Z pohľadu hematológa bol tento kongres neobvyklý tým, že zahŕňal široký okruh problematiky, týkajúci sa nielen hematológov, ale rovnako aj kardiológov, neurológov, internistov, flebológov, anesteziológov, biochemikov, genetikov, farmakológov a ďalších špecialistov. Počas jedného týždňa sa na kongrese sústredilo spolu 7 300 špecialistov zo všetkých piatich kontinentov, ktorí tu predniesli vyše 3 000 vedeckých prezentácií, vrátane posterov. Bolo to diskusné megafórum, ktoré poskytlo príležitosť na výmenu skúseností predovšetkým v oblasti krvnej koagulácie a trombózy. Osobitný dôraz sa kládol na prezentáciu inovácií tak v základnom výskume, ako aj v klinických aplikáciách, predovšetkým výsledkov terapeutického výskumu nových molekúl. XVIII. kongres ISTH – Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu sa všeobecne hodnotil ako najväčšie odborné svetové podujatie k danej problematike, ktoré hĺbkovo zanalyzovalo situáciu v odbore a určilo smery jeho ďalšieho rozvoja pre nasledujúce roky. Francúzska metropola však účastníkom kongresu poskytla, okrem vysokokvalitných odborných podujatí, aj možnosť spoznať jej neobyčajnú históriu a krásy, hoci len veľmi úchytkom, v čase prestávok, medzi odbornými akciami. Prezidentom kongresu bol Prof. Dominique Meyer, vedúci biologicko-hematologického oddelenia nemocnice Antoine Bécléra v Paríži, riaditeľ jednotky pre hemostázu a vaskulárnu biológiu INSERMu – Francúzskeho národného inštitútu zdravotníctva a lekárskeho výskumu.

Molekulárny a celulárny mechanizmus hemostázy: od fyziopatológie k terapii. Mimoriadny pokrok, ktorý sa dosiahol za posledné roky pri objavení génov a ich funkcií, je veľkým prínosom v pochopení tak dysfunkcií zložiek, zodpovedných za primárne choroby, ako aj mechanizmov, ovplyvňujúcich hemostázu a jej fyziológiu. Štrukturálne techniky biológie, ktoré nám umožňujú „vidieť„ proteíny, alebo aspoň niektoré z ich funkčných dominánt, tvoria tiež v troch dimenziách hlavný príspevok k pochopeniu rozličných interakcií, ktoré vedú k adhézii a agregácii krvných doštičiek, koagulácii a fibrinolýze. Známe sú aj mnohé terapeutické aplikácie nových poznatkov, a to predovšetkým:

· Využitie biotechnológií na výrobu proteínov, ktoré zastavujú krvácanie u hemofilikov (rekombinant faktora VII a rekombinant faktora FVIIa), na rozpúšťanie koronárnych trombov (t-PA) a prevenciu aktivácií koagulácie pri septických šokoch (aktivovaný proteín C);

· Výroba molekúl „na zákazku“, ktoré inhibujú agregáciu krvných doštičiek, a to blokovaním receptora, alebo inhibujú koaguláciu blokovaním určitého enzýmu. Zoznam nových liekov, ktoré sú veľmi špecifické pre dosiahnutie cieľového stavu, sa zvyšuje.

Napokon, poznatky génovej medicíny a súčasný pokrok, ktoré umožňujú screening stoviek génov, majú odhaliť nové proteíny zahrnuté do hemostázy. To všetko prispieva k vývoju nových medikamentov. Rôznorodosť génových sekvencií (polymorfizmus) sa môže spájať s genetickou predispozíciou k arteriálnej alebo venóznej trombóze. Dôležité je zodpovedať otázku, ktorý mechanizmus a do akého rozsahu umožňuje predpovedať a zabraňovať výskytu týchto chorôb?

Vybrané faktory, ktoré vyplynuli z programu Kongresu: Dôležitosť vaskulárnej steny pri hemostáze a trombóze. Cievy predstavujú asi 350 m2 stykovej plochy s krvou a ich steny zohrávajú kľúčovú úlohu v hemostáze a trombóze. Endotel, jediná vrstva buniek, ktorá je v priamom kontakte s krvnými bunkami, sa dlhodobo považovala za inertnú bariéru. Teraz už vieme, že produkuje a uvoľňuje početné mediátory, ktoré inhibujú krvné doštičky a koaguláciu. Navyše, endotel vnímame ako skutočný orgán, ktorý produkuje neustále regulačné aktivity tak, aby sa vaskulárny tonus a systém hemostázy udržali v rovnováhe. Pri určitých patologických stavoch, ako sú rakovina, zápaly, sepsa krvi a arterioskleróza, endotel môže uvoľňovať faktory, ktoré aktivujú krvné doštičky a koaguláciu a majú škodlivý účinok. Lepšie pochopenie týchto faktorov bude viesť k novým diagnostikám alebo terapeutickým prístupom. Formácia ciev (angiogenéza), pozorovaná počas dospelosti, v prípadoch akútnej ischémie alebo zhubnej proliferácie, je tiež predmetom intenzívneho výskumu. Objav endoteliálneho typu buniek v cirkulácii zahrnutej do angiogenézy otvára cestu celulárnej terapii, aby táto rekonštruovala vaskulárnu sieť v prospech génovej terapie, keďže tieto bunky môžu vytvoriť vynikajúce podmienky pre vyjadrenie „medikamentózneho génu“. Nové stratégie diagnostiky venóznej tromboembolitickej choroby. Diagnostický prístup k venóznej trombóze dolných končatín (DVT) a jej dramatické vyvrcholenie, pľúcna embólia (PE), v posledných rokoch značne pokročili. V oblasti invázívnych vyšetrení sa objavili nové kombinácie metód (flebografia, pľúcna angiografia), ktoré sa využívali pri diagnostike v minulosti. V 90 % prípadov možno diagnostikovať tieto ochorenia neinváznym spôsobom. Prezentované údaje odporúčali, aby sa špirálový skener používal predovšetkým pri diagnostických stratégiách v prípadoch suspektnej EP. Vo svete sa vo veľkom rozsahu využíva tiež stanovenie D-dimérov. Demonštrovali to početné prezentácie. V závislosti od podmienok, miestnych kompetencií a typu pacienta (ambulantný alebo hospitalizovaný, mladý alebo starý), stratégia diagnostiky sa má uplatňovať vo všetkých nemocniciach tak, ako si to vyžaduje liečba tromboembolickej choroby. Predispozícia k venóznym tromboembolickým chorobám. V poslednom období sa začína uplatňovať existencia genetických predispozičných faktorov. K najrozšírenejším faktorom patrí mutácia koagulačného faktora V, ktorá sa zisťuje až u 2 – 10 % európskej populácie a ktorá môže ovplyvniť zvýšenie počtu rizikových faktorov výskytu trombózy až na dvojnásobok. Objavovanie nových faktorov, ktoré majú ochraňovať pred možným výskytom trombózy, je v súčasnosti predmetom intenzívneho výskumu. Možno hovoriť o novom prístupe ku zakladaniu genetických profilov. Genetické faktory sa navyše kumulujú s ďalšími subjektívnymi rizikovými faktormi (napríklad predĺžená imobilizácia, operácie, obezita, estrogénové/progesterónové kontraceptíva, zmena hormonálneho liečenia pri menopauze). Ich interakcie musia byť determinované adekvátnymi epidemiologickými štúdiami; niektoré z nich už značne pokročili. To pozitívne ovplyvní predovšetkým možnosti prevencie, osobitne použitie antitrombotických liekov. Genetické rizikové faktory v troboembolizme. Venózna trombóza a jej najhoršia komplikácia – pľúcna embólia, sú dva aspekty jednej choroby, venózneho tromboembolizmu. U chronických prípadov a pri recidivujúcej chorobe, ako aj v prípadoch výskytu TECH u príbuzných pacientov, sa už dlho predpokladalo, že venózny tromboembolizmus môže mať genetické predispozície. Viaceré z týchto predispozičných faktorov sa objavili len v posledných rokoch; najčastejšie ide o mutácie (nazvané Leidenské mutácie) koagulačného faktora V a mutácie koagulačného faktora II (FII G20210A). Vyskytujú sa len u pacientov európskeho pôvodu. Ich frekvencia je regionálne rozdielna (pri mutačnom faktore V ide o rozpätie 2 – 10 %, pri faktore II je to 1 – 4 %). Približne jeden z  troch pacientov, ktorí trpia venóznym tromboembolizmom, je nositeľom jednej z týchto mutácií. Iná, menej častá genetická anomália, ktorá zapríčiňuje venózny tromboembolizmus, je zapríčinená nedostatkom antitrombínu, proteínu C alebo proteínu S, ktoré sú prirodzenými antikoagulanciami, prítomnými v krvnom riečišti. Celkovo možno zhrnúť, že každý z týchto faktorov znásobuje riziko venózneho tromboembolizmu 5- až 10--násobne. Niektorí pacienti sú postihnutí v čase, keď dosiahnu vek dospelosti, u iných sa ukazujú symptómy oveľa neskoršie, ak sa vôbec vyskytnú (v genetickej terminológii ide o nekompletnú penetráciu). Ako je to v prípadoch viacerých genetických chorôb, v súčasnosti je potrebné výskumom určiť, ktoré faktory zabraňujú a naopak, ktoré podporujú manifestáciu venózneho tromboembolizmu u postihnutých pacientov. Už je známe, že pre pacienta je osobitne škodlivé, keď sa spoja obidve všeobecne sa vyskytujúce mutácie (faktor V a faktor II), alebo keď sa mutačný faktor V spojí s deficitom proteínu C alebo proteínu S, alebo dokonca s génovou antitrombínovou anomáliou, riziká tromboembolizmu sa znásobujú až 10 – 50krát. K chorobe môže prispievať aj veľký počet ďalších génov, osobitne tých, ktoré okódujú jeden z mnohých proteínov, ktoré sú súčasťou formácie krvnej zrazeniny. Viaceré štúdie analyzovali transmisiu týchto faktorov u veľkého počtu pacientov s anamnézou venózneho tromboembolizmu v rámci niekoľkých generácií. Použili pritom najnovšie genetické metódy a vysoko sofistikované bioštatistické prístupy. Predpokladá sa, že už v najbližších rokoch viaceré výskumy umožnia definovať vývoj rizík u pacientov, vrátane hĺbkových štúdií všetkých genetických predispozičných faktorov. Vývoj nových techník analýzy genómov by mal preukázať, že tieto štúdie sú kompatibilné s nevyhnutnou a rentabilnou zdravotnou starostlivosťou. Pri stanovovaní genetického profilu pacientov hlavný záujem, z hľadiska rizika pred venóznym tromboembolizmom, spočíva v lepšom využití možností, ktoré poskytuje preventívna liečba. Táto sa rutinne predpisuje podľa úrovne rizika v prípadoch prenosného rizika, predovšetkým v súvislosti s chirurgickými zákrokmi, avšak aj u pacientov s demonštratívnym rizikom. S tým istým problémom sa ráta aj pri iných vysokorizikových situáciách, ako sú napríklad predĺžená rekonvalescencia na lôžku, alebo dlhotrvajúce cestovanie, najmä lietadlom. Keďže venózny tromboembolizmus má opakujúcu sa tendenciu, aktuálna je otázka určenia, u ktorých prípadov, kedy a ako dlho treba pacientov liečiť, aby sa predišlo jeho opakovaniu. Niektoré situácie majú osobitne komplexný charakter, napríklad tehotenstvo a stav po pôrode. Medikamenty, ktoré sa používajú na prevenciu trombózy, nie je vhodné predpísať tehotným ženám a najnovšie poznatky génových rizík tiež ovplyvnia riziká trombózy. Ďalším pozoruhodným problémom je rizikovosť, ktorá súvisí s orálnymi kontraceptívami v symbióze s faktormi genetickej predispozície. Venózny tromboembolizmus a jeho príznaky, súvisiace so známymi a potenciálnymi genetickými predispozičnými faktormi, slúžia ako vynikajúci model komplexnej genetickej choroby, ktorá rezultuje z interakcie viacerých génov s vedľajšími rizikovými faktormi. To pôsobí na značný počet jedincov a posledné výstupy výskumov tento trend potvrdzujú. Nové diagnostické stratégie pri venóznom tromboembolizme. Hlboké venózne tromboembólie dolných končatín (DVT) a ich najdramatickejšie dopady – pľúcne embólie (PE) sa zaraďujú na tretie miesto mortality kardiovaskulárnych príhod (po infarkte myokardu a cerebrovaskulárnych príhodách). Popri značnom pokroku ich prevencie, osobitne pooperačnej, a ich liečenia, ktoré sa zaznamenali za posledné dve dekády, signifikantný pokrok nastal aj v oblasti diagnostických metód u symptomatických jedincov. Podľa najnovších údajov špirálové CT je potrebné zahrnúť do diagnostickej stratégie v prípadoch suspektných na PE. Naďalej sa však odporúča skúmať otázku citlivosti; zatiaľ je jasné, že ak negatívny výsledok špirálového CT skenu nemusí vylúčiť možnosť výskytu PE. Technický pokrok sa však aj v tomto prípade prejavil. Ihneď ako bude známa účinnosť špirálového skenovania v širšom rozsahu, nový multi-slice skener (s analýzou stále jemnejších pľúcnych krížových sekcií) by mal preukázať väčšiu citlivosť, pravdepodobne na úkor špecificity. Z hľadiska množstva prezentácií možno usúdiť, že sa už rozšírilo aj testovanie D-dimérom. Absencia vedľajších produktov degradácie fibrínu (alebo ich nízkych úrovní) umožňuje spoľahlivo vylúčiť diagnózu DVT alebo PE, ak sa použije citlivý test (napríklad technikou ELISA). Ak sa použijú menej citlivé testy (napríklad latexový test), hodnoty vylúčenia choroby sú nižšie, aj to len pri kombinácii s inými testovacími metódami. A napokon, bez zreteľa na typ testovania, jeho spoľahlivosť prudko klesá s vekom pacienta, a to v dôsledku lineárneho zníženia špecificity, napriek tomu, že citlivosť zostane rovnaká. V závislosti od prístupnosti laboratórnych testov prístrojov, zručnosti personálu a charakteristiky pacienta (chodiaci, alebo hospitalizovaný, mladý, alebo starý), sa musia dodržať formálne diagnostické stratégie vo všetkých zdravotníckych zariadeniach tak, aby sa zlepšil manažment patológie tromboembolitickej choroby. Nové antitrombotické metódy liečenia: prehľad súčasných klinických výskumov. Za posledné roky nastal veľký pokrok v oblasti heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). V relatívne krátkom čase nahradili tieto nové heparíny klasický heparín (nefrakcionovaný heparín) tak pri prevencii, ako aj pri liečení venóznych trombóz a akútnej koronárnej insuficiencii. Popri pokroku v heparínovej terapii nastúpili tiež inhibítori agregácie krvných doštičiek (zdá sa, že najlepšie sa uplatnil klopidogrel), ktoré preukázali svoje prednosti pred aspirínom v prevencii proti IM. Súčasný výskum sa orientuje na vývoj syntetických molekúl so špecifickejším mechanizmom vplyvov. Viaceré významné prednášky sa práve sústredili na analýzu iniciálnych klinických výsledkov dvoch nových antitrombotických liekov, ktoré sa všeobecne označujú ako sľubné: pentasacharid a ximelagatran. Na rozdiel od LMWH odvodeného od zvierat, u ktorého sú obidva faktory (anti Xa a anti IIa) aktívne, pentasacharid je syntetizovaný a jeho inhibičná akcia je limitovaná len na anti Xa. Iniciálne výsledky prevencie venóznej trombózy po bedrovej operácii sú povzbudzujúce, majú vyššiu účinnosť v porovnaní so štandardnou liečbou, t. j. LMWH a porovnateľnými rizikami pri hemoragických komplikáciách. V súčasnosti sa skúma použitie pentasacharidu na liečenie hlbokej venóznej trombózy najmä dolných končatín a pľúcnej embólie dennými injekciami, bez biologických skúšok. Jednou z predností ximelagatranu je, že sa môže podávať orálne. Tento melagatranový liek je reverzibilným selektívnym trombínovým inhibítorom. Preukázal účinnosť pri prevencii venóznych trombóz, ktoré sa vyskytujú po operáciách. Najdôležitejším cieľom ximelagatranu je nahradiť heparín, orálne antikoagulanciá. Jeho účinnosť pri dvojdňových dávkach sa porovnávala s konvenčnou LMWH, ako aj orálnou antikoagulačnou liečbou v rámci dvoch rozsiahlych medzinárodných štúdií. Priaznivé výsledky umožnia využiť najdôležitejšie terapeutické výhody liečby venóznych trombóz per os. Ximelagatran sa tiež hodnotil ako alternatíva k liečbe antagonistov vitamínu K pri fibrilácii predsiení. Druhá štúdia odporučila jeho použitie pri liečbe nestabilnej angíny. Parížsky kongres ISTH poskytol teda príležitosť predniesť a hodnotiť prvé klinické výsledky dvoch nových antitrombotík – pentasacharidu a ximelagatranu; oboje sú predzvesťou nových prístupov v oblasti antikoagulačných liečení už v krátkodobom horizonte.