Kozák M, Křivan L, Semrád B. Circadian variations of the occurence of ventricular tachyarrhythmias in patients with ICD. Cardiol 2000;9(6):311–316
Objective: Some studies have demonstrated a circadian distribution of sudden cardiac death, acute myocardial infarction, ventricular ectopies, ventricular tachyarrhythmias and heart rate variability. The purpose of the study was to evaluate the circadian distribution of ventricular arrhythmias episodes in group of patients with ICD.
Patients and methods: All patients who had implanted ICDs according to standard criteria for ICD implantations were followed periodically every three months. 72 pts with ICD (55 M, 17 F, mean age 62,7 ±12,2 years, mean LVEF 0,37 ± 0,11) were followed. The mean follow-up was 21 ± 12,8 months. During each examination, history of symptoms accompanying the beginning of the arrhythmia, the sensation of ICD therapy by the patient, followed by interrogation of the ICD memory, were utilised. All obtained episodes were analysed. Complete data were recorded in ICD in 506 episodes of ventricular tachyarrhythmias. These 506 episodes were statistically analyzed for the whole group of patients and separately for those with coronary artery disease (CAD). Differences at p < 0.01 for circadian variations were considered as a statisticaly significant.
Results: During the follow-up 1023 episodes of malignant ventricular arrhythmias were detected and effectively terminated. 7 patients died.
The analysis of circadian occurrences of ventricular tachyarrhythmias demonstrated the morning peak of ventricular arrhythmias from 7 till to 11 a.m. and the afternoon peak from 6 to 7 p.m. Significantly the lowest occurrence of ventricular arrhythmias have been observed at 1 a.m. and between 4 and 6 a.m.
Conclusions: Circadian distribution of the occurrence of ventricular arrhythmias was evident.
Key words: ICD – Circadian occurrence – Ventricular arrhythmias

Jsou známy literární doklady o cirkadiánní závislosti incidence náhlé srdeční smrti a infarktu myokardu, které vykazují typické ranní maximum (1, 2, 3). Taktéž komorové ektopie podléhají cirkadiánním rytmům a vykazují dopolední maximum (4). Jsou doklady o cirkadiánní závislosti u agregace trombocytů, průtoku koronárním řečištěm (5) variability srdeční frekvence (6), a hladin katecholaminů (7). Většina těchto autorů je ve shodě při tvrzení, že v prvních třech hodinách po probuzení je zvýšený výskyt náhlých srdečních smrtí a akutního infarktu myokardu (1-4, 7).

Cílem této práce je podat analýzu možné cirkadiánní závislosti výskytu komorových tachyarytmií u skupiny pacientů s implantabilními kardiovertor – defibrilátory (ICD) s klasifikací případných časových intervalů (hodin), které se vyznačují kumulací epizod arytmií nebo naopak intervalů relativně arytmicky klidných se snahou analyzovat příčiny kumulací maligních tachyarytmií.

Byly analyzovány všechny epizody arytmií, které byly implantovanými defibrilátory zachyceny. Ke statistickému hodnocení byly použity pouze epizody, které byly dle frekvenčních charakteristik a nahraného intrakardiálního záznamu označeny jako komorové tachykardie nebo komorové fibrilace. Všechny ostatní, to znamená epizody nepříslušně z ICD léčených arytmií nebo epizody arytmií, u kterých chyběly kompletní údaje nebo intrakardiální záznam (limitováno softwarovým vybavením jednotlivých přístrojů) nebyly ve statistickém zpracování uvažovány.

Data s časovými údaji (datum a čas epizody tachydysrytmie) byla pro jednotlivé časové intervaly (hodiny) vyjádřena pro každého pacienta ve formě relativních četností epizod. Pro celý soubor pacientů byly vypočteny pro dané časové intervaly (hodiny) tzv. relativní četnosti pacientů, u kterých se tachydysrytmie vyskytovala v určeném časovém intervalu. Dále byl stanoven interval spolehlivosti na hladině spolehlivosti 99 % (pro vysoký rozptyl dat), tedy na hladině statistické významnosti s p rovno nebo menším než 0,01. Údaje byly zobrazeny ve formě tabulek a sloupcových diagramů, vždy s označením hranic intervalu spolehlivosti. Totéž zpracování a statistické zhodnocení bylo provedeno zvlášť u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Takto bylo získáno cirkadiánní rozložení výskytu epizod maligních komorových tachyarytmií ve sledovaných souborech pacientů.

Následné analýze je podroben soubor 72 pacientů průměrného věku 62,7 ± 12,2 roků (s rozpětím 22 – 81 roků); z toho 55 mužů a 17 žen. Všem pacientům byl pro setrvalé formy komorových tachyarytmií, nereagujících na standardní antiarytmickou terapii, implantován v období od X/94 do X/98 kardiovertor – defibrilátor. Všichni pacienti splňovali indikační kritéria. K implantaci byly užity přístroje s endokardiálními elektrodovými systémy, které umožňovaly nahrávání 3 až 32 epizod detekovaných arytmií včetně záznamu intrakardiálního elektrokardiogramu při běžící arytmii. Tyto epizody arytmií mohly být poté blíže analyzovány.

Průměrná ejekční frakce levé srdeční komory (dále jen EF LK) byla 36,7 ± 11,4 %. Hlavní nosologickou jednotkou při organickém onemocnění myokardu byla ischemická choroba srdeční (ICHS), která byla diagnostikována u 53 pacientů (74,7 %). Dilatující kardiomyopatie (DKMP) byla diagnostikována u 8 pacientů (11,1 %) a arytmogenní dysplazie pravé srdeční komory (RVD) u dvou pacientů (2,7 %). U jedné pacientky (1,4 %) se jednalo o syndrom dlouhého QT intervalu a u zbývajících 8 pacientů (11,1 %) nebylo současnými diagnostickými metodami prokázáno organické onemocnění srdce, a proto byly zařazeni do skupiny „primárně elektrického“ onemocnění myokardu. Antiarytmiky bylo v období před implantací ICD léčeno 56 pacientů (78 %), z toho 51 pacientů amiodaronem a pět pacientů d,l sotalolem. Bez antiarytmické terapie bylo 16 pacientů. Sinusový rytmus byl jako základní u 64 pacientů (88,8 %), u zbývajících 8 pacientů (11,2 %) byla jako základní rytmus fibrilace síní. Ve skupině pacientů s ICHS (n = 53) bylo před implantací ICD revaskularizováno celkem 30 pacientů (56,6 %), z toho u 8 pacientů byl proveden aorto-koronární by-pass, u 20 pacientů koronární angioplastika (případně implantace stentu) a u dvou pacientů obojí (CABG + PTCA). Dva pacienti měli při revaskularizaci též resekováno aneurysma přední stěny levé srdeční komory. (Výše uvedené údaje jsou shrnuty v tabulce 1)

Průměrná délka sledování souboru 72 pacientů byla 21 ± 12 měsíců (6 – 54). Bylo zachyceno celkem 1 023 z ICD správně terminovaných epizod komorových tachyarytmií (komorové tachykardie, flutter komor, fibrilace komor). Průměrný počet epizod na jednoho pacienta byl 14,2 (0 –188). Ve sledovaném intervalu došlo ke spontánní rekurenci komorových arytmií celkem u 51 ze 72 sledovaných pacientů (71 %). V souboru 53 pacientů s ICHS jsme zaznamenali spontánní rekurenci komorové arytmie u 46 (86,8 %).

Kompletní data byla získána u 506 epizod, tedy necelé poloviny. Tato limitace počtu epizod byla dána aktuálním softwarovým vybavením ICD.

Další analýze bylo tedy podrobeno celkem 506 epizod maligních tachyarytmií, kdy byly u každého pacienta vyjádřeny pro jednotlivé časové intervaly – hodiny, relativní četnosti výskytu epizod s označením statistické významnosti (hladin spolehlivosti) s p rovno nebo menším než 0,01 (tabulka 2 a graf 1).

Z tabulky 2 a grafu 1 je patrné, že v hodinách 8, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18 a 19 byl zaznamenán statisticky významně vyšší počet epizod. Naopak v hodinách 1, 3, 4, 5, 12, 16, 22 a 23 byl zaznamenán statisticky významně nižší výskyt epizod maligních arytmií

S vědomím, že tyto údaje mohou být významně ovlivněny smísením jednotlivých nosologických jednotek (ICHS, DKMP, RVD a bez organického onemocnění srdce), bylo totéž hodnocení provedeno samostatně u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kdy bylo analyzováno 454 epizod u 53 pacientů (tabulka 3 a graf 2).

Z hodnot uvedených v tabulce 3 a grafu 2 je patrné, že rozložení četností výskytu epizod maligních arytmií v průběhu 24 hodin u podsouboru pacientů s ischemickou chorobou srdeční je obdobné jako u celého souboru pacientů. Statisticky významně vyšší výskyt epizod arytmií byl zaznamenán v hodinách 0, 8, 9, 11, 13, 14, 15, 17, 18 a 20. Statisticky významně nižší výskyt arytmií byl nalezen v hodinách 1, 3, 4, 5, 22 a 23.

Z výše uvedených dat lze uzavřít, že maximum epizod maligních arytmií bylo zachyceno během dopoledne v intervalu od 8 do 11 hodin, odpoledne v intervalu od 13 do 15 hodin a od 17 do 20 hodin. Naopak minimální výskyt arytmií byl v nočních hodinách od 1 do 5 hodin a mezi 22. hodinou a půlnocí.

Ke srovnání našich výsledků lze užít např. práci Lamperta a spol. (8), kteří nacházejí cirkadiánní závislosti výskytu setrvalých komorových tachykardií u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a implantovaným defibrilátorem. Jako statisticky významný vrchol výskytu zde u souboru 32 pacientů s ICD a 2 558 epizodami komorových tachykardií vychází 9. hodina ranní a 6. hodina odpolední, přičemž signifikantně vyšší výskyt arytmií je mezi 7. – 12. hodinou a 17. – 19. hodinou.

U našeho souboru pacientů s ischemickou chorobou srdeční a implantovaným ICD, kterých bylo 53 při 454 analyzovaných epizodách komorových tachykardií, byl taktéž nalezen signifikantně nejvyšší výskyt komorových tachykardií v 9 hodin dopoledne. Statisticky významně vyšší výskyt byl dopoledne mezi 8. – 9. hodinou, poté v 11 hodin a odpoledne ještě 2x mezi 13. – 15. hodinou a 17.– 18. hodinou. Podobné ranní maximum mezi 9. a 10. hodinou popisuje Englund a spol.(9) v podsouboru 204 pacientů s ICHS při 682 epizodách komorových tachyarytmií. Rozdílně tento autor referuje o odpoledním intervalu, kdy stejná skupina pacientů vykazuje nejvyšší jednovrcholový výskyt arytmií mezi 17. a 18. hodinou.

Pokud se podíváme na cirkadiánní závislosti komorových tachykardií u celého souboru 72 pacientů při 506 analyzovaných epizodách, i zde nalézáme u našeho souboru maximum výskytu arytmií v 9 hodin dopoledne, avšak dopolední interval statisticky významně vyššího výskytu komorových arytmií je kompaktnější a rozkládá se mezi 8. a 11. hodinou.

Odpolední maxima jsou prakticky beze změn mezi 13 – 15 a 17 – 19 hodinami. Jako bezpečné pro nízký výskyt komorových arytmií se jeví jak pro celý soubor tak pro pacienty s ICHS hodiny mezi 22. hodinou večerní a 5. hodinou ranní. Na základě zjištěných skutečností lze tvrdit, že existuje cirkadiánní závislost výskytu komorových arytmií u celého souboru sledovaných pacientů s ICD. Nebyly shledány významné rozdíly mezi celým spektrem zastoupených základních diagnóz a odděleně hodnocenou skupinou pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Taktéž Englund a spol. (9), který přímo srovnává charakteristiky cirkadiánního výskytu komorových arytmií pro soubor pacientů s ICHS a pacienty s neischemickou etiologií komorových tachyarytmií, nenachází signifikantní rozdíly, kromě vyšší četnosti výskytu arytmií u pacientů bez ICHS mezi 6. a 7. hodinou ranní. Autoři touto analýzou popírají úvodní hypothézu, že by ischemie hrála klíčovou roli v cirkadiánním výskytu arytmií.

Podobné údaje lze nalézt u Toflera a spol. (10), který uvádí data cirkadiánní závislosti výskytu komorových tachyarytmií u nesrovnatelně většího souboru pacientů s ICD – 483 pacientů, 10 483 analyzovaných epizod komorových tachykardií. Výsledky jsou však opět prakticky shodné s našimi. I zde je patrné maximum výskytu komorových tachykardií mezi 9. až 12. hodinou dopoledne. Velikost souboru autorům dále umožňuje hodnocení cirkadiánní variace u pacientů mladších 50ti let, kde je významnější maximum výskytu komorových tachykardií v udávaném dopoledním intervalu něž u pacientů starších. U pacientů s těžkou dysfunkcí levé srdeční komory s ejekční frakcí levé komory pod 0,20 ve funkční skupině NYHA IV byly setřeny cirkadiánní variace výskytu komorových tachykardií, takže nedochází k signifikantnímu poklesu jejich výskytu v nočních hodinách a je taktéž méně patrný dopolední interval zvýšeného výskytu mezi 9. a 12. hodinou.

Cirkadiánní závislost tedy patrně není u našeho souboru pacientů závislá na základní diagnóze a jeví se jako společný znak pro celý sledovaný soubor. Pro malý počet epizod tachyarytmií u ostatních diagnóz (arytmogenní dysplázie PK, dlouhý QT interval a primárně elektrické onemocnění srdce) nelze u těchto podskupin hodnotit cirkadiánní distribuci arytmií odděleně.

Zajímavé výsledky přináší hodnocení interakce cirkadiánního a septadiánního (v průběhu týdne) výskytu komorových arytmií u pacientů s ICD provedené Petersem a spol. (11) u 683 ICD pacientů s 5 270 epizodami rychlých komorových tachyarytmií s délkou cyklu pod 280 ms. Zde autoři konstatují, že přes statisticky signifikantně neuniformní distribuci událostí u cirkadiánní a septadiánní analýzy (například o pondělcích bylo zachyceno více než dvojnásobek epizod oproti sobotám), je cirkadiánní výskyt prakticky shodný pro každý den v týdnu. Lze tedy uvažovat o existenci dvou nezávislých biologických rytmů.

V posledních letech se množí doklady o možném ovlivnění dopoledního maxima výskytu náhlé srdeční smrti, potažmo maligních tachydysrytmií a akutního infarktu myokardu. Např. Peters a spol. (12) dokladují snížení výskytu incidence náhlé srdeční smrti v dopoledních hodinách u pacientů ve studii BHAT, kteří byli léčeni propranololem. Deedwania a spol. (13) referují o sníženém výskytu myokardiálních ischemických příhod v ranním intervalu u pacientů léčených atenololem . Tofler a spol. (14) již dokonce na základě výsledků studie MILIS spekulují s farmakologickou protekcí v rizikových hodinách.

Na druhé straně je nutno konstatovat, že cirkadiánní závislost výskytu komorových tachykardií u našeho sledovaného souboru byla patrná, přestože většina sledovaných pacientů měla v chronické medikaci lék ze skupiny betablokátorů. Taktéž Englund a spol. (9) nenalezli signifikantní rozdíly cirkadiánního výskytu arytmií u pacientů s a bez medikace betablokátorů.

Povzbuzující jsou současné první zkušenosti s elektrostimulací n. vagus, kdy zvláště stimulace pravostranného vagu vykazuje významný vliv na srdeční frekvenci a motilitu žaludku (15). Otevírá se tak pole pro možnou nefarmakologickou modulaci útrobního nervstva se záměrem snížit výskyt komorových arytmií v dopoledních hodinách .

Výsledky analýzy cirkadiánní závislosti výskytu maligních komorových arytmií nás upozorňují na existenci rizikového intervalu mezi 8. - 11. hodinou, který patrně souvisí s přechodem organismu z dlouhého nočního klidového intervalu charakterizovaného parasympatikotonem do adrenergní periody kontrolované především sympatikem. Kulminace výskytu v 9 hodin odpovídá přibližně 3 hodinovému intervalu po probuzení (16). Na tento interval bychom tedy měli cílit i známou farmakologickou protekci betablokátory. Farmakokinetika této lékové skupiny nás tedy bude nutit posunout ranní medikaci betablokátoru do intervalu ještě před snídaní – ihned po probuzení.

· Společným znakem pro celý soubor je statisticky významná cirkadiánní závislost výskytu komorových tachyarytmií, kdy jsou jako nejrizikovější označeny dopolední hodiny mezi 8 – 11 a odpolední maxima mezi 13 – 15 a 17 – 19 hodinami.

· Modulace tonu útrobní nervové soustavy v těchto rizikových intervalech, ať již farmakologicky (např. betablokátory) nebo nefarmakologicky (např. elektrostimulace vagového nervu) otevírá nové cesty k případnému snížení výskytu náhlé arytmické srdeční smrti.

2. Willich SN, Lewis M, Lowel H, Arntz HR, Schubert R, Schroder R. Physical exertion as a trigger of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993;329:1684–1690.

3. Willich SN, Levy D, Rocco MB, Toffler GH, Stone PH, Muller JE. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987;60:801–806.

4. Raeder EA, Hohnloser SH, Graboys TB, Podrid PJ, Lampert S, Lown B. Spontaneous variability and circadian distribution of ectopic activity in patients with malignant ventricular arrhythmia. J Am Cardiol 1988;12:656–661.

5. Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI, Czeisler CA, Rutherford JD, Willich SN, Gleason RE, Williams GH, Muller JE. Concurrent morning increase in platelet aggregability and risk of myocardial infarction and sudden death. N Engl J Med 1987;316:1514–1518.

6. Malik M, Farrel Camm AJ. Circadian rhythm of heart rate variability after acute myocardial infarction and its influence on the prognostic value of heart rate variability. Am J Cardiol 1990;66:1049–1054.

7. Turton MB, Deegan T. Circadian variations of plasma catecholamine, cortisol and immunoreactive insulin concentrations in supine subjects. Clin Chim Acta 1974;55:389–397.

8. Lampert R, Rosenfeld L, Batsford W, Lee F, Mc Pherson C. Circadian variation of sustained ventricular tachycardia in patients with coronary artery disease and implantable cardioverter-defibrillators. Circulation 1994;90:241–247.

9. Englund A, Behrens S, Wegscheider K, Rowland E. Circadian variation of malignant ventricular arrhythmias in patients with ischemic and nonischemic heart disease after cardioverter defibrillator implantation. J Am Coll Cardiol 1999;34:1560–1568.

10. Tofler GH, Gebara OCE, Mittleman MA, Taylor P, Siegel W, Venditti FJ, Rasmussen CA, Muller JE. Morning peak in ventricular tachyarrhythmias detected by time of implantable cardioverter/defibrillator therapy. Circulation 1995;92:1203–1208.

11. Peters WR, McQuillan S, Gold MR. Interaction of septadian and circadian rhythms in life-threatening ventricular arrhythmias in patients with implantable cardioverter-defibrillators. Am J Cardiol 1999;84:555–557.

12. Peters RW, Muller JE, Goldstein S, Byington R, Friedman LM. Propranolol and morning increase in the frequency of sudden cardiac death (BHAT study). Am J Cardiol 1989;63:1518–1520.

13. Deedwania PC, Pepine CJ, Cohn P, Gibson R, Hill J, Marks LR, Thadani U. The morning increase in myocardial ischemia is effectively suppressed by atenolol. Circulation.1993;88(Suppl. I):I–298.

14. Tofler GH, Stone PH, Maclure M, Edelman E, Davis VG, Robertson T, Antman EM, Muller JE, and MILIS Study Group. Analysis of possible triggers of acute myocardial infarction (the MILIS Study). Am J Cardiol 1990;66:22–27.

15. Schachter SC, Saper CB. Vagus nerve stimulation. Epilepsia 1998;39:677–686.