Jednou z hlavných tém tohoročných česko-slovenských dní o dedičných metabolických poruchách, ktoré sa konali v dňoch 17. – 19. mája 2000 na Táloch boli ochorenia viazané na chromozóm X. Z nich sa najväčšia pozornosť venovala Fabryho chorobe. Je to pomerne zriedkavé lyzozómové ochorenie s typickým postihnutím kardiovaskulárneho ústrojenstva, o ktorom sa v súčasnosti viac hovorí v súvislosti s pripravovanou enzýmovou liečbou (pozri správu z  5. medzinárodného sympózia o mukopolysacharidózach a príbuzných ochoreniach, Viedeň, 18. – 21. marec 1999; Čs Pediat 2000;55:62–63). Vzhľadom na to, že kardiovaskulárne prejavy Fabryho choroby boli na tomto kongrese pomerne detailne analyzované, považoval som za užitočné informovať o nich aj kardiológov .

J. Ledvinová z Centra dedičných metabolických porúch v Prahe sa v úvodnej  prednáške o Fabryho chorobe zamerala na jej patobiochémiu a výskyt. Fabryho chorobu spôsobuje deficit lyzozomálnej alfa-galaktozidázy a následná akumulácia glykosfingolipidov v lyzozómoch väčšiny neneurálnych tkanív a telových tekutín. Progresívne ukladanie špecifických glykosfingolipidov je príčinou klinických prejavov, a to akroparestézií, angiokeratómov, postihnutia ciev, srdca, renálneho a nervového systému. Fabryho choroba je medzi lyzozómovými poruchami približne taká častá, ako Gaucherova choroba. Za posledných 20 rokov bolo v Centre dedičných metabolických porúch v Prahe diagnostikovaných 34 hemizygotov a 49 heterozygotiek z 18 veľkých rodín z Českej republiky a Slovenska.

A. Linhart a spol. z II. internej kliniky l. LF UK a Všeobecnej fakultnej nemocnice v Prahe sa zamerali na kardiovaskulárne postihnutie u pacientov s Fabryho chorobou. Zdôraznili, že postihnutie kardiovaskulárneho ústrojenstva je časté. Hemizygotní muži sú postihnutí viac než heterozygotné ženy a ochorenie progreduje s postupujúcim vekom. Endoteliálna dysfunkcia sprevádza Fabryho chorobu od jej včasných štádií. Bývajú zvýšené i hodnoty cirkulujúcich vazopresorických látok, napr. endotelínu-1. Dysfunkcia endotelu sa prejavuje vznikom predčasných stenotických a okluzívnych lézii koronárnych tepien. Ich anatomický podklad zatiaľ nie je úplne jasný. U postihnutých možno nájsť vo vysokom percente prípadov zmeny EKG. Ide predovšetkým o voltážne kritériá hypertrofie ľavej komory (ĽK), zmeny v repolarizácii, charakterizované depresiami ST-úseku a symetrickými negatívnymi vlnami T s vysokou amplitúdou. Mladší pacienti majú často skrátený interval PQ. S postupujúcim vekom sa predlžuje a často vznikajú AV blokády vyššieho stupňa. Myokard ĽK je postihnutý pravidelne. Väčšina pacientov má zhrubnutie stien bez dilatácie komorovej dutiny a nález zodpovedá koncentrickej remodelácii alebo hypertrofii U niektorých pacientov sa môžeme stretnúť s obrazom pripomínajúcim hypertrofickú kardiomyopatiu, vrátane dynamickej subvalvulárnej obštrukcie. Podkladom hypertrofie je len z malej časti ukladanie ceramid-trihexosidu. Väčšia časť hmoty komory zodpovedá skutočnej hypertrofii myocytov. Napriek častým extrémnym hodnotám hmotnosti ĽK zostáva u chorých s Fabryho chorobou celková systolická funkcia a do značnej miery i diastolické plnenie dlho zachované. Napriek tomu sa v literatúre možno stretnúť s opísanými prípadmi reštriktívnej kardiomyopatie ako terminálneho štádia postihnutia myokardu. Zmeny chlopňového ústrojenstva sú časté. Mnohí autori opísali častý výskyt prolapsu mitrálnej chlopne, výsledky autora však toto pozorovanie nepotvrdili. Chlopňové zmeny charakterizuje zhrubnutie cípov chlopní s málo až stredne významnými regurgitačnými chybami. Na mitrálnej chlopni k tomu navyše prispieva i hypertrofia papilárnych svalov a zmeny závesného aparátu. Na aortálnej úrovni má väčšina pacientov i určitý stupeň dilatácie koreňa aorty. Štrukturálne a funkčné zmeny kardiovaskulárneho ústrojenstva sú jedným zo základných prejavov Fabryho choroby. Sledovanie ich progresie pomocou EKG a neinvazívnych ultrazvukových metód môže slúžiť ako užitočný ukazovateľ progresie ochorenia, novšie i ako ukazovateľ úspešnosti liečby.

T. Paleček a spol. z toho istého ústavu hodnotili echokardiografické zmeny ĽK a chlopňového ústrojenstva u chorých s Fabryho chorobou. Autori urobili kompletné klinické a echokardiografické vyšetrenie u 17 heterozygotných žien a 13 hemizygotných mužov. Závažnosť ochorenia sa hodnotila podľa prítomnosti týchto znakov a symptómov: angína pektoris, dýchavica a/alebo známky srdcového zlyhávania, klaudikácie, vazospastické ťažkosti, angiokeratómy, proteinúria a renálna insuficiencia. Hmotnosť ĽK sa vypočítala podľa rovnice ASE a indexovaná výškou. Za hypertrofiu ĽK autori považovali hmotnosť ĽK nad 50 g/m2 u mužov a 47 g/m2 u žien. Koncentrický charakter hypertrofie alebo remodelácie ĽK bol prítomný, pokiaľ relatívna hrúbka steny bola ł 0,45. Asymetrická septálna hypertrofia sa definovala pomerom hrúbky septa k zadnej stene nad 1,5. Ako ukazovatele systolickej funkcie ĽK sa použili frakčné skrátenie a ejekčná frakcia, diastolické plnenie autori posudzovali podľa pomeru E/A a deceleračného času vlny E. Za ťažkú poruchu diastolickej funkcie sa považoval reštričný typ plnenia (E/A > 2, DT < 150 ms). Detailne sa posudzovala morfológia mitrálnej a aortálnej chlopne. Regurgitácie sa hodnotili štvorstupňovou klasifikáciou. Výsledky: Hmotnosť ĽK korelovala s vekom chorých a s aktivitou alfa-galaktozidázy (log transformácia), a to pri multivariantnej analýze (r2 = 0,70, p < 0,001). Hypertrofia ĽK bola častým nálezom u chorých starších ako 30 rokov a viac vyjadrená u mužov. Prevládajúcimi typmi geometrickej adaptácie ĽK bola koncentrická hypertrofia (n = 10) a remodelácia (n = 3). U väčšiny chorých s hypertrofiou ĽK neboli zjavné významnejšie poruchy systolickej ani diastolickej funkcie ĽK. Mierne abnormality mitrálnej a aortálnej chlopne boli častým nálezom. Chlopňové postihnutia však nesprevádzala významnejšia regurgitačná chyba ani v jednom prípade. Pítomnosť hypertrofie ĽK, či zmien chlopní sa spájala s pokročilejším stupňom ochorenia. Na záver autori zdôraznili, že echokardiograficky detekovateľné postihnutie srdca u chorých s Fabryho chorobou je časté predovšetkým u jedincov starších ako 30 rokov a je viac vyjadrené u hemizygotných mužov. Hypertrofia ĽK je častým nálezom, ale obvykle nespôsobuje  ťažkú systolickú či diastolickú dysfunkciu ĽK. Koncentrický typ hypertrofie a remodelácia sa zdajú byť prevládajúcim spôsobom štrukturálnej adaptácie ĽK. Početný nález chlopňových abnormalít nebýva spojený s prítomnosťou významnejších regurgitácií. Chlopňové a osobitne komorové štrukturálne zmeny môžu slúžiť ako užitočný ukazovateľ závažnosti ochorenia.

R. Dobrovolný a spol. z Ústavu dedičných metabolických porúch v Prahe sa vo svojej prednáške zamerali na nové, doposiaľ neopísané mutácie u pacientov s Fabryho chorobou. Alfa-galaktozidáza A je kódovaná génom GLA, lokalizovaným na Xq22.1. Autori zisťovali prítomnosť mutácie v géne GLA u siedmich probandov z českých a slovenských rodín s diagnostikovanou Fabryho chorobou priamym sekvenovaním RT/PCR produktov. Našli päť doposiaľ neopísaných mutácií a dve už skôr publikované mutácie. Zo siedmich nájdených mutácií ide v dvoch prípadoch o zámenu kodónu kódujúceho aminokyselinu za STOP kodón (R301X, L294X). V dvoch prípadoch sa našla mutácia spôsobujúca zámenu jednej aminokyseliny za inú (Q280K, R342Q). Ďalšie dve mutácie boli nukleotidové zámeny v donorovom mieste intronu, spôsobujúce alternatívny zostrih (IVS 1+2 T > C, IVS 5+3 A > G). V poslednom prípade autori našli deléciu exonu 2 na úrovni cDNA (mRNA). Na záver zdôraznili, že identifikácia mutácií u probandov s Fabryho chorobou v jednotlivých rodinách dovolí spoľahlivú detekciu heterozygotiek medzi ďalšími členmi týchto rodín a umožní spresnenie prenatálnej diagnózy, ktorá sa doposiaľ robila len biochemicky. Spoločne so súborom už publikovaných údajov môžu výsledky tejto štúdie slúžiť na posúdenie možnej korelácie medzi genotypom a fenotypom a  hlbšie pochopenie funkcie alfa-galaktozidázy A a jej regulácie na molekulovej úrovni.

Na záver by som chcel zdôrazniť, že aktuálnosť problematiky Fabryho choroby sa zakladá práve na pripravovanej enzýmovej liečbe. Liečba bude ovplyvňovať všetky jej orgánové prejavy, vrátane kardiovaskulárnych. Práve preto bude v blízkej budúcnosti potrebná užšia interdisciplinárna spolupráca s kardiológmi pri monitorovaní štrukturálnych a funkčných zmien kardiovaskulárneho ústrojenstva.

MUDr. Vladimír Bzdúch, CSc.

I. detská klinika DFNsP, Bratislava