Gonsorčík J, Wsólová L and investigators of the study. Assessment of safety and efficacy of low-molecular heparin – enoxaparin in unstable angina pectoris and non-Q myocardial infarction. Cardiol 2000;9(6):305–310
Objective: The assessment of efficacy and safety of low-molecular heparin – enoxaparin administered in constant doses to patients with unstable angina pectoris and with non-Q myocardial infarction.
Method: The authors monitored and assessed the effect of treatment with enoxaparin in the dose of 1 mg/kg applied twice daily subcutaneously for 2 – 8 days simultaneously with acetylsalicylic acid and with combined individualised anti-ischemic medication. Within the open prospective study, 232 patients fulfilling the inclusion and exclusion criteria according to the protocol were treated at intensive care units/coronary units in the Slovak Republic.
Results: The cumulative risk of all serious cardiac events during hospitalisation was less than 10 %, of which 0.9 % were deaths, 1.8 % were newly formed myocardial infarctions, and 7.1 % were cases of recurrent angina pectoris, the percentages referring to the whole group. Haemorrhagic complications (dominated by insignificant ones – local haematomas and epistaxis) occurred in 2.2% of the treated, no occurrence of trombocytopenia or cerebrovascular events was observed. During the monitored period of three and six months, the need for readmissions decreased, no increase of reinfarctions was observed; the number of all deaths and that of planned revascularisation surgeries moderately increased. The relatively high number of recurrent angina pectoris cases (over 50 % of all patients in the monitored period after hospitalisation) requires an individualised stratification of risk of the treated group in spite of the improved trends in administration particularly of acetylsalicylic acid and beta-blockers compared to the period before inclusion in the study.
Conclusion: Based on our results and considering large international clinical trials, enoxaparin is the drug of choice for patients with unstable angina pectoris and with myocardial infarction without elevation of the ST segment due, to its efficacy and safety.
Keywords: Unstable angina pectoris – Non-Q myocardial infarction – Standard and low-molecular heparin

Napriek výraznému pokroku v liečbe AKS sú títo chorí v riziku fatálnych a nefatálnych komplikácií najmä počas nasledujúcich týždňov a mesiacov. Vzhľadom na charakteristiky intrakoronárnej trombózy v procese hemostázy pri NAP a non-Q IM je už niekoľko desaťročí racionálna kalkulácia s aplikáciou antitrombínovej a antiagregačnej liečby. Kyselina acetylsalicylová (ASA) je konštantným liekom pri liečbe AKS s dobre dokumentovanou účinnosťou a relatívnou bezpečnosťou. Potreba bezpečnejších (najmä zníženie rizika gastrointestinálneho krvácania) a efektívnejších (inhibícia aktivácie doštičiek nezávisle od tromboxanu A2) farmák existuje, navyše pri neúčinnosti ASA u 30 – 40 % chorých v dávke 75 – 325 mg. Preto je potrebné v klinickej praxi poznať a zvažovať ordináciu iných antiagregancií, tobôž pri pozitívnych výsledkoch veľkých klinických štúdií (tiklopidín, klopidogrel, abciximab, eptifibatid, tirofiban a lamifiban i ďalšie) (2). Základom liečby chorých s AKS sa okrem ASA stali antitrombíny (najmä heparíny), ktorých pridanie do liečby ďalej znižuje výskyt budúcich ischemických príhod (3, 4). Okrem štandardného (nefrakciovaného) heparínu sa v týchto indikáciách uplatňujú od polovice 90. rokov i tzv. nízkomolekulové heparíny (LMWH). Tieto fragmenty štandardného heparínu s priemernou molekulovou hmotnosťou 4 000 – 6 000 daltonov majú dobre dokumentované niektoré výhody (lepšia biologická dostupnosť a antitrombínový účinok, pohodlnejšie dávkovanie dvakrát denne v  s. c. forme, bez potreby monitorovania antikoagulačného účinku opakovaným vyšetrením aPTT, nižší výskyt trombocytopénie) v porovnaní s klasickým heparínom (nekonštatný antikoagulačný efekt, rebound fenomén po prerušení i. v. aplikácie v niektorých štúdiách, indukovaná trombocytopénia a reaktivácia krvných doštičiek) (5, 6). Po efektívnom použití LMWH pri liečbe a prevencii flebotrombózy a tromboembolickej choroby sa záujem akútnej kardiológie sústredil na chorých s AKS, najmä NAP a non-Q IM. Nadroparín, dalteparín a enoxaparín sa testovali vo viacerých klinických štúdiách (Gurfinkel a spol., FRAX.I.S., FRISC a FRIC, ESSENCE a TIMI 11B) (7, 8, 9, 10, 11, 12) s dôkazom rovnakého či dokonca lepšieho (enoxaparín) efektu v porovnaní s nefrakcionovaným heparínom u týchto chorých liečených optimálne jeden týždeň (13, 14). Cieľom tejto práce je zverejniť výsledky štúdie s enoxaparínom, hodnotiacej jeho účinnosť a bezpečnosť u chorých s nestabilnou angínou pektoris a non-Q infarktom myokardu, ktorá sa vykonávala v rokoch 1998 – 1999 na niektorých JIS/KJ v Slovenskej republike.

Do otvorenej prospektívnej štúdie s hodnotením účinnosti a   bezpečnosti nezaslepeného podávania konštantnej dávky enoxaparínu (1 mg/kg dvakrát denne s. c., Clexane, Rhone-Poulenc Rorer) bolo zaradených 232 chorých. Kritériami pre zaradenie boli: klinicky a pomocnými vyšetrovacími metódami diagnostikované formy nestabilnej angíny pektoris a non-Q infarktu myokardu pri dokázanej ICHS ischemickými zmenami na EKG, anamnesticky prekonaným IM, realizovanou revaskularizáciou (PTCA – perkutánna transluminálna koronárna angioplastika, CABG – aortokoronárny by-pass) alebo koronárnou angiografiou s aterosklerotickými léziami u oboch pohlaví vo veku nad 18 rokov, ktorým sa súčasne aplikovala kyselina acetylsalicylová (okrem kontraindikácií/intolerancie) v dávke 100 mg denne. Vylučujúce kritériá charakterizovali: Q-IM, aortokoronárny by-pass pred menej ako dvoma mesiacmi, indikácia trombolytickej liečby, kontraindikácia antikoagulácie, hemoragická diatéza, renálna alebo hepatálna insuficiencia, anamnestická hypersenzitivita na heparín alebo ním indukovaná trombocytopénia v minulosti, tehotenstvo a laktácia. Diagnostické a terapeutické stratégie starostlivosti o chorých s AKS sa rešpektovali podľa lokálnych pravidiel jednotlivých participujúcich pracovísk. Po ukončení liečby enoxaparínom, odporučenej na 2 – 8 dní, sa klinické údaje vyhodnotili po ukončení hospitalizácie, po troch a šiestich mesiacoch po prepustení. Klinické charakteristiky vyšetreného súboru sú uvedené v tabuľke 1 a  grafoch 1 a 2. Protokoly štúdie boli spracované štandardnými štatistickými metódami parametrického a neparametrického testovania v Ústave preventívnej a klinickej medicíny, Bratislava.

Hodnotený súbor chorých s NAP a non-Q IM reprezentuje štandardnú populáciu s AKS prevažne vyššieho veku s porovnateľným zastúpením mužov a žien (55, resp. 45 %) a nepriaznivým profilom rizikových faktorov v Slovenskej republike. ICHS charakterizovali anamnestické údaje typickej angíny pektoris v predchorobí u 72 %, dokumentovaný IM u 33 %, pozitívny záťažový test u 22 %, signifikantné stenózy pri koronarografii u 16 % a realizované revaskularizačné metódy u 4,5 % liečených.

Liečba enoxaparínom v prvý deň od vzniku stenokardie sa ordinovala 66 % chorým a ďalších 21 % chorých dostalo túto liečbu do troch dní od začiatku symptómov. Priemerná dĺžka liečby enoxaparínom bola 6,2 ± 3,4 dňa, pričom túto ukončili predčasne traja chorí – jeden pre Q-IM, jeden pre urgentný revaskularizačný výkon a jeden pre náhle úmrtie. Celkový čas hospitalizácie bol 12,6 ± 5,7 dňa.

Hodnotenie účinnosti liečby AKS s enoxaparínom počas hospitalizácie z pohľadu kardiálnych príhod je uvedené v tabuľke 2. Rekurentná ischémia myokardu (vrátane IM) počas hospitalizácie sa vyskytla u 22 chorých s priemerným počtom epizód 2,2 ± 0,9. Selektívna koronarografia sa realizovala počas hospitalizácie u 22 chorých a revaskularizácia u 11 chorých. Dvaja chorí zaradení do štúdie zomreli, jeden pre extenzívny IM a jeden kvôli zlyhaniu srdca po aortokoronárnom by-passe. Analýza bezpečnosti podávania enoxaparínu s uvedením potenciálnych rizík je dokumentovaná v tabuľke 3. U jedného chorého s melénou (veľké krvácanie) bola nevyhnutná transfúzia jednej erytrocytárnej masy. Traja chorí mali po subkutánnych injekciách enoxaparínu ekchymózy/hematómy väčšie ako 5 cm a jeden chorý mal epistaxu, trvajúcu viac ako päť minút, zvládnutú  konzervatívnou liečbou. Výskyt kardiálnych príhod počas sledovaného obdobia troch a šiestich mesiacov po liečbe enoxaparínom je uvedený v tabuľke 4. Hodnotenie zmien farmakoterapie pred zaradením do štúdie (fáza 0), po troch (fáza I) a šiestich mesiacoch (fáza II) je uvedené v tabuľke 5, z ktorej je zrejmý štatisticky významný vzostup preskripcie základných farmák používaných pri ICHS, no najmä ASA a betablokátorov.

Epidemiologické štúdie a prevalencia rizikových faktorov predpokladajú v budúcich rokoch nárast počtu chorých s akútnymi koronárnymi syndrómami, iste i v našej republike. Okrem podpory opatrení, ktoré by mali do praxe zavádzať predstavitelia preventívnej kardiológie, je komplexná starostlivosť o chorých s AKS nevyhnutnou výzvou na spoluprácu, najmä praktických lekárov s neinvazívnymi a invazívnymi kardiológmi. Napriek pokrokom v diagnostike a terapii týchto závažných stavov je čo zlepšovať, na niektoré významné skutočnosti opakovane upozornil kolektív autorov spracúvajúcich výsledky Auditu akútnych koronárnych syndrómov u nás (15).

Filozofia racionálnej farmakoterapie AKS je založená na obnovení prietoku krvi v infarkte prislúchajúcej artérii a ochrane ischemického myokardu s následnou prevenciou, prípadne regresiou kardiovaskulárnej remodelácie. Intrakoronárna trombóza najmä v teréne nestabilného aterosklerotického plaku je široko dostupná (na rozdiel od primárnej katétrovej intervencie) aplikácii trombolytík a antitrombotík (antikoagulanciá a antiagreganciá) (2). Chorým s NAP a non-Q IM sa dnes jednoznačne indikuje antitrombínová a antitrombocytárna liečba v kombinácii. Donedávna obligátne ordinovaná dvojkombinácia i. v. heparínu (prípadne s. c. heparínu retard) spolu s ASA má významnú alternatívu, ktorá by mala podľa niektorých radikálnych autorov predstavovať náhradu. LMWH – nízkomolekulové heparíny nielen v publikáciách z ostatných rokov sú reálne klinicky a ekonomicky výhodnejšie pri liečbe týchto chorých (13, 14, 16).

Po experimentálnych a klinických skúsenostiach s použitím LMWH pri prevencii a liečbe žilovej trombózy i akútnej pľúcnej embólie sa zaviedli do praxe tiež pri indikáciách artériovej trombózy v cerebrálnom a koronárnom riečisku. Kombinácia adekvátneho antikoagulačného účinku, vysokej biologickej dostupnosti a dlhého polčasu s. c. injekciami presne stanovenými dávkami (alebo podľa hmotnosti pacienta) bez potreby laboratórneho monitorovania účinku favorizuje LMWH. Pokles incidencie krvácavých komplikácií (okrem rizika nezávažných krvácaní, najmä lokálnych ekchymóz, ktorých výskyt môže byť vyšší) podľa výsledkov niektorých klinických štúdií a ich metaanalýz spôsobuje nižšia afinita k trombocytom, endotelovým bunkám a von Willebrandovmu faktoru bez ovplyvnenia mikrovaskulárnej permeability (13).

V ostatných rokoch boli publikované originálne a prehľadové práce hodnotiace efekty LMWH pri liečbe chorých s AKS. Limitáciami systematického porovnania klinických štúdií, napriek niektorým snahám, sú rozdiely v ich dizajne, hodnotených cieľových parametroch a niektorých špecifikách diagnosticko-liečebných postupov AKS medzi Európou a Severnou Amerikou – napríklad počet a indikácie katetrizácií a následných revaskularizačných výkonov (tabuľka 6). Náš analyzovaný súbor chorých s NAP a non--Q IM mal jasne a presne určené kritériá zaradenia do štúdie, cenným je takmer rovnaké zastúpenie žien oproti mužom, ktoré zväčša bývajú v štúdiách podobného typu viac diskrimované, teda menej optimálne vyšetrované a liečené. Hodnotenie účinnosti liečby sa realizovalo posúdením výskytu úmrtí, infarktu myokardu, rekurentnej angíny, koronarografických a revaskularizačných výkonov. Bezpečnosť sa hodnotila výskytom závažných a nezávažných krvácaní i trombocytopénie (nevyskytla sa ani u jedného z našich chorých). V prvej argentínskej štúdii Gurfinkela a spol. (7) s 219 chorými boli dokumentované lepšie výsledky liečby NAP nadroparínom v porovnaní so štandardným heparínom. Závery štúdie FRISC (9) ukázali krátkodobú lepšiu účinnosť dalteparínu v porovnaní s placebom u chorých s NAP alebo non-Q IM. Autori štúdie FRIC (10) konštatovali, že dalteparín je rovnocenný so štandardným heparínom. Jeho predĺžené podávanie nemá výhody oproti dlhodobej liečbe ASA (dokumentované tiež vo FRISC II) (10, 17). V doteraz najväčšej publikovanej štúdii použitia LMWH u chorých s AKS ESSENCE (11) sa zistilo, že úmrtie, nefatálny IM alebo recidíva AP sa vyskytli u významne menšieho počtu chorých liečených enoxaparínom v porovnaní so štandardným heparínom. Tento rozdiel pretrvával dlhodobo, až do jedného roka. U týchto chorých sa zaznamenal vyšší výskyt nezávažného krvácania a limitáciou bola fixne stanovená dávka štandardného heparínu bez zohľadnenia telesnej hmotnosti. Pozitívne údaje s redukciou klinických príhod pri aplikácii enoxaparínu podporila tiež štúdia TIMI 11B (12). Štúdia FRAX.I.S. (8) dokumentovala rovnaký efekt nadroparínu a štandardného heparínu v liečbe AKS, nepodporila prolongovanú aplikáciu liečby (14 dní). V našej štúdii môžeme z pohľadu akútnej účinnosti enoxaparínu počas hospitalizácie konštatovať kumulatívne riziko (úmrtie, IM a rekurentná angína) pod 10 % a dobrý rizikový profil s hemoragickými komplikáciami (dominantne nezávažnými) pod 3 %. Z aspektu dlhodobého sledovania (tri a šesť mesiacov) našich chorých pri významnom rizikovom profile (kardiologická anamnéza predchorobia a zastúpenie rizikových faktorov) vyplýva najmä vysoký výskyt symptomatickej rekurencie angíny pektoris (hodnotené anamnesticky u viac ako 50 % chorých). Zaznamenaný bol signifikantný vzostup ordinácie najmä betablokátorov v porovnaní s predštúdiovým obdobím a mierne zvýšenie počtu plánovaných revaskularizačných výkonov (PTCA/CABG), napriek tomu nedostatočných na území celej Slovenskej republiky z ekonomických dôvodov. Znížil sa počet rehospitalizácií v nami sledovanom súbore, nezvýšil sa počet reinfarktov. V porovnaní s hospitalizačným obdobím a pri aplikácii enoxaparínu sa však zaznamenal vyšší výskyt všetkých úmrtí, čo bolo dokumentované i v niektorých iných štúdiách, následnou podrobnejšou analýzou údajov časti nekardiálnych príčin (8, 9). Z kardiálnych príčin úmrtí zomreli v sledovanom období najmä chorí s koronarograficky dokumentovaným viaccievnym postihnutím a dysfunkciou ľavej komory, ktorí exitovali v termínovom období indikovaných kardiochirurgických výkonov.

LMWH u chorých s NAP a non-Q IM, hodnotené vo veľkých klinických štúdiách, majú rovnaký alebo lepší (enoxaparín) efekt na hlavné kardiálne príhody v porovnaní so štandardným heparínom pri podávaní optimálne do jedného týždňa. Treba rátať s možnosťou častejších lokálnych hematómov v mieste ich subkutánnej aplikácie. Po publikácii farmakoekonomických štúdií v USA, Kanade a Veľkej Británii s enoxaparínom sa zistil tiež lepší pomer nákladov a účinnosti (18, 19). Provokujúce otázky do budúceho obdobia by mali odpovedať exaktnejšie na to, či všetky LMWH sú porovnateľné (zatiaľ nie je dostatok údajov o tom, či sú alebo nie sú medzi nimi významné klinické rozdiely, i keď v súčasnosti na základe dostupných údajov by mal byť pri indikácii AKS uprednostnený enoxaparín). Ďalšou nezodpovedanou skutočnosťou je ich porovnanie alebo prípadná kombinácia s inými antitrombínmi a antitrombocytárnymi látkami. Nepoznáme ani odpoveď na ich akútny efekt pri intravenóznom podaní u chorých s aktuálne prítomnou stenokardiou (2, 13, 14). Progres a perspektívy súčasnej koronárnej kardiológie nám dávajú nádej na ďalšie zlepšenia zdravotného stavu našich pacientov.

Štúdia sa uskutočnila s organizačnou pomocou kardiovaskulárnej divízie Rhone-Poulenc Rorer (t. č. Aventis).

Zoznam participujúcich pracovísk a lekárov: F. Kovář, V. Zúbek – NsP Banská Bystrica, A. Džupina – NsP Bardejov, H. Ižová – NsP Bojnice, V. Hricák, B. Tomašovič – SÚSCH Bratislava, J. Kasper, T. Sedlák – FN Bratislava, R. Kohn, Z. Moťovská – NsP ak. Dérera Bratislava, M. Kokles – NsP ak. Dérera Bratislava, P. Šulej – NsP Dolný Kubín, P. Tóth – NsP Komárno, S. Palko, E. Čurilla – FN Košice, F. Fazekas – NsP Kráľovský Chlmec, V. Ambrovičová – NsP Levice, E. Dorociaková, V. Tojčíková – NsP Liptovský Mikuláš, M. Belicová, J. Dvorský – FN Martin, Ľ. Urgeová – NsP Nové Zámky, M. Fritzmann – NsP Partizánske, Š. Sámel – NsP Poprad, I. Jakubová, M. Ryník – Kardiocentrum Prešov, M. Babčák –NsP Prešov, L. Ruffini – NsP Rimavská Sobota, I. Pinter – NsP Zlaté Moravce.

2. Antman EM, Fox KM, for the International Cardiology Forum. Guidelines for the diagnosis and management of unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: Proposed revisions. Am Heart J 2000;139:461–475.

3. Theroux P, Waters D, Qiu S, et al. Aspirin versus heparin to prevent myocardial infarction during the acute phase of unstable angina. Circulation 1993;88:2045–2048.

4. Oler A, Whooley MA, Oler J, et al. Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina: a meta-analysis. JAMA 1996;276:811–815.

5. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997;337:688–698.

6. Fareed J, Jeske W, Hoppensteadt D, et al. Low-molecular-weight heparins: Pharmacologic profile and product differentiation. Am J Cardiol 1998;82:3L–10L.

7. Gurfinkel EP, Manos EJ, Mejail RI, et al. Low molecular weight heparin versus regular heparin or aspirin in the treatment of unstable angina and silent ischemia. J Am Coll Cardiol 1995;26:313–318.

8. FRAX.I.S. Group. Comparison of two treatment durations (6 days and 14 days) of a low molecular weight heparin with a 6-day treatment of unfractionated heparin in the initial management of unstable angina or non Q-wave myocardial infarction: FRAX.I.S. Eur Heart J 1999;20:1553–1562.

9. Wallentin L, Ohlsson J, Swahn E,et al. (FRISC study group). Low-molecular-weight heparin during instability in coronary artery disease. Lancet 1996;347:561–568.

10. Klein W, Buchwald A, Hillis SE, et al. (FRIC investigators). Comparison of low- molecular-weight heparin with unfractionated heparin actuely and with placebo for 6 weeks in the management of unstable coronary artery disease. Circulation 1997;96:61–68.

11. Cohen M, Demers C, Gurfinkel EP, et al. (ESSENCE study group). A comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1997;337:447–452.

12. Antman EM, McCabe CH, Gurfinkel EP, et al. Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Q-wave myocardial infarction. Results of the thrombolysis in myocardial infarction (TIMI) 11B trial. Circulation 1999;100:1593–1601.

13. Zed PJ, Tisdale JE, Borzak S. Low-molecular-weight heparins in the management of acute coronary syndromes. Arch Intern Med 1999;159:1849–1957.

14. Widimský P, Straka Z, Jirmář R. Nízkomolekulární hepariny u akutních koronárních syndromu: zvoní klasického heparinu hrana? Cor Vasa 2000;42:186–190.

15. Cagáň S, Moťovská Z, Wimmerová S, et al. Hospitalizácia chorých s akútnym infarktom myokardu v trombolytickej ére na Slovensku. Cardiol 2000;9:129–138.

16. Neuhaus KL. New antithrombotic and antiplatelet treatment. Heart 1999;82:I8–I11.

17. FRISC II Group. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Fragmin and Fast Revascularization during InStability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999;354:708–715.

18. Mark DB, Cowper PA, Berkowitz SD, et al. Economic assessment of low-molecular-weight heparin (enoxaparin) versus unfractionated heparin in acute coronary syndrome patients. Results from the ESSENCE randomized trial. Circulation 1998;97:1702–1707.