Téma: Erektilná dysfunkcia a sildenafil u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami

Kamenský G..

Odd. neinvazívnej kardiovaskulárnej diagnostiky, Bratislava

Hoci erektilná dysfunkcia je častým problémom pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami doposiaľ sa jej venovalo pomerne málo pozornosti. Feldman a spol. (1) ako prví v roku 1994 dokázali štatisticky signifikantnú koreláciu medzi výskytom hypertenzie, nízkou hladinou HDL-cholesterolu a závažnosťou erektilnej dysfunkcie (ED). Pravdepodobnosť vzniku ED bola u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami 4-násobne vyššia (39 %) ako v celom súbore sledovaných pacientov (9,6 %). Tieto výsledky neprekvapujú. Viaceré rizikové faktory ED sú totiž rovnaké s rizikovými faktormi kardiovaskulárnych ochorení ako je hypertenzia, dislipidémia vrátane nízkej hladiny HDL-cholesterolu, fajčenie a diabetes.

Nie je to tak dávno, čo manažment pacientov s ED bol doménou predovšetkým urológov, sexuológov, gynekológov a psychiatrov. V posledných rokoch, najmä vďaka objavu sildenafilu – v súčasnosti najúčinnejšieho perorálneho lieku na ED – sa liečba ED rozšírila nielen na lekárov prvého kontaktu, ale aj na internistov a kardiológov. Úspešná liečba ED môže významne zlepšiť nielen kvalitu sexuálneho vzťahu, ale aj celkovú kvalitu života. Na druhej strane široké používanie sildenafilu predovšetkým u pacientov s kardiovaskulárnynmi ochoreniami viedlo k obavám o možnej rizikovosti sexuálnej aktivity a následného vzniku akútnych kardiovaskulárnych príhod. Práve z týchto dôvodov dve najväčšie americké kardiologické spoločnosti (AHA/ACC) publikovali v roku 1999 spoločné stanovisko „The American Heart Association/American College of Cardiology Expert Consensus Document“ v Circulation (Circulation 1999, 99:168-177), kde koncízne analyzovali súčasný stav v tejto oblasti, vrátane indikácií a kontraindikácií v preskripcii sildenafilu. V tom istom roku bolo publikované aj „Stanovisko Výboru Slovenskej kardiologickej spoločnosti k používaniu sildenafilu u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami“ v časopise Kardiológia (Cardiol 1999,8:227-229). Tieto materiály boli publikované na základe vtedy dostupných informácií, ktoré boli relatívne limitované najmä z aspektu klinických skúseností u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami.

Sildenafil citrát (Viagra) je prvým perorálnym prípravkom schváleným pre liečbu erektilnej dysfunkcie, ktorý zosiluje erektilnú funkciu fyziologickým spôsobom. Na to, aby účinkoval, je potrebná sexuálna stimulácia, ktorá vedie k uvolneniu oxidu dusného (NO) z nervových zakončení a z endoteliálnych buniek v corpus cavernosum. Prítomnosť NO stimuluje guanylát cyklázu s následnou tvorbou cyklického guanozín monofosfátu (c-GMP). Tento spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva v artériách, arteriolách a sínusoidoch corpus cavernosum, čo následne umožní naplnenie erektilného tkaniva krvou, ktoré vedie k erekcii. c-GMP sa fyziologicky štiepi fosfodiesterázou, ktorých je v ľudskom tele niekoľko typov. V genitáliách sa nachádza pomerne vo vysokej koncentrácii fosfodiesteréza 5 (PDE5), ktorá je vysoko selektívna pre genitálie. Sildenafil brzdí tvorbu PDE5, čo následne vedie k zvýšeniu hladiny c-GMP a k vazodilatácii. PDE5 sa nachádza aj v iných tkanivách ako je hladké svalstvo ciev, trombocyty a priečne pruhované svalstvo.

Keďže jedným z hlavných účinkov sildenafilu je vazodilatácia, treba predpokladať možnosť interakcie s inými kardiovaskulárnymi liekmi. Sildenafil v dávkach 50 – 200 mg spôsobuje mierny pokles krvného tlaku (8 mm Hg v systole a 5,5 mmHg v diastole), pulzovú frekvenciu však signifikantne neovplyvňuje (Webb a spol., 1998). Klinicky významným je synergistický efekt sildenafilu v kombinácii s organickými nitrátmi alebo NO donormi (molsidomín), ktorý vedie k významnému poklesu krvného tlaku. Z týchto dôvodov je sildenafil kontraindikovaný u pacientov užívajúcich organické nitráty alebo NO donory.

Účinnosť sildenafilu u mužov s KCHS. Conti a spol. (1999) vyhodnotili výsledky retrospektívnej analýzy 357 mužov so stabilnou KCHS, ktorí neužívali nitráty. Priemerný vek v placebovej skupine bol 60 a v sildenafilovej 62 rokov. Priemerné trvanie ED bolo 5,5 rokov a samotné trvanie liečby 4 – 24 týždňov. Asi polovina pacientov užívala antihypertenzíva a približne tretina antidiabetiká. Kým placebovej skupine sa ED zlepšila u 20 % osôb, v skupine so sildenafilom u 70 % osôb (p < 0.0001). Sildenafil bol rovnako účinný u mužov s hypertenziou, diabetom, pri ED nevaskulárnej organickej etiológie a pri psychogénnych príčinach. Nebol však testovaný u pacientov so závažnými alebo akútnymi kardiovaskulárnymi ochoreniami (nestabilná angína pectoris, infarkt myokardu do 6 mesiacov, NCMP, život-ohrozujúce arytmie, srdcové zlyhanie).

Druhým okruhom problémov v súvislosti s liečbou ED je stupeň fyzickej záťaže. Ak muž, ktorý bol predtým fyzicky neaktívny a začne sexuálnu aktivitu, zvýši sa mu v dôsledku zvýšenej námahy pulzová frekvencia a krvný tlak, čo má za následok vzostup kyslíkových požiadavok. Navyše psychické zaťaženie môže viesť k stimulácii sympatického nervového systému a k zvýšeniu kardiovaskulárneho stresu. Takéto stavy samozrejme prinášajú určité riziká.

Frekvencia kardiovaskulárnych príhod v placebom-kontrolovaných štúdiách. Morales a spol. (1998) vyhodnotil incidenciu závažných kardiovaskulárnych príhod u mužov participujúcich v 18 placebom-kontrolovaných štúdiách. Jednalo sa celkove o 1 552 pacientov (placebová skupina) a 2722 (sildenafil). Samotné sledovanie bolo 6-mesačné. Kým v placebovej skupine bol výskyt závažných KV príhod 5,7 na 100 mužov-rokov liečby, v skupine so sildenafilom bol výskyt 4,1 na 100 muž-rokov (1 muž-rok predstavuje jedného muža užívajúceho liek po dobu jedného roka, alebo 2 mužov na lieku po dobu 6 mesiacov, alebo 4 mužov na lieku po dobu 3 mesiacov atd). Jednalo sa o II/III fázu placebom kontrolovaných štúdií so sildenafilom. V otvorenej (open-label) štúdii vo fáze II/III, bol výskyt KV príhod ešte nižší – 3,5 na 100 muž-rokov liečby. V porovnaní s placebom sildenafil u pacientov s ED neviedol k zvýšeniu incidencie závažných KV príhod. Štúdie pri sledovaní výskytu IM (Muller JE a spol 1996, DeBusk RF. 1996) a hypertenzie (Kloner a spol. 1999) v liečbe ED sildenafilom taktiež nepreukázali zvýšenie incidencie KV príhod.

V novembri 1998, FDA oznámilo 130 úmrtí u mužov užívajúcich sildenafil (FDA web site:http//.www.fda.gov) z celkového počtu 3 miliónov, ktorí užili sildenafil v období 7,5 mesiaca. K 18. februáru 1999 bolo spontánne nahlásených celkove 401 úmrtí (obdobie 10-11 mesiacov, 4,5 miliónov mužov, 9 miliónov receptov)(Kloner a spol. 2000). Z tohto počtu bolo 219 kardiovaskulárnych (IM, arytmie, zastavenie srdca, synkopy), 140 bolo náhlych úmrtí a 18 cerebrovaskulárnych. 44 zo 77 kardiovaskulárnych úmrtí sa vyskytlo v priebehu 4-5 hodín od použitia sildenafilu a 27 úmrtí počas alebo tesne po sexuálnom styku. Ak si však premietneme očakávaný výskyt úmrtia u 4,5 miliónov mužov v období 10-11 mesiacov, zistíme, že podľa údajov American Heart Association na KV ochorenia zomiera približne 185 belochov a 275 afroameričanov na 1 milión mužov za 1 mesiac (American Heart Association. 1998), čo predstavuje približne 9 157 úmrtí belochov a 13 612 afroameričanov za rovnaké obdobie t. j. 22-násobne menej u belochov, resp. 33-násobne menej u afroameričanov. Rovnako vyznievajú iné zdroje – National Center for Health Statistics (Health United States 1998), kde úmrtnosť na infarkt myokardu alebo NCMP vo veku mužov bežne sa vyskytujúcich v liečbe ED, je taktiež podstatne vyššia. Počet spontánne nahlásených úmrtí medzi tými, čo užili sildenafil je teda významne nižší ako v skupine štandardnej vekovo príbuznej populácie.