Klinický význam blokátorov AT1-receptora angiotenzínu-II
Ján Murín
Bratislava, Slovenská republika

Z I. internej kliniky LFUK a FN, Bratislava
Do redakcie došlo dňa 20. 12. 1999; prijaté dňa 30. 5. 2000
Adresa pre korešpondenciu: Doc. MUDr. Ján Murín, CSc., I. interná klinika LFUK a FN, Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislava

MURÍN J. Klinický význam blokátorov AT1-receptora angiotenzínu-II. Cardiol 2000;9(4):231–236 Renínovo-angiotenzínovo-aldosterónový systém má dôležitú úlohu pri regulácii krvného tlaku, pri regulácii vodnosoľného hospodárstsva organizmu a pri vývoji aj progresii viacerých kardiovaskulárnych a renálnych ochorení. Hlavným aktívnym činiteľom je tu angiotenzín-II. V práci sa popisujú jeho hlavné účinky, ako vazokonstrikcia, stimulácia produkcie aldosterónu, proliferácia a hypertrofia, ktoré sú sprostredkované interakciou angiotenzínu-II s AT1-receptorom. Tento receptor sa distribuuje po celom organizme človeka. Dnes vieme, že angiotenzín-II sa netvorí iba klasickým spôsobom, ale aj chymázovým systémom. Preto možno účinnejšie blokovať účinok angiotenzínu-II na AT1-receptore, ako pri blokáde pomocou enzýmu konvertujúceho inhibície. Dnes sa v klinickej praxi používa nová skupina látok (blokátory AT1-receptoru angiotenzínu-II), ktorá pôsobí duálnym spôsobom na receptory angiotenzínu-II a tým prispieva k potenciácii vazodilatácie, uvoľňovaniu NO a antiproliferácii. V práci sa rozoberajú hlavní predstavitelia tejto skupiny látok (losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan a eprosartan), ich mechanizmus účinku, farmakokinetika a klinické použitie. Táto skupina látok predstavuje perspektívu pre rutinnú klinickú prax, a to pre úplnejšiu a dlhotrvajúcu blokádu systému renín–angiotenzín–aldosterón.
Kľúčové slová: renínovo-angiotenzínovo-aldosterónový systém – angiotenzín-II – receptory AT1 a AT2 angiotenzínu-II – blokátory AT1-receptorov angiotenzínu-II

MURÍN J. Clinical importance of angiotensin-II AT1-receptor blockers. Cardiol 2000;9(4):231–236
The renin-angiotensin-aldosterone system plays an important role in blood pressure regulation, in the regulation of the water-salt management of the organism, and in the development and progression of several cardiovascular and renal diseases. Angiotensin II is the main active factor. The paper describes its main effects, such as vasoconstriction, stimulation of aldosterone production, proliferation and hypertrophy, which are mediated by the interaction of angiotensin II with the AT1-receptor. This receptor is distributed throughout the entire organism of a person. Nowadays we know that angiotensin II is not created only by classical way, but also through the chymase system. That is why it is possible to block the effect of angiotensin II at the AT1-receptor more effectively than by a blockade with the help of inhibition of the converting enzyme. Nowadays a new group of substances exists in the clinical practice (angiotensin II AT1-receptor blockers), which affects the angiotensin-II receptors in a dual manner and thereby contributes to the potentiation of vasodilatation, the release of NO and antiproliferation. The main representatives of this group of substances are analysed in the paper (namely losartan, valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan and eprosartan), their mechanism of effect, pharmacokinetics and clinical use. This group of substances presents the prospect for routine clinical practice, specifically for a more complex and long-term blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system.
Key words: Renin-angiotensin-aldosterone system – Angiotensin II – Angiotensin II AT1 and AT2 receptors – Angiotensin II AT1-receptor blockers

Renínovo-angiotenzínovo-aldosterónový systém (RAAS) má veľmi dôležitú úlohu pri regulácii vodnosoľného hospodárstva organizmu a pri kontrole krvného tlaku (TK). Viaceré klinické štúdie dostatočne preukázali vzťah medzi zvýšenou aktivitou RAAS a kardiovaskulárnymi ochoreniami, ako hypertenziou, ischemickou chorobou srdca, chronickým srdcovým zlyhávaním a ďalšími. Preto vzniklo úsilie na zníženie tvorby a aktivity angiotenzínu-II (A-II), ktorý je hlavným aktívnym hormónom (efektorom) RAAS. Poznanie, že A-II sa vytvára „klasickou cestou“ z angiotenzínu-I prostredníctvom enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) viedlo k vývoju inhibítorov ACE (ACEI) a  ich klinickému použitiu. Neskôr sa však zistilo, že sú aj iné spôsoby („neklasické“) tvorby A-II, t. j. nezávislé od aktivity a prítomnosti ACE. Potvrdilo sa to detekciou významného množstva A-II v cirkulácii u pacientov dlhodobo liečených ACEI (1, 2).

U človeka dnes rozpoznávame z hľadiska RAAS dva hlavné typy A-II-receptorov, a to typ AT1 a AT2. Klonovali sa, ich štruktúra bola objasnená a boli identifikované aj ich farmakologické vlastnosti. Väčšinu dnes známych účinkov A-II sprostredkúvajú AT1-receptory. Distribuujú sa po celom organizme človeka, majú špecifické funkcie, zvyčajne závislé od charakteru tkaniva, kde sa práve vyskytujú. Ide najmä o vazokonstrikciu, hypertrofiu a proliferáciu. Úlohu AT2-receptorov začíname lepšie chápať až dnes. Vlastne ich aktivácia je „protiváhou“ aktivácie AT1-receptorov, čiže AT1 a AT2 spolu vytvárajú funkčný „rovnovážny“ systém. V prípade aktivácie AT2-receptorov ide najmä o vazodilatáciu, uvoľnenie oxidu dusnatého (NO), apoptózu (t. j. programovateľnú bunkovú smrť) a antiproliferáciu. Nazeranie na receptory RAAS „ako na celok“ dovoľuje uvedomenie si skutočnosti, že blokáda AT1-receptora sa neprejaví vazodilatáciou a antiproliferatívnym vplyvom iba „prostredníctvom pôsobenia na AT1-receptore“, ale sa súčasne prejaví vazodilatáciou a antiproliferáciou aj prostredníctvom stimulácie AT2-receptora a jeho dnes už známymi účinkami (1, 2).

Na základe poznania mechanizmu účinku ACEI a blokátorov angiotenzínových receptorov AT1 (A-IIRA) vieme predvídať a sledovať, v čom sú ich účinky podobné a kde sú rozdielne. Všetky dnes dostupné A-IIRA sú derivátmi benzylimidazolovej skupiny. Sú charakterizované vysokou selektivitou pre AT1-receptor (rádovo štyri až päťkrát vyššia selektivita než pre AT2-receptor), strednou až vysokou biologickou dostupnosťou, ako aj silnou a dlhotrvajúcou antagonistickou aktivitou na receptorovej úrovni (tabuľka 1, 2). Nemajú agonistickú aktivitu (1). AT1-receptor patrí do rodiny „7-transmembránových receptorov“ a nájdeme ho v obličke, srdci, hladkosvalových vaskulárnych bunkách, mozgu, nadobličke, trombocytoch, adipocytoch a placente. AT1-receptor sa môže viazať s Ca-fosfolipázou C-„messenger systémom“ alebo s cAMP-„messenger systémom“ (2).

Prvým zástupcom z historického hľadiska tejto skupiny látok je losartan, ktorý je selektívnym antagonistom AT1-receptora s IC50 20nM (vaskulárna hladkosvalová bunka potkana). Podstupuje metabolizmus pri prvom prechode pečeňou prostredníctvom cytochrómu P 450. Asi 1/6 z podaného losartanu sa konvertuje na metabolit EXP 3174, ktorý má vyššiu afinitu pre AT1-receptor, ďalej má 20-násobne vyššiu potenciu blokovať AT1-receptor a má omnoho dlhšie trvanie účinku než materská látka losartan (1).

Ďalším zástupcom je valsartan, ktorý je nonheterocyklickým antagonistom AT1-receptorov s IC50 3nM (vaskulárna hladkosvalová bunka potkana). Je aktívnou látkou. Jeho biologická dostupnosť je asi 25 % a polčas eliminácie 6 – 9 hodín. Vylučuje sa biliárnou cestou (70 %) a močom (30 %). Látka sa viaže na bielkoviny (95 %). Strava interferuje s absorpciou (znižuje ju). Vrchol účinku sa dosahuje 2 – 4 hodiny po podaní látky a antihypertenzívny účinok trvá 24 hodín (3). Venujeme mu pozornosť v osobitnom článku (4).

Iným zástupcom je candesartan, ktorý je vysoko účinným, dlhopôsobiacim a selektívnym AT1-blokátorom. Podáva sa per os ako inaktívny „pro-drug“ (candesartan cilexetil, TCV–116), ktorý sa rýchlo a kompletne premieňa na candesartan počas absorpcie z gastrointestinálneho traktu. Štúdie in vitro preukázali, že je to „insurmountable“ (neprekonateľný či nekompetitívny) antagonista AT1--receptora, pretože sa viaže na AT1-receptor pevne a disociuje z neho veľmi pomaly. Jeho afinita (aorta králika) k AT1-receptoru je 80krát vyššia ako afinita losartanu a 10--násobne vyššia než pri EXP 3174 a jeho potencia blokovať AT1-receptor je asi 40krát vyššia než pri losartane (5).

Nasleduje irbesartan. In vitro má 10-násobne vyššiu afinitu pre AT1-receptor než losartan a rovnakú afinitu ako EXP 3174. U zdravých osôb vyvoláva 300 mg irbesartanu kompletnú inhibíciu A-II indukovanej presorickej reakcie v priebehu štyroch hodín. Irbesartan nevyžaduje pre farmakologickú aktivitu biotransformáciu. Polčas a distribučný objem irbesartanu sú väčšie než pri losartane a EXP 3174 (6).

Iným zástupcom je telmisartan. Ide o nepeptidový blokátor AT1-receptora, je selektívny a „insurmountable“ a obvykle sa podáva v dávke 40 – 160 mg pri arteriálnej hypertenzii. Je asi 6-násobne účinnejším blokátorom AT1-receptora než je losartan. Vrcholová plazmatická koncentrácia sa dosahuje asi do jednej hodiny, telmisartan vykazuje minimálnu biotransformáciu a jeho polčas eliminácie je asi 24 hodín ( > 98 % sa vylučuje do stolice, zvyšok do moču) (7).

Zatiaľ poslednými zástupcami sú: (a) eprosartan, ktorý vykazuje „surmountable“ (prekonateľné či kompetitívne) blokovanie AT1-receptora. Je to nonbifenyltetrazolová látka, podobne ako telmisartan nevykazuje významnejší hepatálny metabolizmus, 60 % látky sa vylučuje biliárnou cestou a (b) tasosartan, ktorý je bifenyltretrazolovou látkou, vyžaduje hepatálny metabolizmus na svoju aktiváciu, menej než 1 % z podanej dávky sa vylučuje močom a vykazuje „surmountable“ blokovanie AT1-receptora (8).

A-IIRA sa z organizmu vylučujú jednak močovou (obličkou) a jednak biliárnou (cez pečeň) cestou, a preto nie je obvykle potrebné upravovať dávkovanie A-IIRA u pacientov s obmedzenou renálnou funkciou (1, 3 – 6).

Účinok A-IIRA sa hodnotil u dobrovoľníkov normotonikov monitorovaním inhibície zvýšenia TK pri podávaní exogénneho A-II. Pre všetky látky (A-IIRA) sa našiel lineárny vzťah medzi dávkou A-IIRA, plazmatickou hladinou A-IIRA (alebo metabolitov EXP 3174 pre losartan a CV 11 974 pre candesartan) a presorickým inhibičným efektom, hoci tento vzťah je pri candesartane strmší než pri ostatných A-IIRA (9). Či majú nejaký klinický význam rozdiely v špecificite a/alebo potencii rôznych A--IIRA, to ešte treba klinicky dokázať. Pri losartane vieme, že neovplyvňuje srdcovú frekvenciu a neinterferuje ani s mechanizmami prispievajúcimi k odpovedi arteriálneho tlaku voči ortostáze (9). Ako sa predpokladalo, pozorovalo sa závislé reaktívne zvýšenie sérovej hladiny renínu a A-II od podanej dávky A-IIRA. Nepreukázalo sa, že by vysoké hladiny cirkulujúceho A-II boli schopné „preraziť“ či zredukovať antagonistický účinok A-IIRA. Vazokonstriktorický účinok A-II na vaskulatúru predlaktia v priebehu 4 – 6 hodín po jednotlivej p. o. dávke losartanu bol blokovaný o 44 % (dávkou 20 mg) a o 66 % (dávkou 100 mg). Losartan nemal vplyv na dilatáciu ciev predlaktia indukovanú bradykinínom v porovnaní s 10 mg dávkou enalaprilu, ktorý jasne potencoval účinok bradykinínu (10). Všimnime si postupne hlavné účinky A-IIRA.

Antihypertenzívna účinnosť A-IIRA

Väčšina klinických antihypertenzívnych štúdií zameraných na zhodnotenie klinickej účinnosti a bezpečnosti A-IIRA bola dobre organizovaná (kontrolované štúdie, obvykle paralelný design, štúdie 8 – 12-týždňového trvania) a zahrňovala zväčša pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou (3, 11, 12, 13).

Pri losartane je prahová antihypertenzívna dávka 10 – 25 mg, kým dávky 50, 100 a 150 mg podávané raz denne boli ekvipotentné. V klinickej praxi sa preto osvedčilo dávkovanie 50 mg raz denne alebo dvakrát (účinnejšia liečba) denne (14). Pri irbesartane sú tiež k dispozícii klinické štúdie (počet: 8, dobre kontrolované, paralelné skupiny pacientov, rozptyl použitej dávky irbesartanu 1 – 900 mg, spolu 2 955 pacientov), ktoré preukázali zvýšenie antihypertenzívneho účinku so zvýšením dávky; plateau účinku sa dosiahlo pri dávke 300 mg (13). Pri valsartane sa optimálna antihypertenzívna dávka pohybuje medzi 80 – 320 mg, pri candesartane, ktorý má najvyššiu AT1-receptorovú afinitu, je optimálnou antihypertenzívnou dávkou hodnota 4 – 32 mg, pri eprosartane je to 200 – 400 mg dvakrát denne a pri telmisartane 40 – 120 mg raz denne (3, 4, 5, 7, 8).

Podanie 50 – 150 mg losartanu hypertonikom s esenciálnou hypertenziou viedlo v porovnaní s placebom k zníženiu diastolického TK o 6 mm Hg a pri monoterapii bolo 40 – 50 % respondentov. Tieto údaje a podobné údaje s inými A-IIRA u hypertonikov s esenciálnou hypertenziou (trvanie liečby obvykle 8 – 12 týždňov), boli porovnateľné s antihypertenzívnou účinnosťou, t. j. s poklesom diastolického TK pri „porovnávaných antihypertenzívach“: hydrochlorotiazid (12,5 – 25,0 mg), atenolol (50 mg), enalapril (10 – 20 mg) a felodipín (5 – 10 mg). Pri losartane sa TK po 24 hodinách od podania (tzv. through efekt) znížil o málo menej než u porovnávaných iných antihypertenzív. Pridanie  hydrochlorotiazidu k liečbe A-IIRA bolo účinnejším antihypertenzívnym opatrením než zvyšovanie dávky A-IIRA (14).

V porovnávacích 8-týždňových antihypertenzívnych štúdiách bol candesartan (16 mg) významne účinnejší než losartan (50 mg) a podobne aj  irbesartan (300 mg) a valsartan (160 mg) boli účinnejšie ako losartan (100 mg) (4, 15, 16). Nenašli sa rozdiely v účinnosti alebo znášanlivosti A-IIRA u pacientov v závislosti od etnického pôvodu, veku alebo stavu renálnych funkcií, hoci niektoré práce predpokladajú nižšiu účinnosť A-IIRA u Afroameričanov (11).

Renálne účinky A-IIRA

Nepozorovala sa významnejšia zmena v renálnom plazmatickom prietoku alebo v glomerulárnej filtrácii (GF) po akútnom podaní 50 mg losartanu, ktorý blokoval renálny vazokonstrikčný účinok exogénneho A-II u zdravých ľudí so sodíkovou depléciou alebo bez nej (17). Na rozdiel od toho akútne podanie eprosartanu vyvolalo renálnu vazodilatáciu a maximálny účinok bol pri dávke 100 mg u zdravých osôb s príjmom sodíka 10 mmol na deň (18). Losartan a irbesartan majú nátriuretický účinok, ktorý pretrváva i pri chronickej liečbe (19).

U pacientov s esenciálnou hypertenziou nespôsobovala chronická liečba losartanom (50 mg/deň) renálnu vazodilatáciu (20), kým irbesartan (100 mg raz denne) a candesartan (8 mg raz denne) zvyšovali renálny plazmatický prietok a  znižovali filtračnú frakciu bez ovplyvnenia GF (21, 22). U hypertonikov s poruchou renálnych funkcií candesartan (8 mg raz denne) v priebehu piatich dní vyvolal renálnu vazodilatáciu a pokles filtračnej frakcie (23) podobne, ako to bolo pri liečbe enalaprilom a losartanom (24). Možno predpokladať, že by to malo byť priaznivé (vývoj či progresia zmien renálnych funkcií) u pacientov s chronickým renálnym zlyhávaním.

Chronická liečba losartanom, podobne ako liečba ACEI enalaprilom, znížila vylučovanie urinárneho albumínu (25). Opäť ide o priaznivý efekt, keďže albuminúriu pokladáme za ukazovateľ orgánového „poškodenia“, alebo budúceho vývoja renálnych lézií či kardiovaskulárnej morbidity. Losartan vykazuje aj výrazný urikozurický efekt (frakčná exkrécia až 10-násobná), ktorý nemá jeho aktívny metabolit (EXP 3174). Tento urikozurický efekt nemajú irbesartan, eprosartan ani candesartan (8, 19, 23, 26).

A-IIRA pri  renovaskulárnom ochorení

Zhoršenie renálnych funkcií je známym nežiaducim účinkom ACEI u pacientov s aterosklerotickou bilaterálnou stenózou renálnych artérií, u pacientov so stenózou renálnej artérie jednej funkčnej obličky a u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej artérie spojenou s kontralaterálnou nefrosklerózou (27). Deplécia sodíka a trvalý pokles systémového TK uľahčujú túto komplikáciu, avšak pokles TK nie je podmienkou zhoršenia renálnych funkcií. Pokles intraglomerulárneho tlaku pre pokles tonusu vas efferens glomerulu sa pokladá za hlavný mechanizmus spôsobujúci pokles GF pri liečbe ACEI. Okrem blokovania vplyvu A-II na tonus vas efferens tu majú úlohu aj endogénne kiníny. V tomto smere je zaujímavá experimentálna práca, že u potkana so sodíkovou depléciou a modelom hypertenzie prostredníctvom „one-clip, one-kidney“ bol pokles GF pri podobnom poklese arteriálneho TK výraznejší v priebehu chronickej liečby enalaprilom v porovnaní s losartanom. Rozdiely zanikli pri kombinovanej liečbe enalaprilu a Hoe 140 (antagonista bradykinínu), čiže sa zdá, že kiníny prispievajú k nežiaducim renálnym účinkom ACE-inhibície (27).

Účinok štvordňovej liečby valsartanom (80 mg raz denne) sa zhodnocoval u 12 pacientov s unilaterálnym renovaskulárnym ochorením (7 prípadov fibromuskulárnej dysplázie a päť prípadov ateromatóznej stenózy príslušnej renálnej artérie) formou dvojito-slepej „crossover“ štúdie: hoci sa zistil významný pokles arteriálneho TK, nepreukázala sa zmena renálnej funkcie (28). Avšak vplyv valsartanu na funkciu stenotizovanej obličky pomocou renálnej scintigrafie sa nehodnotil. Najdôležitejšou otázkou je, či použitie ACEI alebo A-IIRA má podobné renálne dôsledky u pacientov s aterosklerotickou unilaterálnou stenózou renálnej artérie a súčasne s nefrosklerózou kontralaterálnej obličky, ďalej u pacientov s bilaterálnou renálnou stenózou a so stenózou jednej fungujúcej obličky. Účinok akútneho podania kaptoprilu (50 mg) a losartanu (200 mg) na renálne funkcie sa vyhodnocoval u tých istých 17 pacientov s aterosklerotickou stenózou renálnej artérie a súčasnou miernou renálnou insuficienciou a celkovo sa pozoroval podobný pokles GF. Prechodná anúria sa vyskytla po oboch preparátoch u pacienta s bilaterálnou stenózou renálnych artérií (29).

Kardiálne účinky A-IIRA

Regresia hypertrofie ľavej komory (ĽK) je dôležitou požiadavkou účinnosti antihypertenzívnych látok. Hoci pokles masy ĽK dosahujeme antihypertenzívnou liečbou s použitím väčšiny účinných antihypertenzív, pokles masy ĽK pre daný pokles krvného tlaku je o málo výraznejší pri ACE-inhibítoroch než pri ostatných konvenčných antihypertenzívach. Dve klinické štúdie s malými počtami pacientov preukázali, že liečba losartanom sa spájala s vyššou redukciou masy ĽK než liečba pomocou verapamilu (240 mg raz denne) (30), alebo pomocou hydrochlorotiazidu (25 mg raz denne) (31).

Máme (dnes a len zatiaľ) málo údajov o účinkoch A--IIRA v liečbe pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním. Klinická štúdia ELITE I (trvanie takmer rok, starší [65-roční] pacienti s chronickým srdcovým zlyhávaním, počet 722) preukázala, že losartan (50 mg raz denne) sa spájal s podobnou renálnou dysfunkciou, ale s nižším výskytom nežiaducich účinkov a neočakávane nižšou mortalitou (o 46 %) v porovnaní (p = 0,035) s kaptoprilom (50 mg trikrát denne) (32), a preto sa netrpezlivo očakávali výsledky klinickej štúdie ELITE II. V nej boli jednotlivé kardiovaskulárne príhody u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním nasledovné: (a) celková mortalita: 15,9 % kaptopril versus 17,7 % losartan, RR: 0,88 s 95 % CI 0,75 – 1,05, p = 0,16; (b) náhla srdcová smrť: 7,3 % kaptopril versus 9,0 % losartan, RR: 0,80 s 95 % CI 0,63 – 1,03, p = 0,08 a (c) celková mortalita plus hospitalizácie: 44,9 % kaptopril versus 47,7 % losartan, RR: 0,94 s 95 % CI 0,85 – 1,04, p = 0,21. Boli teda o málo menej časté v kaptoprilovom než v losartanom ramene. Pri prevencii kardiovaskulárnych príhod sa losartan neprejavil účinnejšie ako kaptopril, čo bolo prekvapením (33). O definitívnom postavení A-IIRA v porovnaní s ACE-inhibítormi však rozhodnú výsledky ďalších prebiehajúcich klinických štúdií.

Znášanlivosť A-IIRA

A-IIRA sú „neutrálne“ z pohľadu ovplyvnenia metabolických (najmä tukových) parametrov u hypertonikov. Inzulínová senzitivita, hodnotená euglykemickým hyperinzulínovým clampom, nebola ovplyvnená chronickou liečbou losartanom (50 – 100 mg štyrikrát denne, 4 – 12 týždňov) (34). Liečba candesartanom (8 mg denne počas dvoch týždňov)  významne zlepšila inzulínovú senzitivitu, efekt tu bol teda podobný ACEI (35).

Kašeľ je najčastejším vedľajším účinkom pri liečbe ACE-inhibítormi s incidenciou 5 –20 % a vzniká v priebehu liečby najčastejšie medzi prvým týždňom až šietym mesiacom od začiatku podávania. O málo častejší býva u žien (36). V klinickej štúdii (135 pacientov) u pacientov s potvrdeným kašľom po ACEI viedla 8-týždňová liečba k nasledovnému výskytu kašľa: 50 mg losartan (29 %), 20 mg lisinopril (72 % ) a 25 mg hydrochlorotiazid (34 %) (37). Kašeľ je teda oveľa menej častý pri A-IIRA než pri ACEI.

Angioneurotický edém vzniká u asi 0,1 % pacientov pri liečbe ACE-inhibítormi hodiny až dni po začatí liečby. Ide o zriedkavý nežiaduci účinok liečby pri A-IIRA. Vyskytuje sa iba u pacientov s angioedémom po ACEI (38). Kauzálny vzťah medzi používaním losartanu a dysgeusiou sa zistil u jedného pacienta (39). A-IIRA majú dobrú znášanlivosť a výskyt nežiaducich účinkov je obdobný ich výskytu pri placebe.

Literatúra

  1. Timmermans PBMWM, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev 1993;45:205–251.
  2. Unger T, Chung O, Csikos T, et al. Angiotensin receptors. J Hypertens 1996;14(Suppl. 5):S95–S103.
  3. Markham A, Goa KL. Valsartan: A review of its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension. Drugs 1997;54:299–311.
  4. Murín J. Valsartan – profil zástupcu blokátorov AT1-receptora angiotenzínu II (v tlači)
  5. Nishikawa K, Naka T, Chatani F, et al. Candesartan cilexetil: a review of its preclinical pharmacology. J Hum Hypert 1997;11:S9–S17.
  6. Marino MR, Langenbacher KM, Ford NF, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of irbesartan after single and multiple doses in healthy male subjects. Clin Pharmacol Ther 1997;61:207
  7. McClellan KJ, Markham A.Telmisartan Drugs 1998;56:1039–1044.
  8. McInnes G. Angiotensin II antagonists. London: Science Press Ltd. 1998: 47.
  9. Christen Y, Waeber B, Nussberger J, et al. Oral administration of DuP 753, a specific angiotensin II receptor antagonist, to normal male volunteers: Inhibition of pressor response to exogenous angiotensin I and II. Circulation 1991;83:1333–1342.
  10. Cockroft JR, Sciberras DG, Goldberg MR, et al. Comparison of angiotensin-converting enzyme inhibition with angiotensin II receptor antagonism in the human forearm. J Cardiovasc Pharmacol 1993;22:579–584.
  11. McIntyre M, Caffe SE, Michalak RA, et al. Losartan, an orally active angiotensin (AT1) receptor antagonist: A review of its efficacy and safety in essential hypertension. Pharmacol Ther 1997;74:181–194.
  12. Sever PS. Candesartan cilexetil: A new, long-acting, effective angiotensin II type 1 receptor blocker. J Hum Hypertens 1997;11(Suppl. 2):S91–S95.
  13. Reeves RA, Lin CS, Kassler-Taub K, et al. Dose-related efficacy of irbesartan for hypertension: An integrated analysis. Hypertension 1998;31:1311–1316.
  14. . Gradman AH, Arcuri KE, Goldberg KI, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind, parallel study of various doses of losartan potassium compared with enalapril maleate in patients with essential hypertension. Hypertension 1995;25:1345–1350.
  15. Andersson OK, Neldam S. The antihypertensive effect and tolerability of candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, in comparison with losartan. Blood Press 1998;7:53–59.
  16. Kassler-Taub K, Littlejohn T, Elliott W, et al. Comparative efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and losartan, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 1998;11:445–453.
  17. Gandhi SK, Ryder DH, Brown NJ. Losartan blocks aldosterone and renal vascular responses to angiotensin II in humans. Hypertension 1996;28:961–966.
  18. Price DA, De’Oliveira M, Fisher NDL, et al. Renal hemodynamic response to an angiotensin II antagonist, eprosartan, in healthy men. Hypertension 1997;30(Part I):240–246.
  19. Burnier M, Brunner HR. Renal effects of angiotensin II receptor blockade and angiotensin-converting enzyme inhibition in healthy subjects. Exp Nephrol 1996;4(Suppl. 1):41–46.
  20. Fauvel JP, Berra N, Pozet N, et al. Effects of losartan on renal function in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259–263.
  21. Pechere-Bertschi A, Nussberger J, Decosterd L, et al. Renal response to the angiotensin II receptor subtype 1 antagonist irbesartan versus enalapril in hypertensive patients. J Hypertens 1998;16:385–393.
  22. Kawabata M, Takabatake T, Ohta H, et al. Effects of an angiotensin II receptor antagonist, TCV-116, on renal haemodynamics in essential hypertension. Blood Press 1994;3(Suppl. 5):117–121.
  23. Buter H, Navis G, de Zeeuw D, et al. Renal hemodynamic effect of candesartan in normal and impaired renal function in humans. Kidney Int 1997;52(Suppl. 63):S185–S187.
  24. Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong P. Is the antiproteinuric effect of ACE inhibition mediated by interference in the renin-angiotensin system? Kidney Int 1994;45:861–867.
  25. Nielsen S, Dollerup J, Nielsen B, et al. Losartan reduces albuminuria in patients with essential hypertension: An enalapril controlled 3 months study. Nephrol Dial Transplant 1997;12(Suppl. 2):19–23.
  26. Ilson BE, Martin DE, Boike SC, et al. The effects of eprosartan, an angiotensin II AT1 receptor antagonist, on uric acid excretion in patients with mild to moderate essential hypertension. J Clin Pharmacol 1998;38:437–441.
  27. Demeilliers B, Jover B, Mimran A. Contrasting renal effects of chronic administrations of enalapril and losartan on one-kidney, one clip hypertensive rats. J Hypertens 1998;16:1023–1029.
  28. Arzilli F, Favilla S, Motolese M, et al. Valsartan, a new angiotensin II antagonist: Tolerability and effects on renal function in patients with renovascular arterial hypertension. High Blood Press 1997;6:153–158.
  29. Mimran A, Ribstein J, DuCailar G. Comparison of the acute renal effect of losartan and captopril in atheromatous renovascular disease (Abstract). Am J Hypertens 1998;11:47A.
  30. Cuspidi C, Lonati L, Sampieri L, et al. Effects of losartan on blood pressure and left ventricular mass in essential hypertension. High Blood Press 1998;7:75–79.
  31. Tedesco MA, Ratti G, Aquino D, et al. Effects of losartan on hypertension and left ventricular mass: A long-term study. J Hum Hypertens 1998;12:505–510.
  32. Pitt B, Segal R, Martinez FA, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747–752.
  33. Witte K, Thackray S, Banerjee T, et al. Update of ELITE II, BEST, CHAMP and IMPRESS clinical trials in heart failure. Eur J Heart Failure 2000;2:107–112.
  34. Laakso M, Karjalainen L, Lempiäinen-Kuosa P. Effects of losartan on insulin sensitivity in hypertensive subjects. Hypertension 1996;28:392–396.
  35. Iimura O, Shimamoto K, Matsuda K, et al. Effects of angiotensin receptor antagonist and angiotensin converting enzyme inhibitor on insulin sensitivity in fructose-fed rats and essential hypertensives. Am J Hypertens 1995;8:353–357.
  36. Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: A review of the literature and pathophysiology. Ann Intern Med 1992;117:234–242.
  37. Lacourciere Y, Brunner H, Irwin R, et al. Effects of modulators of the renin-angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994;12:1387–1393.
  38. Sharma PK, Yium JJ. Angioedema associated with angiotensin II receptor antagonist losartan. South Med J 1997;90:552–553.
  39. Heeringa M. Reversible dysgeusia attributed to losartan. Ann Intern Med 1998;129:72.
  40. Mimran A, Ribstein J. Angiotensin receptor blockers: pharmacology and clinical significance. J Am Soc Nephrol 1999;10:S273–S2.
(c)1999 by Symekard s.r.o.