Blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II pri liečbe chronického srdcového zlyhania
Eva Goncalvesová, Juraj Fabián
Bratislava, Slovenská republika

Z Transplantačného oddelenia Slovenského ústavu srdcových a cievnych chorôb v Bratislave
Do redakcie došlo dňa 30. 3. 2001, prijaté dňa 25. 4. 2001
Adresa pre korešpondenciu: MUDr. Eva Goncalvesová, CSc., Transplantačné oddelenie, PKH 1, Slovenský ústav srdcových a cievnych chorôb, Pod Krásnou hôrkou 1, 833 48 Bratislava

GONCALVESOVÁ E, FABIÁN J. Blokátory AT1 receptorov angiotenzínu II pri liečbe chronického srdcového zlyhania. Cardiol 2001;10(4):170–173
Blokátory AT1 receptorov pre angiotenzín II sa čoraz častejšie používajú pri liečbe artériovej hypertenzie, predovšetkým pre spoľahlivý hypotenzívny účinok, bezpečnosť a  tolerabilitu. Ich miesto  pri liečbe srdcového zlyhania nie je dostatočne definované. Na základe výsledkov rozsiahlych prospektívnych štúdií zameraných predovšetkým na mortalitu a morbiditu sa ukazuje, že AT1 blokátory znižujú mortalitu porovnateľnou mierou ako ACE inhibítory, pri menšom výskyte nežiaducich účinkov. AT1 blokátory sú preto alternatívou k ACE inhibítorom tam, kde tieto nie sú tolerované (ELITE II). Kombinácia ACE inhibítorov a AT1 blokátorov je pri liečbe srdcového zlyhania účinnejšia. V porovnaní s izolovaným použitím ACE inhibítora predlžuje čas do prvej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, znižuje počet rehospitalizácií a zlepšuje kvalitu života pacientov so srdcovým zlyhaním (štúdia Val-HeFT). Ako sa AT1 blokátory uplatnia pri liečbe ZS (najmä pokročilých foriem) v reálnej klinickej praxi, kde sa v súčasnosti za zlatý štandard považuje kombinácia ACE-i + betablokátor + diuretikum (a pri ťažkých formách aj spironolaktón), ukáže budúcnosť.
Kľúčové slová: zlyhanie srdca – liečba – AT1 blokátory

GONCALVESOVÁ E, FABIÁN J. Blockers of AT1 receptors for angiotensin II in therapy of chronic heart failure. Cardiol 2001;10(4):170–173
Blockers of AT1 receptors for angiotensin II (AT1 blockers) have recently been more often used in the therapy of arterial hypertension because of their reliable hypotensive effect, safety and tolerability. The position of AT1 blockers in the treatment of heart failure (HF) is not precisely defined. Based on prospective, multicentric, controlled mortality studies it can be concluded that AT1 blockers reduce mortality to similar degree as ACE inhibitors, but with a lower frequency of adverse events. Thus, AT1 blockers are an alternative to ACE inhibitors when these are not tolerated (ELITE II). A combination of ACE inhibitor and AT1 blocker is generaly more effective. In comparison with isolated treatment with an ACE inhibitor, AT1 blockers, make the time to the first hospitalisation for heart failure longer, reduce the number of readmissions and improve the quality of life (Val-HeFT study). Only the future will show the proper place of AT1 blockers in real life, where ACE inhibitors, betablockers and spironolacton are currently considered the gold standard for pharmacological treatment of HF.
Key words: Heart failure – Therapy – AT1 blockers

Angiotenzín II je peptid, ktorý spôsobuje vazokonstrikciu, retenciu nátria a vody, hypertrofiu myokardu a aktiváciu sympatikového systému. Zúčastňuje sa na hypertrofii a fibróze hladkého svalstva ciev a myokardu. Účinok angiotenzínu II sprostredkujú dva typy receptorov, označované ako AT1 a AT2. Väzba na receptor AT1 spôsobuje väčšinu fyziologických účinkov angiotenzínu II (3). Úloha AT2 receptorov je podstatne menej prebádaná. Ukazuje sa, že aktivácia týchto receptorov spôsobuje inhibíciu bunkovej proliferácie, reguláciu diferenciácie a indukciu apoptózy. AT2 receptory pravdepodobne antagonizujú nepriaznivý efekt AT1 pri remodelácii srdca a ciev (4).

Potlačenie účinkov angiotenzínu II možno dosiahnuť dvoma spôsobmi – ACE inhibíciou alebo blokádou receptorov AT1. ACE inhibítory zabraňujú konverzii angiotenzínu I na angiotenzín II. Táto blokáda nie je kompletná, pretože angiotenzín II môžu tvoriť aj iné enzýmy (obrázok 1). Na druhej strane však ACE inhibítory zabraňujú degradácii bradykinínu, ktorý má pravdepodobne priaznivý účinok na funkciu a remodeláciu srdca a ciev. Pri blokáde AT1 receptorov sa spätnou väzbou zvyšuje sekrécia renínu, a tým aj hladiny angiotenzínu II. V situácii, keď receptory pre AT1 obsadzuje blokátor, vzniká intenzívnejšia väzba na voľné AT2 receptory (3, 5) (obrázok 2).

Racionálnym východiskom pre použitie blokátorov AT1 pri liečbe ZS je snaha o zníženie mortality, ktorá je stále vysoká aj pri širokom použití ACE inhibítorov. Ďalším teoretickým prínosom liečby AT1 blokátormi je eliminácia nepriaznivého účinku angiotenzínu II vytvoreného metabolickými spôsobmi, nezávislými od ACE, dobrá znášanlivosť a potenciálny prínos stimulácie AT2 receptorov. Predpokladá sa, že kombinácia ACE inhibítorov a AT1 blokátorov poskytne výhody oboch týchto prístupov a môže zlepšiť prežívanie a kvalitu života pacientov so ZS (1, 3, 5).

Hypotézy o priaznivom účinku AT1 inhibítorov pri ZS overovali mnohé laboratórne a klinické experimenty. V ďalšom texte sa sústredíme len na podstatné výsledky klinických štúdií, v ktorých sa sledoval vplyv AT1 blokátorov na funkčnú zdatnosť a na hemodynamické a   neurohumorálne ukazovatele pri ZS. Tieto práce sa stali východiskom pre veľké, randomizované, dvojitoslepé štúdie, ktoré hodnotili mortalitu a morbiditu na ZS.

Riegger a spol. (6) hodnotili vplyv candesartanu v porovnaní s placebom na klinické parametre ZS u 844 pacientov. Po 12 týždňoch liečby sa v skupine, ktorá dostávala 16 mg candesartan cilexetilu znížilo skóre dýchavice a únavnosti, ako aj kardiotorakálny index. Iní autori (7) sledovali účinok pridania losartanu k maximálnym dávkam ACE inhibítorov. Spotreba kyslíka na vrchole záťaže (pVO2) sa zvýšila po šiestich mesiacoch podávania 50 mg losartamu denne z 13,5 ± 0,6 na 15,7 ± 1,1 ml/kg/min, kým v skupine s placebom ostala nezmenená (14,1 ± 0,6 na 13,6 ± 1,1 ml/kg/min). V štúdii RESOLVD (8) sa u 768 pacientov skúmal efekt candesartanu, enalaprilu alebo ich kombinácie na funkčnú zdatnosť, kvalitu života a remodeláciu ľavej komory (ĽK) u 768 pacientov so symtomatickým ZS a ejekčnou frakciou (EF) < 40 %. Po 43 týždňoch sa nezistili rozdiely medzi jednotlivými skupinami vo funkčnej klasifikácii (NYHA), po šesťminútovom teste chôdzou, ani v kvalite života. V skupine s kombinovanou liečbou (enalapril a candesartan) sa však pozorovalo spomalenie dilatácie ĽK.

Štúdie s losartanom, irbesartanom aj telmisartanom konzistentne ukázali, že po podaní AT1 blokátorov sa v pľúcnici znižuje tlak v zaklinení a stredný tlak, ako aj systémový tlak. Minutový výdaj sa významne nezmenil (9 – 11). Baruch a spol. (12) hodnotili hemodynamické parametre u chorých so ZS liečených ACE inhibítormi po pridaní rôznych dávok valsartanu. Štyri týždne po pridaní valsartanu do liečby nastal signifikantný pokles systémového tlaku, tlaku v zaklinení aj diastolického tlaku v pľúcnici, pričom pokles tlaku v pľúcnici bol najvýraznejší (obrázok 3).

Neurohormonálna aktivácia sa považuje za jeden z najvýznamnejších faktorov pri vzniku a progresii ZS. Preto je prirodzené, že zmenám hladín neurohormónov a rastových faktorov sa venuje značná pozornosť. Pri izolovanom podávaní (bez ACE inhibítorov) AT1 blokátorov sa zvyšuje koncentrácia renínu a angiotenzínu II. Hladiny aldosterónu klesajú a  vo väčšine pozorovaní, najmä pri kombinácii AT1 blokátorov a ACE inhibítorov, sa znížili aj koncentrácie noradrenalínu a BNP (8, 9, 12). Prvé menšie kontrolované randomizované klinické štúdie, ktoré porovnávali efekt AT1 blokátorov a ACE inhibítorov pri liečbe ZS naznačili, že AT1 blokátory by mohli účinnejšie znižovať mortalitu ako ACE inhibítory. Štúdia ELITE (13) porovnávala captopril s losartanom u starších chorých so ZS (722 pacientov, NYHA II-IV, EF Ł 40 %). Primárnym cieľom štúdie bolo porovnanie účinku týchto liekov na renálne funkcie. Pri analýze mortality sa zistila nižšia mortalita u chorých liečených losartanom v porovnaní s chorými, ktorí užívali captopril. Pozoruhodné bolo najmä to, že sa predovšetkým znížil počet náhlych úmrtí. Pre malý celkový počet úmrtí (49 pacientov) a primárne zameranie štúdie nemohli byť jej závery definitívne. Podporila ju však metaanalýza mortality zo všetkých kontrolovaných, dvojitoslepých štúdií s losartanom pri ZS (14). Pri tejto metaanalýze bola mortalita u chorých liečených losartanom 3,12 %, v kontrolnej skupine 6,35 %. V kontraste s týmito indíciami sa predčasne ukončila už spomínaná štúdia RESOLVD. Príčinou bola vyššia mortalita v skupinách liečených candesartanom. Uvedené výsledky sa považujú za nekonkluzívne, pretože ich primárne ciele, počet pacientov, počet pozorovaných úmrtí a dĺžka sledovania neoprávňujú vysloviť konečné závery o vplyve AT1 blokátorov na mortalitu pri ZS. Preto sa netrpezlivo očakávali výsledky veľkých klinických štúdií zameraných na porovnávanie mortality a morbidity na ZS pri liečebe ACE inhibítorov a/alebo AT1 blokátorov. Ich prehľad je v tabuľke 1.

Výsledky štúdie ELITE II boli, vzhľadom na prvotné údaje z menších štúdií, istým sklamaním. Jednoznačne sa však ukázalo, že liečba losartanom má podstatne menej nežiaducich účinkov a s tým sa spája aj prerušenie liečby. Zdá sa teda, že losartan, ako aj celá skupina AT1 blokátorov, nemajú skupinovo viazané vedľajšie účinky a sú výnimočne dobre tolerované.

V štúdii Val-HeFT (16) sa prvýkrát dokázalo, že AT1 blokátor – valsartan (Diovan) znižuje morbiditu a redukuje potrebu hospitalizácií pre ZS. Výsledky štúdie poskytli odpovede na niekoľko otázok. Dali však vznik novým. Stále je problematické, či u pacientov, ktorí užívajú ACE inhibítor a betablokátor, je ďalšia inhibícia renín--angiotenzínového systému AT1 blokátorom potrebná a prospešná. Na zodpovedanie tejto otázky bude potrebné realizovať samostatnú porovnávaciu štúdiu.

Zatiaľ možno konštatovať, že AT1 blokátor je liekom prvej voľby u chorých, ktorí netolerujú ACE inhibítor. Liekom druhého sledu (po ACE ihibítoroch) je v prípade, že betablokátor je kontraindikovaný alebo netolerovaný.

Literatúra

1. Mosterd A, Hoes AW, deBruyne MC, et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in general population. Eur Heart J 1999,20:447–455.

17. Cohn JN, Tognoni G. Effect of the angiotensin receptor blocker valsartan on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2001 (in press).