Vaskulárna choroba štepu I – patomorfológia a
etiopatogenéza Z Transplantačného oddelenia, SÚSCH, Bratislava GONCALVESOVÁ E. Vaskulárna choroba štepu I – patomorfológia
a etiopatogenéza. Cardiol 2000;9(5):274–279 GONCALVESOVÁ E. The vascular graft disease – pathomorphology and
etiopathogenesis. Cardiol 2000;9(5):274–279 Transplantácia srdca (HTx) je dnes štandardnou liečebnou metódou pre srdcové ochorenia, ktoré nemožno priaznivo ovplyvniť žiadnymi farmakologickými alebo inými terapeutickými postupmi a ktoré inak nezadržateľne vedú k smrti (1). K 15. februáru 1999 bolo do Registra medzinárodnej spoločnosti pre transplantáciu srdca a pľúc nahlásených takmer 50 000 pacientov s transplantáciou srdca (2). Prvé úspešné transplantácie srdca sa na Slovensku uskutočnili začiatkom roka 1998 (3) a do konca roka 1999 sa urobilo 18 výkonov. Ku koncu roka 1999 bolo v evidencii SÚSCH 74 pacientov po HTx. Analýza prežívania pacientov po HTx ukázala, že vaskulárna choroba štepu (GVD) je príčinou smrti u 24 % chorých viac ako rok po HTx a je najčastejšou príčinou smrti v tomto časovom období (2) (obrázok 1). Angiograficky ju možno zistiť približne u 45 % pacientov po HTx , ktorí prežívajú viac ako tri roky. Intravaskulárnym ultrazvukovým vyšetrením sa stredne ťažká až ťažká myointimálna proliferácia, ktorá je podstatnou patomorfologickou črtou tohto ochorenia, dokazuje až u 63 % chorých viac ako rok po HTx. Pacienti s angiograficky zisteným ochorením vencových tepien majú päťnásobne vyššie riziko infarktu myokardu, neskorého zlyhania štepu alebo náhlej smrti, než ostatní pacienti bez tohto ochorenia (4, 5). Počet pacientov po HTx sa u nás síce pomaly, ale systematicky zvyšuje, a tým sa aj zväčšuje pravdepodobnosť výskytu GVD. S týmto ochorením sa budeme iste stále častejšie stretávať v širokej, prinajmenšom kardiologickej a internistickej praxi. Cieľom tejto práce je podať prehľadnú informáciu o patológii a etiopatogenéze, v druhej časti o diagnostike, prevencii a liečbe GVD. PatomorfológiaCharakteristickou mikroskopickou – morfologickou črtou GVD je difúzna koncentrická myointimálna hyperplázia (obrázok 2). Proliferácia myointimálnej vrstvy sa pozoruje na veľkých epikardiálnych, ale aj na menších penetrujúcich aj intramyokardiálnych artériách. Podobné zmeny však možno nájsť aj na vénach a veľkých tepnách štepu (aorta, artéria pulmonalis) (6). GVD sa od „bežnej aterosklerózy“ odlišuje v niekoľkých smeroch. Zásadné rozdiely v patologickom obraze sú zhrnuté v tabuľke 1. V ostatných rokoch sa zdôrazňuje, že uvedené striktné oddelenie oboch procesov nie je úplne oprávnené. U pacientov po HTx, najmä u tých, ktorí prežívajú viac rokov, sa vyskytujú zmeny nerozoznateľné od bežnej aterosklerózy. Jedným z vysvetlení je, že pôvodná myointimálna proliferácia predstavuje terén, ktorý sa pod vplyvom aterogénnych mechanizmov mení a nadobúda charakter klasickej aterosklerotickej lézie (5, 7). Nové poznatky o výskyte, vývoji a morfológii GVD in vivo prinášajú moderné zobrazovacie metódy – intravaskulárna ultrasonografia (IVUS) a angioskopia. Rickenbacher a spol. (4) vykonali 304 IVUS vyšetrení u 174 pacientov dva týždne až 15 rokov po HTx. Zhrubnutie intimy sa zistilo až u 78 % chorých, ktorých vyšetrili v prvých dvoch mesiacoch po operácii. Najväčšiu progresiu lézií zistili v prvých dvoch rokoch. Excentrické lézie sa zobrazili u 51 % chorých päť rokov po HTx, kalcifikáty u 24 % pacientov 6 – 10 rokov a u 46 % viac ako 11 rokov od výkonu. Veľkú variabilitu histologického obrazu vaskulárnych lézií v štepe po HTx dokumentujú aj iné práce. Johnson a spol. (8) analyzovali koreláciu medzi histologickými a angiografickými nálezmi u chorých, ktorí zomreli viac ako rok po HTx na zlyhanie štepu. Histologicky opisujú tri druhy lézií. Fibrózne zhrubnutie intimy, aterómové pláty a intermediálne lézie. Ateromatózne lézie sa nachádzali častejšie v proximálnych úsekoch, myointimálne v distálnejších častiach koronárneho riečiska, pričom v jednom štepe sa môžu nachádzať súčasne všetky tri typy zmien. Angioskopicky sa tiež rozlišujú dva druhy plakov, tzv. pigmentové (žlté) a nepigmentové (biele) (9). Pigmentové plaky sú hrubšie, obyčajne excentrické, častejšie vo veľkých epikardiálnych cievach, majú drsný, nepravidelný povrch. Na rozdiel od toho nepigmentované lézie zasahujú dlhšie úseky ciev s menším vnútorným priemerom, ich povrch býva hladký. Histologicky sa prvé približujú k ateromatóznym léziám s obsahom tuku, druhé zodpovedajú fibróznej intimálnej proliferácii. V týchto súvislostiach sa otvárajú dve otázky. Existujú dva typy GVD, ktoré sa vyvíjajú v dôsledku vplyvu rôznych rizikových faktorov, alebo ide o jeden proces, ktorý sa vyvíja v čase? Majú tieto dve formy GVD rozdielnu klinickú manifestáciu, resp. prognózu? Odpovedať na tieto otázky môžu poskytnúť prospektívne longitudinálne štúdie, ktoré umožnia sledovať vývoj GVD. PatogenézaVaskulárna choroba štepu je výsledkom komplexnej interakcie imunitných a neimunitných mechanizmov. Na začiatku celého procesu je chronické poškodzovanie a aktivácia endotelu, ku ktorej dochádza viacerými spôsobmi. Predovšetkým ide o reakciu na alloantigény endotelových buniek štepu. Úlohu zohrávajú aj vlastnosti a stav darcu, poškodenie štepu ischémiou pri odbere a transporte, infekcie (predovšetkým vírusové) a ďalšie faktory (10, 11) . Odpoveďou na léziu endotelu je kaskáda dejov súhrnne označovaná ako zápalová odpoveď. Na povrchu endotelových buniek dochádza k expresii adhezívnych molekúl, uvoľneniu chemokínov, cytokínov, adhézii leukocytov a doštičiek. Následne vzniká infiltrácia cievnej steny aktivovanými makrofágmi a bunkami T (12, 13). Ďalšou fázou procesu je indukcia syntézy a uvoľnenie celého spektra rastových faktorov, ktoré spôsobujú proliferáciu, migráciu a transformáciu hladkého svalstva. Najdôležitejšie sú PDGF (platelet derived growth factor), bFGF (basic fibroblast growth factor), IGF-1 (insulin like growth factor-1) a TGF-ß (transforming growth factor beta) (14, 15) (obrázok 3). V zhode s dynamikou procesu sú aj patologické nálezy endotelitídy s cirkumskriptnou subendotelovou mononukleárnou infitráciou v iniciálnej fáze procesu. Po nej nasledujú reparačné procesy, ktorých dominantnou črtou je myointimálna proliferácia (11, 12). Imunitné mechanizmy v patogenéze GVDPodstatný podiel imunitných (antigén dependentných) procesov v patogenéze GVD je nepochybný. Nejasné však ostávajú mechanizmy, ktorými imunitný systém zasahuje do intimy koronárnych artérií štepu. Zdá sa, že prvotnými cieľmi humorálnej aj celulárnej imunitnej odpovede sú endotelové bunky, ktoré na svojom povrchu majú HLA antigény I. a II. triedy (11). V protiklade s touto úvahou je skutočnosť, že po zavedení cyklosporínu do imunosupresívnej liečby výrazne poklesol počet akútnych celulárnych rejekcií, kým incidencia GVD sa podstatne nezmenila. Až donedávna bol vzťah medzi počtom a intenzitou epizód akútnych celulárnych rejekcií a vznikom a rozsahom GVD neurčitý (5). V poslednom čase však niekoľko prospektívnych klinických štúdií presvedčivo dokumentovalo, že u pacientov s vyšším počtom celulárnych rejekcií je vyššie riziko vzniku GVD (16, 17). Ukázalo sa tiež, že ak sa potvrdí prítomnosť GVD v priebehu prvého roka po HTx, možno intenzifikáciou imunosupresívnej liečby dosiahnuť jej regresiu (18). Na vzniku GVD sa zúčastňujú predovšetkým mechanizmy bunkovej imunity. Svedčia o tom nielen patologické nálezy, ale i ďalšie experimentálne pozorovania, pri ktorých sa odhalilo, že podávanie anti-CD8 monoklonálnych protilátok zabránilo myointimálnej proliferácii (19) a že antigény endotelových buniek darcu indukujú u príjemcu s GVD intenzívnu lymfocytovú proliferáciu (20). Význam humorálnej (protilátkovej) imunitnej odpovede v patogenéze GVD je nejasný. Napriek tomu, že niektorí autori ich účinok považujú za nepodstatný (20), viacero klinických pozorovaní ukázalo, že pacienti, u ktorých sa zistia protilátky proti endotelu, majú vyššiu incidenciu GVD (21). Prelomovým poznatkom v patogenéze a možno aj v prevencii a liečbe GVD môže byť zistenie, že indukciou expresie génov pre hemoxygenázu-1 (HO-1), proteín A20 a Bcl-xL, čo sa dosiahlo podaním monoklonálnej protilátky proti CD40L v modeloch na zvieratách, sa zabránilo vývoju GVD (22). Ukázalo sa, že HO-1 má silné antioxidačné vlastnosti, Blc-xL a A20 okrem toho, že brzdia apoptózu a inhibujú aktiváciu endotelu. Neimunologické rizikové faktoryDarca. Predpoklad, že preexistujúca koronárna choroba alebo endotelová lézia u darcu ovplyvní vývoj GVD, je logický. Analýza koronarografických nálezov od 2 609 pacientov ukázala, že rizikovými faktormi vzniku GVD z pohľadu darcu sú vyšší vek, artériová hypertenzia a mužské pohlavie (23). Zásadný význam bude mať pravdepodobne samotná genetická výbava darcu (štepu). Ukázalo sa napríklad, že génový polymorfizmus pre angiotenzín konvertujúci enzým (ACE) darcu má význam pri vzniku GVD. GVD sa častejšie vyvinula pri kombinácii alel DD a ID ako II (24). To znamená, že obsadenie génu pre ACE alelou D je z hľadiska rizika vzniku GVD nepriaznivé. Novšie poznatky zo základného výskumu ukazujú, že rozhodujúci môže byť potenciál aktivácie expresie tzv. protektívnych génov v endoteli štepu (25).
Vírusové infekcie. Účasť infekcií a chronického zápalu na vzniku klasickej aterosklerózy je vzhľadom na súčasné poznatky nepochybná (26). Podobné konštatovanie platí aj pre patogenézu GVD. Výsledky klinických pozorovaní dokumentujú vzťah medzi CMV infekciou a zvýšeným výskytom a závažnosťou GVD (27). Metódou hybridizácie in situ sa zistilo, že v intime koronárnych artérií štepov s GVD je vyšší výskyt CMV DNA, ako v štepoch bez GVD (28). Mechanizmov, ktorými CMV infekcia podporuje vznik GVD, je niekoľko. CMV spôsobuje aktiváciu endotelových buniek, ktorá sa prejaví zvýšenou expresiou HLA antigénov I. triedy a adhezívnych molekúl (29). Replikácia CMV v bunkách hladkého svalstva ciev môže zasiahnuť priamo do regulácie bunkovej proliferácie. Jeden z proteínov vírusu (IE84) má schopnosť viazať a inaktivovať proteín p53, ktorý spôsobuje spomalenie bunkového cyklu, prípadne navodenie apoptózy (30). Práce z ostatných rokov ukazujú, že pri CMV infekcii sa v cievnej stene intenzívnejšie vychytávajú oxidované LDL častice. Vysvetlením je objav, že CMV stimuluje transkripciu mRNA pre scavengerový receptor, ktorý sprostredkuje vychytávanie týchto častíc (31). Praktickým dôkazom klinicky významného postavenia CMV v patogenéze GVD by bolo potvrdenie úspešnej prevencie GVD profylaktickým podávaním virostatík (gancikloviru). Kontrolované štúdie s týmto cieľom zatiaľ nie sú k dispozícii. Výsledky novších prác (32), ktoré analyzovali údaje z práce s inými primárnymi cieľmi, poukázali na nižší výskyt GVD u chorých, ktorým sa profylakticky podával ganciklovir, najmä v prípade, ak súčasne neužívali kalciové antagonisty. Pri vzniku GVD môžu zohrávať úlohu aj iné vírusy, napr. vírus Epsteina a Barrovej (33).
Hyperlipoproteinémia. Hypercholesterolémia po HTx je bežným nálezom a vyskytuje sa u viac ako 80 % chorých, hypertriacylglycerolémia u 50 % a zvýšenie LDL cholesterolu u 80 % pacientov. Incidencii a analýze príčin hyperlipidémie sme sa venovali v inej práci (34), a preto sa nebudeme týmito otázkami podrobnejšie zaoberať. Experimentálne i klinické nálezy dokumentujú účasť hyperlipoproteinémie na patogenéze GVD. Viacero klinických štúdií potvrdilo vzťah hypercholesterolémie (35, 36), ako aj hypertriacylglycerolémie (37) k rozvoju GVD. Zistila sa tiež asociácia medzi GVD a poruchou metabolizmu glukózy a lipidov analogickou s metabolickým syndrómom X (38).
Iné. Na vzniku GVD sa podieľajú aj poruchy hemokoagulácie. Laberrere a spol. (39) hodnotili prítomnosť t-PA v arteriolách vzoriek získaných endomyokardiálnou biopsiou. Zistili, že u pacientov s normálnou distribúciou t-PA sa GVD vyvinula u 9 (24 %), kým v prípadoch deplécie t-PA u 31 zo 40 (78 %) pacientov. Iní autori (40) zistili zvýšenú koncentráciu tkanivového faktora v endotelovej vrstve koronárnych lézií pri GVD v porovnaní s intaktnými úsekmi. V ostatných rokoch sa pozornosť venuje zmenám v metabolizme homocysteínu, folátov a vitamínu B6, ktoré majú význam pri vzniku „konvenčnej“ aterosklerózy. Gupta a spol. (41) zistili zvýšené koncentrácie homocysteínu takmer u 70 % pacientov po HTx. Priemerné hladiny folátov a B6 boli znížené. Iní autori (42) potvrdili výrazne vyššie hladiny homocysteínu u pacientov s GVD v porovnaní s pacientami bez GVD. Hladiny folátov a homocysteínu boli v negatívnej lineárnej korelácii. V prácach sa zhodne konštatuje, že tieto nálezy, vzhľadom na ekonomickú nenáročnosť a bezpečnosť substitúcie folátmi, opodstatňujú ich použitie pri prevencii GVD. Z doterajších poznatkov vyplýva, že patogenéza GVD je mimoriadne komplexná a význam jednotlivých rizikových faktorov sa mení v priebehu času od HTx. Dominantné postavenie majú pravdepodobne faktory imunologické a genetické. Tento názor podporujú aj nedávne pozorovania o výskyte GVD v čínskej populácii. Incidencia GVD je u pacientov na Taiwane v 1. – 4. roku po HTx 2 %. Výskyt diabetu, hypertenzie a hyperlipidémie bol pritom vyšší, ako sa opisuje vo veľkých pozorovaniach z USA a Európy. Na druhej strane bol v tejto populácii podstatne nižší počet akútnych rejekcií, HLA nezhôd a CMV infekcií (43). Súhrnné porovnanie rizikových faktorov GVD a bežnej aterosklerózy je uvedené v tabuľke 2. Literatúra
|
| (c)1999 by Symekard s.r.o. |