V dňoch 14.- 16. apríla 2000 sa konala v Paríži uvedená medzinárodná konferencia zameraná na prezentáciu výsledkov selektívneho blokátora angiotenzínových receptorov valsartanu. Organizátori podujatia pozvali renomovaných odborníkov a hostí z 50 krajín. V Palais des Congrés boli optimálne podmienky pre dvojdňové rokovanie.

Predklinický výskum  blokátorov angiotenzínových receptorov (ARB) vytvoril vedecký podklad na ich uplatnenie v liečbe hypertenzie, srdcového zlyhania a renálneho poškodenia.

J. H. Laragh (USA) svojou koncepciou o význame renín-angiotenzín-aldosterónového (RAA) systému v patogenéze rôznych foriem hypertenzie, srdcového zlyhania a poškodenia obličiek vytvoril základňu pre ďalší výskum v tejto oblasti až po dnešné poznatky o blokátoroch angiotenzínových receptorov.

Ďalšími významnými prednášateľmi boli T. Unger (Nemecko), Marc de Gasparo (Švajčiarsko), M. Neutel (USA), B. Dalhöf (Švédsko), G. T. MacInnes (Veľká Británia), A. Zanchetti (Taliansko), M. Ruilope (Španielsko), E. Carson (USA), N. Cohn (USA) a A. Pffefer (USA). Prezentovali najnovšie teoretické i klinické poznatky o ARB, ktoré si dovolím zhrnúť v nasledujúcej časti správy. Najväčšia pozornosť sa venovala valsartanu v liečbe artériovej hypertenzie.

RAA systém má dôležitú úlohu v patogenéze rôznych foriem artériovej hypertenzie. Spolu so zvýšenou aktivitou sympatika vedie k vazokonstrikcii, hypertrofii cievnej steny, následne k zvýšeniu periférnej rezistencie a k zvýšeniu TK. Podieľa sa na patogenéze, predovšetkým malígnej, renovaskulárnej a sčasti esenciálnej, tzv. vysokorenínovej hypertenzie. Iné formy hypertenzie, napríklad primárny hyperaldosteronizmus a tzv. nízkorenínová esenciálna hypertenzia závisia prevažne od volumovej zložky, ktorú riadi aldosterón.

Vysoká plazmatická renínová aktivita (PRA) znamená zvýšené kardiovaskulárne riziko pri hypertenzii, srdcovom zlyhaní, infarkte myokardu. Napríklad pacienti s nízkou PRA majú nižšiu prevalenciu cievnych mozgových i kardiálnych (KV) príhod, a to u pacientov s vysokým aj nízkym KV rizikom. Zvýšenú aktivitu RAA systému môžeme blokovať na rôznych úrovniach a tým významne znížiť KV riziko, a to antagonistami renínu blokádou enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI), blokádou AT-II-receptora (ARB) a blokádou aldosterónu. Liečba ACEI a spirolaktónom viedla k zníženiu KV-morbidity a mortality.

Obdobný účinok očakávame od ARB valsartanu. Doterajšie experimentálne práce to jednoznačne potvrdzujú. Od ARB na základe experimentálnych výsledkov očakávame aj v klinickej praxi okrem antihypertenzívneho pôsobenia zníženie cievnej remodelácie, regresiu hypertrofie srdca, spomalenie bunkovej proliferácie a zápalových zmien, ktoré sa podieľajú na progresii arteriosklerózy, zlepšenie endoteliálnej funkcie so zvýšeným uvoľňovaním dôležitej molekuly NO, zníženie produkcie tromboxanu s následným znížením trombogenézy a v konečnom dôsledku spomalenie procesu arteriosklerózy a aterogenézy. ARB inhibujú bunkový rast a diferenciáciu buniek, apoptózu, zlepšujú neuronálna regeneráciu. Prostredníctvom blokády AT-II receptora sa znižuje rozvoj acidózy počas akútneho infarktu myokardu, čo má význam v prevencii arytmií. Znižuje sa aj uvoľňovanie noradrenalínu z nervových zakončení.

Od nových ARB sa očakáva viac, ako len antihypertenzívny účinok. Valsartan, ako vyplýva z experimentálnych výsledkov, tieto predpoklady splnil. Preukázal KV protekciu a predĺžil život experimentálnych zvierat, ktoré mali vysoké riziko cievnej mozgovej príhody.

Antihypertenzívny účinok valsartanu je intenzívnejší ako losartanu a je porovnateľný s ACE inhibítormi. Jeho výhodou je veľmi nízky výskyt nežiaducich účinkov, porovnateľný s placebom. Pacienti neudávajú kašeľ, ktorý sa vyskytuje po ACE inhibítoroch. Udržuje 24-hodinové antihypertenzívne pôsobenie. Jeho antihypertenzívny účinok je porovnateľný s atenolom a amlodipínom. Maximum účinku sa dosiahne po štyroch týždňoch liečby. Účinný je u 40 – 60 % pacientov. Antihypertenzívny účinok sa zvyšuje v kombinácii s hydrochlorotiazidom. Pre kálium retenčné pôsobenie sa nekombinuje s kálium šetriacimi diuretikami (moduretic). Obvyklá terapeutická dávka valsartanu je 80 mg/deň, ktorá sa môže zvýšiť na 160 mg/deň v jednej dennej dávke. Úvodná dávka je 20 – 40 mg/deň. Intenzívnejšie pôsobí na systolický TK, ktorý považujeme v súčasnosti za významnejší rizikový faktor ako diastolický TK. Neovplyvňuje diurnálny rytmus TK. Spôsobuje regresiu hypertrofickej ľavej komory srdca a regresiu proteinúrie. V gravidite je kontraindikovaný. Antihypertenzíva, ktoré blokujú RAA systém, pôsobia priaznivo na zníženie KV morbidity a mortality aj pri relatívne malom účinku na TK a pôsobia priaznivo aj iným mechanizmom, ako je len zníženie TK. Očakávame to aj od valsartanu.

U diabetikov je významne vyššie riziko, ale sa aj viac profituje z antihypertenzívnej liečby ako u nediabetikov, najmä vo vzťahu k makroangiopatii. Mali by sme u nich dosiahnuť hodnoty TK 130/85 mm Hg a menej. V štúdiách ABCD sa enalapril ukázal účinnejší v prevencii IM u diabetikov ako nisoldipín, ak TK intenzívne kontrolovali. Pokračovaním je štúdia ABCD-2V, v ktorej pacienti užívajú valsartan. Tento sa ukázal rovnako účinný v nefroprotekcii ako ACEI. V nefroprotekcii a regresii proteinúrie bola najúčinnejšia ich vzájomná kombinácia. Po valsartane, na rozdiel od ACEI, nestúpol kreatinín. Albuminúriu u diabetikov liečime aj pri normotenzii.

Liečba chronického srdcového zlyhania (CHSZ) sa v ostatnom čase upravuje podľa novej stratégie, ktorá vychádza z rešpektovania zmien hemodynamiky pod vplyvom RAA systému a sympatika. ARB majú v znížení mortality pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním zatiaľ podobný trend ako ACEI. AT-II sa tvorí oproti konverzii pomocou ACE aj chimázovou cestou. Chimáza je zvýšená v myokarde i cievach, a to najmä pri AIM a CHSZ. V týchto tkanivách sa tak zvyšuje koncentrácia AT-II, ktorý sa podieľa na patogenéze a v tomto prípade ho nemožno zablokovať pomocou ACEI, ale len blokátormi AT-II receptora (ARB). Blokáda chimázy viedla k spomaleniu aterosklerotického procesu v aorte. Naznačuje to výhody ARB oproti ACEI.

Perspektívna je kombinácia ACEI s ARB, valsartanu s lisinoprilom. Potencujú sa vo svojom hemodynamickom účinku i v blokáde štrukturálnych zmien v cievach a myokarde. Valsartan prispieva tým, že znižuje v artérii pulmonalis diastolický tlak i tlak v zaklinení, enddiastolický aj endsystolický volum ľavej komory a produkciu fibrózneho tkaniva v myokarde.

Štúdia VALIANT ukáže aditívny účinok valsartanu pri štandardnej liečbe ACEI u pacientov po AIM, porovná účinok kaptoprilu s valsartanom a výhodu ich vzájomnej kombinácie. Konečným cieľom je zníženie celkovej mortality po AIM. Pozitívny efekt sa očakáva od zvýšeného uvoľňovania molekuly NO v tejto kombinácii.

Prebiehajúce veľké medzinárodné štúdie VALUE, Valiant/Val-HeFT by mali v krátkej budúcnosti potvrdiť klinický profit pre pacienta, ktorý možno očakávať z výsledkov už publikovaných experimentálnych a menších klinických štúdií.

Prof. MUDr. Ivan Balažovjech, DrSc.