N á v r h

Slovenskej internistickej spoločnosti
Pracovnej skupiny preventívnej kardiológie SKS
Slovenskej asociácie pre aterosklerózu
Spoločnosti familiárnych hyperlipoproteinémií
Význam homocysteínu

Cardiol 2003;12(3):K/C45–46

Homocysteín (Hcy) je sulfhydrylová aminokyselina, obsahujúca síru a je intermediárnym metabolitom metionínu. Objavil ju nositeľ Nobelovej ceny de Vigneaou v roku 1934. V roku 1962 bola opísaná hyperhomocysteinémia (hyperHcy) u mentálne retardovaných detí, u ktorých sa vyskytovala ťažká ateroskleróza ciev. V roku 1964 bola súčasne opísaná akcelerácia aterosklerotických zmien u pacientov s autozomálne recesívnym typom defektu enzýmu cystationín-beta-syntázy v pečeni. V roku 1989 štúdie u pacientov s ICHS zistili, že už mierne zvýšená koncentrácia homocysteínu v krvi sa úzko spája s výskytom predčasnej aterosklerózy a recidivujúcich tromboembólií (1, 2).

Početné prierezové epidemiologické štúdie jednoznačne dokazujú, že zvýšený Hcy je nezávislý rizikový faktor kardiovaskulárnych ochorení rovnako u mužov i žien a hladiny homocysteínu sú vyššie u pacientov s dokázanou ischemickou chorobou srdca (ICHS) v porovnaní s klinicky zdravou populáciou. Podieľa sa asi 10 % na celkovej úmrtnosti na srdcovo-cievne ochorenia, ako sú infarkt myokardu alebo mozgovocievna príhoda. Zvýšenie homocysteínu o 5 µmol/l zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod o tretinu. Preto treba pátrať po „miernej hyperhomocysteinémii“ u ľudí s predčasným IM a normálnymi koncentráciami lipidov. Riziko Hcy z pohľadu ICHS sa rovná relatívnemu riziku hypercholesterolémie a fajčenia a takmer dosahuje riziko hypertenzie (3, 4).

Prevalencia hyperhomocysteinémie je vo všeobecnej populácii asi 5 % a u pacientov s klinicky manifestnými prejavmi aterosklerózy sa pohybuje medzi 14 – 47 %. Na Slovensku prvé výsledky u pacientov s prekonaným IM publikovali Rašlová a spol. (5), ktorí zistili asi 30 % výskyt, výsledky Lietavu a spol. (6) potvrdzujú tieto vysoké hodnoty u mužov s dokumentovanou ICHS aj u bežnej neselektovanej populácie.

Homocysteín je aminokyselina vznikajúca demetyláciou metionínu, ktorý sa prijíma v potrave najmä zo živočíšnych bielkovín a menej z rastlinnej potravy (asi tretina). K metabolizmu metionínu sú potrebné kofaktory (kyselina folová, vitamíny B6 a B12), ktorých prítomnosť alebo nedostatok, či dokonca absencia, určujú spôsob odbúrania homocysteínu:

1. remetyláciou za prítomnosti kofaktorov folátu a cyanokobalamínu alebo

2. trans-sulfuráciou na cysteín a jeho následné vylúčenie močom za účasti pyridoxínu.

Zvýšená homocysteinémia môže byť podmienená:

a) genetickými faktormi (defekty cystation beta-syntázy, metyléntetrahydrofolát reduktázy – doteraz asi 70 rôznych defektov s heterozygotným výskytom 1/150 probandov)

b) nutričnými faktormi

c) ochoreniami najmä v spojení s poruchou vstrebávania – perniciózna anémia, hypotyreoidizmus, renálne zlyhanie, malignity – akútna lymfoblastická leukémia, rakovina pankreasu, ovárií a prsníka, ťažká psoriáza

d) liekmi, ako donory NO, metotrexat, biguamidy, sulfasalazín, fenytoín, karbamazepín, levodopa, niacín, fenofibrát, cyklosporín, teofylín, diuretiká, viaceré ATB (trimetoprim, kotrimoxazol, klioqionol)

e) antagonistami vitamínu B6 ako syntofylín, estrogénová hormonálna liečba, azarabín, nikotín.

Doteraz nie je jednoznačne jasná závislosť od veku a pohlavia – u žien nekonzistentne nachádzame o 1 –2 µmol/l nižšiu hladinu a paralelne s vekom hladina mierne stúpa (1, 4). Obidve závislosti môžu byť len odrazom nesprávneho, respektíve odlišného stravovania.

Hladiny homocysteínu, merané za štandardných podmienok nalačno, majú vysokú reproducibilitu (rozdiely menej ako 7 %) a jednorazový odber má dostatočnú výpovednú hodnotu. Nevyhnutné je rýchle spracovanie odberu – za každú hodinu skladovania pri izbovej teplote stúpa hladina o 10 %. Optimálny je odber do ľadu.

Výpovedná hodnota metionínového záťažového testu oproti štandardnému odberu nalačno nebola definitívne určená. Vhodná je súčasná analýza jednotlivých kofaktorov metabolizmu (kyselina folová, vitamíny B6 a B12), ktorá poskytuje informácie o spôsobe odbúravania metionínu, respektíve homocysteínu.

Analogicky, ako pri cholesterole, aj normálna hladina homocysteínu bola určená arbitrárne a tiež môžeme očakávať posun smerom nadol (7). Súčasná klasifikácia hladiny homocysteínu je nasledovná:

1. normálna hladina < 15 µmol/l

2. mierne zvýšená 15 – 30 µmol/l

3. stredne zvýšená 30 – 100 µmol/l

4. ťažká >100 µmol/l

Základnou metódou na stanovenie plazmatických hladín homocysteínu je kvapalinová chromatografia – HPLC. V posledných rokoch sa však začína používať aj EIA stanovenie, ktoré je podstatne lacnejšie a menej prácne. Pri porovnávaní jednotlivých metód HPLC aj špičkové pracoviská udávajú vysokú variabilitu jednak medzi použitými metódami a jednak pri opakovaných odberoch. Rozdiely medzi metódami i medzi dňami zvyčajne nepresahovali 10 %, ale vo výnimočných prípadoch boli konštatované až 5 µmol rozdiely (8). Všeobecne platí, že HPLC má najvyššie namerané hodnoty a metóda EIA poskytuje nižšie hodnoty aj pri dodržaní všetkých laboratórnych metodologických postupov (9).

Vysoko zvýšené hladiny homocysteínu, spôsobujúce až homocystinúriu, sú prítomné pri ťažkých malnutričných stavoch alebo deficienciách vitamínov B6, B12 a kyseliny listovej, ako aj pri vrodených enzymatických defektoch. Tieto stavy sa spájajú s ťažkými orgánovými abnormalitami, ako sú okulárne lézie (ectopia lentis), osteoporóza, poruchy CNS (mentálna retardácia, psychické abnormality) a vaskulárne postihnutia (najmä tromboembolické príhody).

Naproti tomu mierne zvýšené hladiny (mierna hyperhomocysteinémia bola definovaná ako koncentrácia 15 – 30 µmol/l homocysteínu v plazme) (7) sa spájajú s kardiovaskulárnymi ochoreniami, vrátane ischemickej choroby srdca, mozgovocievnych príhod i  ischemickej choroby dolných končatín.

Faktory zvyšujúce hladiny homocysteínu:

1. Fajčenie (zvýšenie 0,5 – 1 % na každú cigaretu)

2. Alkohol

3. Vegetariánstvo – najmä veganstvo – deficiencia vitamínu B12

4. Malnutrícia – deficit kyseliny listovej a vitamínu B6

5. Kofeinizmus

6. Nízka fyzická aktifita – sedanterizmus

7. Menopauza

Stavy spojené s miernou hyperhomocysteinémiou:

1. Kardiovaskulárne ochorenia

Celková kardiovaskulárna mortalita, fatálne i nefatálne infarkty myokardu a náhle cievne mozgové príhody, progresia a rekurencia ICHS, venózne trombózy a tromboembolické príhody

2. Neuropsychiatrické poruchy

Zhoršenie kognitívnych funkcií a demencia, depresia, schizofrénia?, fibromyalgie a únavový syndróm

3. Teratogenicita, vývojové poruchy a pôrodné komplikácie

Defekty neurálnej trubice, orofaciálne rozštepy, vývojové poruchy končatín, vitium cordis, spontánne aborty, placentárne vaskulopatie, pre-eklampsia

4. Malignity

Kolorektálny karcinóm, Ca prsníka

5. Diabetické komplikácie

Kardiovaskulárne komplikácie, hypertenzia, retinopatia, neuropatia

Intervencia:

1. Úprava behaviorálnych faktorov

2. Vitamínová suplementácia – kyselina folová 100 – 400 µg/deň

vitamín B12 1 – 2,4 µg/deň

pyridoxín 50 – 100 mg/deň

Zníženie homocysteínu sa dosiahne po niekoľkých týždňoch terapie u pacientov s hyperhomocystinémiou aj u pacientov s normálnymi hladinami homocysteínu, a to tak u pacientov s genetickými defektami, ako u pacientov s inými príčinami hypermocysteinémie. Doteraz sa však neuskutočnila intervenčná štúdia, ktorá by preukázala, že znížením homocysteínu sa zníži kardiovaskulárna mortalita a čaká sa na výsledky intervenčných štúdii (asi rok 2004 – 2005). Celkové trvanie terapie nie je známe.

2. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefit of increasing folic acid intake. JAMA 1999;274:1049–1057.

3. Dias VC, Bamforth FJ, Forward L, et al. Evaluation of the new Bio-Rad high performance liquid chromatographic method of plasma total homocysteine. Clin Chem 1998;44(Suppl):A172–A173.

4. Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M. Princípy internej medicíny. Bratislava: Slovak Academic Press: 2001:2951.

5. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999;354:407–413.

6. Lietava J, Dukát A, Kotrec M, et al. Relationship of absolute risk of atherosclerosis to hyperhomocysteinemia in Slovak males after myocardial infarction. Atherosclerosis 2000;151:107.

7. Malinow MR. Homocysteine and arterial occlusive disease. J Inter Med 1994;236:603–609.

8. Pfeifffer CM, Huff DL, Smith SJ, et al. Comparison of plasma total homocysteine measurements in 14 laboratories: An international study. Clin Chem 1999;45:1261–1268.

9. Rašlová K, Smolková B, Vohnout B, et al. Risk factors for atherosclerosis in survivors of myocardial infarction and their spouses. Metabolism 2001;50:24–29.

10. Still RA, McDowell IF. Clinical implications of plasma homocysteine measurement in cardiovascular disease. J Clin Pathol 1998;51:183–188.

Text spracovali:

MUD. Ján Lietava, CSc.
Doc. MUDr. Andrej Dukát, CSc.
MUDr. Pavol Blažíček, CSc.
Doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.