five-Year follow-up of a randomised trial of pravastatin in heart transplant patients. J Heart Lung Transplant 1999;18:152.

18. Wenke K, Meiser B, Thiery J, et al. Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation: A Four-year Randomised Trial. Circulation 1997;96:1398–1140.

19. Valantine HA, Schroeder JS. HMG-CoA reductase inhibitors reduce transplant coronary artery disease and mortality: Evidence for antigen-independent mechanisms? Circulation 1997;95:1370–1373.

20. Schroeder JS, Gao SZ, Alderman EL, et al. A preliminary study of diltiazem in the prevention of coronary artery disease in heart-transplant recipients. N Engl J Med 1993;328:164–170.

21. Wahlers T, Oppelt P, Pething K, et al. Current experience with somatostatin analogues, especially angiopeptine, for the prevention of transplant vasculopathy in heart transplantation. Transplant Proc 1998;30:866–867.

22. Richter M, Westphal B, Maybaum B, et al. TCV – 116 reduces chronic rejection in a rat heterotopic cardiac transplant model. Transplant Proc 1999;31:106–107.

23. Liu Z, Wildhirt SM, Weismuller S, et al. Nitric oxide and endothelin in the development of cardiac allograft vasculopathy potential targets for therapeutic interventions. Atherosclerosis 1998;140:1–14.

24. Suzuki J, Isobe M, Yamazaki S, et al. Inhibition of accelerated coronary atherosclerosis with short-term blockade of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function-associated antigen-1 in a heterotopic murine model of heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1997;16:1141–1148.

25. Seghal SN. Rapamune (Sirolimus, Rapamacin): A overview and mechanism of action. J Therap Drug Monitor 1995;17:600–605.

26. Poston RS, Billingham M, Hoyt EG, et al. Rapamycin reverses chronic graft vascular disease in a novel cardiac allograft model. Circulation 1999;100:67–74.

27. Keogh AM, Smith JA, Sarris GE, et al. Follow –up, late problems, and results of cardiac transplantation. In: Smith JA, et al. The Stanford manual of cardiopulmonary transplantation. Armonk, NJ: Futura Publishing 1996:151–168.

28. Halle AA, DiSciascio G, Massin EK. Coronary angioplasty, atherectomy and bypass surgery in cardiac transplant recipients. J Am Coll Cardiol 1995;26:120–128.

29. Musci M, Loebe M, Meyer R, et al. Management of cardiac transplant patients with allograft coronary artery disease. XVII. Word Congress of Transplantation society. Montreal: Book of abstracts 1998:168:1064.

30. Wong PM, Piamsonboom C, Mathur A, et al. Efficacy of coronary stenting in management of cardiac allograft vasculopathy. Am J Cardiol 1998;15:239–241.

31. Heublein B, Pethig K, Maass C, et al. Coronary artery stenting in cardiac allograft vascular disease. Am Heart J 1997;134:930–938.

32. Kong W, LeMay M, Labinaz M, et al. Stenting of an unprotected left main coronary artery stenosis in a cardiac transplant patient. Can J Cardiol 1999;15:1131–1135.

33. Musci M, Pacic M, Meyer R, et al. Coronary artery bypass grafting after ortotopic heart transplantattio. Eur J Cardiothoracic Surg 1999;16:163–168.

34. Malik FS, Mehra MR, Ventura HO, et al. Management of cardiac allograft vasculopathy by transmyocardial laser revascularisation. Am J Cardiol 1997;80:224–225.

35. Rosengart TK, Patel SR, Crystal RG. Therapeutic angiogenesis: protein and gene therapy delivery strategies. J Cardiovasc Risk 1999;6:29–40.