„Tretia konferencia medzinárodnej spoločnosti koenzýmu Q10“ sa konala v dňoch 22. – 24. novembra 2002 v Londýne, pri počte asi 200 účastníkov. Odznelo 49 prednášok, prezentovaných bolo 52 posterov.

Okrem bioenergetických, antioxidačných a metabolických aspektov koenzýmu Q10 (CoQ10), medzi základné témy konferencie patrili neuromuskulárne a kardiovaskulárne choroby (v dvoch sekciách) a koenzým Q10 a statíny. Z nášho pracoviska boli prijaté výsledky šiestich štúdií, ktoré boli vypracované v spolupráci s viacerými našimi a zahraničnými pracoviskami: 1. Koenzým Q10 – potenciálny kandidát pre suplementáciu u astmatikov (klinická štúdia). 2. Protektívny účinok koenzýmu Q10 (Q-GEL – hydrosolubilný CoQ10) a w-3-mastných kyselín poškodených funkcií mitochondrií mozgu, srdca a 3. pečene u potkanov s indukovaným diabetes mellitus. 4. Regenerácia redukovaného CoQ9 a inhibícia oxidačného stresu pri cirhóze pečene účinkom prírodných antioxidantov v rooibos čaji. 5. Účinok antireumatík na hladinu CoQ9 a funkciu mitochondrií kostrového svalu potkanov s indukovanou artritídou. 6. Účinok CoQ10 (Q-GEL) a vitamínu E na energetický metabolizmus mozgu a kostrového svalu potkanov s indukovanou Huntingtonovou chorobou. Koenzým Q10 (CoQ10) je súčasťou každej eukaryotickej bunky, má základný význam pri transporte elektrónov a protónov, podporuje syntézu ATP v mitochondriách. Spolu s vitamínom E stabilizuje bunkovú membránu, chráni integritu a funkcie buniek. CoQ10 je efektívnejší antioxidant v porovnaní s vitamínom E. Ako „scavenger“ reaktívnych foriem kyslíka chráni DNA, lipidy a proteíny pred oxidačným poškodením. Najvyššia koncentrácia CoQ10 je v orgánoch, ktorých funkcia závisí od kontinuálneho prísunu energie (ATP). Patrí sem najmä srdcový sval, kostrový sval, pečeň, obličky, testes a iné. Dominantný zdroj CoQ10 pre človeka je endogénny zdroj. Biosyntéza CoQ10 je viacstupňový metabolický proces, ktorý vyžaduje minimálne sedem vitamínov a niekoľko stopových prvkov. K vitamínom patrí: vitamín B2, vitamín B3, vitamín B6, vitamín B12, vitamín C, kyselina listová, kyselina pantoténová. Deficit CoQ10 môže byť zapríčinený viacerými faktormi: 1. nedostatkom CoQ10 v potrave, 2. poškodením biosyntézy CoQ10, 3. extrémnou utilizáciou CoQ10 v organizme, prípadne kombináciou 1 + 2 + 3. Deficit CoQ10 a poškodenie funkcie mitochondrií srdcového svalu sa považujú za molekulový podklad oslabenia činnosti srdcového svalu.

Na „Prvej konferencii medzinárodnej spoločnosti koenzýmu Q10“ v Bostone (1998) sme prezentovali výsledky troch klinických a troch experimentálnych štúdií: 1. Deficit CoQ10 v krvi, pri endomyokardiálnej biopsii (EMB) u pacientov, potenciálnych čakateľov na transplantáciu srdca a u pacientov po transplantácii srdca (HTx). Zistili sme priamy vzťah medzi stupňom vyvíjajúcej sa rejekcie transplantovaného srdca a hladinou CoQ10, funkciou respiračného reťazca a tvorbou ATP v mitochondriách EMB u pacientov po HTx (Physiol. Res., 1998, BioFaktors, 1999). 2. Účinok CoQ10 u pacientov s diabetes mellitus. 3. Účinok CoQ10 pri mužskej infertilite. 4. Účinok kaptoprilu na hladinu CoQ10 v mitochondriách ľavej komory králikov s indukovanou fajčiarskou kardiomyopatiou. 5. Deficit CoQ u potkanov s indukovanou diabetickou kardiomyopatiou. 6. Dôkaz CoQ10 (plastoquinone10) v červených vínach.

Na „Druhej konferencii medzinárodnej spoločnosti koenzýmu Q10“ vo Frankfurte (2000) sme referovali o: 1. výsledkoch multicentrickej štúdii na Slovensku – hladiny CoQ10 u pacientov s rôznymi ochoreniami, 2.  účinku Q-GEL u pacientov s nefropatiami, 3.  účinku Q-GEL u pacientov s chronickým zlyhaním srdca, 4.  účinku syntetických antioxidantov u potkanov s indukovaným diabetes mellitus.

V tomto príspevku by sme chceli poukázať na dva základné súčasné problémy, prezentované na „Tretej konferencii medzinárodnej spoločnosti koenzýmu Q10“: 1. Štúdia „Q-ACT“ – ktorá sa zaoberá deficitom CoQ10 u pacientov čakajúcich na transplantáciu srdca a doplnkovou CoQ10 terapiou. 2. Petícia CoQ10 vo vzťahu k statínom. Mortensen a spol. (Dánsko) v prehľade poukázal na doplnkovú terapiu s CoQ10 pri kardiovaskulárnych chorobách. Napriek úspechom farmakologickej terapie srdcového zlyhania, mortalita zostáva vysoká, 50 % pacientov zomiera počas dvoch až piatich rokov od určenia diagnózy. Zvyšuje sa počet pacientov s príznakmi oslabenia činnosti srdca, chronickou únavou a s častou hospitalizáciou. Autor poukázal na nevyhnutnosť ďalšej terapeutickej intervencie kvôli oddialeniu progresu srdcového zlyhania a zlepšeniu činnosti srdca. CoQ10 spĺňa kritériá doplnkovej terapie u pacientov s príznakmi srdcového zlyhania popri štandardnej terapii. Je dobre tolerovaný, bez vedľajších účinkov, zlepšuje funkciu a metabolizmus srdcového svalu, ako aj kvalitu života pacientov. Účinkom doplnkovej terapie CoQ10 (v dvojitoslepých štúdiách) sa dokázalo štatisticky významné zlepšenie klinických parametrov (napríklad v klasifikácii NYHA, kapacita záťaže a redukcia frekvencie hospitalizácií) doteraz u viac ako 1 000 pacientov. Použitie CoQ10 signifikantne zlepšuje významné hemodynamické parametre (stroke volume, cardiac index, ejekčnú frakciu a end- diastolic volume index). Pozitívny účinok CoQ10 sa dokázal v 10 z 13 štúdií počas posledných 17 rokov. Z toho tri štúdie boli neutrálne, ktoré predstavujú 10 % celkového počtu pacientov, s CoQ10 v dvojitoslepej štúdii. Profylaktická úloha CoQ10 sa dokázala v šiestich zo siedmich kontrolovaných štúdií so zlepšením významých klinických, hemodynamických a biochemických parametrov. CoQ10 má sľubnú úlohu pri doplnkovej terapii ischemickej choroby srdca. V piatich dvojitoslepých štúdiách pacienti so stabilnou angínou pektoris užívali aj CoQ10. U pacientov sa znížili bolesti na hrudníku, zlepšila sa ich tolerancia k záťaži. V niekoľkých experimentálnych štúdiách sa dokázal kardioprotektívny účinok CoQ10 v modeli ischémia – reperfúzia. Nedostatok darcov pre transplantáciu srdca vedie k hľadaniu alternatívnych prístupov za účelom zastavenia, prípadne oddialenia terminálneho zlyhávania srdca. Jedna z alternatívnych možností je zúčastniť sa štúdie „Q-ACT“, ďalšia  z možností je upozorniť na účinky statínov vo vzťahu ku CoQ10 z hľadiska prevencie a ochrany zlyhávajúceho srdca.

1. „Q-ACT“ štúdia (Coenzyme Q10 as Adjunctive therapy of patients Awaiting Cardiac Transplantation) je dvojitoslepá, randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia u pacientov zaradených na transplantáciu srdca s terminálnym stavom kongestívneho zlyhávania srdca. Cieľom tejto štúdie je objektívne vyhodnotiť účinok CoQ10 na kardiovaskulárnu mortalitu, urgentnú transplantáciu, implantáciu mechanickej podpory, počet plánovaných alebo neplánovaných hospitalizácií pre zhoršenie klinického stavu pacientov s kardiovaskulárnymi chorobami, vyhodnotiť všetky príčiny kardiovaskulárnych úmrtí. V súčasnom období do jedného roka zomiera 20 % pacientov čakajúcich na transplantáciu srdca. Predpokladá sa predĺženie života týchto pacientov minimálne o dva roky, asi v 20 % redukcia mortality, redukcia urgentnej transplantácie, redukcia rehospitalizácií. Na základe výsledkov z predchádzajúcich štúdií sa predpokladá priaznivý účinok doplnkovej terapie CoQ10 na morbiditu a mortalitu pacientov s ťažkým chronickým zlyhaním srdca. Kumar a spol. (India) v  randomizovanej, dvojitoslepej, placebom kontrolovanej štúdii zistili, že 12-týždňový účinok Q-GEL signifikantne redukoval hrúbku steny ľavej komory. Autori predpokladajú, že Q-GEL možno použiť ako doplnkovú terapiu spolu s ACE inhibítormi, diuretikami, digoxínom, betablokátormi u pacientov so srdcovým zlyhaním a u pacientov zaradených na transplantáciu srdca. Diskrepantné názory existujú v oblasti stimulácie hladiny CoQ10 v mitochondriách mozgu a srdcového svalu účinkom CoQ10. Biologická dostupnosť CoQ10 závisí od liekovej formy CoQ10 (tablety,  liposolubilný a hydrosolubilný). V našich experimentálnych štúdiách sme potvrdili stimuláciu CoQ10 v mitochondriách srdca a mozgu účinkom Q-GEL (hydrosolubilný), trojnásobne účinnejší v porovnaní s ostatnými liekovými formami CoQ10.

2. CoQ10 a statíny. Na konferencii CoQ10 v Londýne sa osobitná pozornosť venovala sekcii „Koenzým Q10 a statíny“, ktorej predsedal prezident International CoQ10 Association – Littarru (Taliansko) a F. Beal (USA). Prehľadnú prednášku o klinickom používaní statínov, spojených s depléciou CoQ10, predniesol P. Langsjoen (USA). Linnane (Australia) poukázal na priaznivý účinok CoQ10 pri užívaní statínov. M. A. Silver (USA) poukázal na potenciálny terapeutický význam CoQ10 pri užívaní statínov, ktoré indukovali zmeny v diastolickej funkcii ľavej komory. Statíny – v súčasnosti sú najefektívnejšie lieky na zníženie hladiny cholesterolu, ktorých priaznivý účinok potvrdili mnohé klinické a experimentálne štúdie. Bolo však dokázané, že dlhodobé užívanie statínov sa spája s výskytom nežiaducich účinkov, ktoré sa zvyšujú so zvyšovaním ich denných dávok. Pri dennej dávke 10 – 20 mg výskyt nežiaducich účinkov je 0,2 %, pri 40 mg – 0,6 %, pri 80 mg – 2,3 %, čo predstavuje 125 000 – 575 000 prípadov z 25 miliónov pacientov vo svete, ktorí užívajú statíny. K nežiaducim účinkom statínov patrí: možná indukcia myopatie, kardiomyopatie, dysfunkcia pečene, blokovanie endogénnej syntézy CoQ10 (základný kofaktor pre syntézu ATP), v ojedinelých prípadoch rabdomyolýza, akútne zlyhanie obličiek.

Biosyntéza CoQ10 úzko súvisí s biosyntézou cholesterolu (obrázok 1).

HMG-CoA reduktáza je enzým, nevyhnutný pre premenu HMG-CoA na kyselinu mevalónovú, ktorá je prekurzorom CoQ10, cholesterolu a dolicholu. Inhibítory HMG-CoA reduktázy (statíny) týmto mechanizmom redukujú nielen koncentráciu cholesterolu, ale aj koncentráciu CoQ10. V závislosti od denných dávok statínov a dĺžky ich užívania dochádza k inhibícii tvorby CoQ10 o 20 – 40 %. Od roku 1990 bolo publikovaných 15 klinických a 15 experimentálnych štúdií so zameraním na účinok statínov a CoQ10. Vedľajšie nežiaduce účinky statínov sa môžu výraznejšie prejaviť najmä u starších ľudí, pacientov s diabetes mellitus, pacientov so zníženou tvorbou CoQ10 (kardiovaskulárne choroby, myopatie, neurodegeneratívne choroby, nefropatie, mužská infertilita, porucha plodnosti u žien, účinok chemoterapie). Ak sú hladiny CoQ10 v krvi znížené o 25 % oproti dolnej fyziologickej hodnote, je to signál pre možný vznik a vývoj ochorenia. Ak sa koncentrácia CoQ10 zníži o 75 %, ide o vážne ochorenie. Hladina CoQ10 pod hranicou merateľnosti (menej ako 0,1 µmol CoQ10/liter krvi) sa spája s klinickým obrazom chronickej únavy, malátnosti, v niekoľkých prípadoch užívania statínov – aj so stratou svalovej hmoty. Na druhej strane suplementácia s CoQ10 preventívne chráni organizmus pred možnými nežiaducimi účinkami statínov. Po podaní 90 – 120 mg Q-GEL – aspoň počas troch mesiacov – sme zistili výrazné zlepšenie klinického stavu pacientov. Ako účastníci konferencie sme obdržali CoQ10 Petíciu za doplnenie liečebného návodu pre užívanie statínov: Mevacor (lovastatín), Lescol (fluvastatín), Pravachol (pravastatín), Zocor (simvastatín), Lipidor (atorvastatín), Advicor (lovastatín). Obsah petície v skrátenej forme: 1. Statíny, inhibítory HMG-CoA reduktázy, blokujú endogénnu biosyntézu CoQ10, ktorý má hlavný význam pre tvorbu ATP v mitochondriách. 2. Statíny môžu indukovať myopatie, kardiomyopatie, poškodenie funkcie pečene. 3. Pri liečbe statínmi sa navrhuje nedostatok CoQ10 suplementovať dennou dávkou 100 – 200 mg CoQ10 na zníženie rizika indukcie myopatie, kardiomyopatie a poškodenia funkcie pečene. Petícia bola vypracovaná pre organizáciu: Food and Drug Administration, Washington, USA. November 24, 2002. Autori: J. M. Whitaker, M.D., Whitaker Wellnes Institute, Medical Clinic, Newport Beach (USA) a P. H. Langsjoen, M.D., F.A.C.C., Cardiovascular Diseases, Research in Biomedical Aspects of Coenzyme Q10, Tyler, Texas (USA). Vzhľadom na závažnosť získaných informácií z tejto konferencie sme považovali za potrebné oboznámiť s nimi kardiológov SR.

Poznámka: Kompletný obsah CoQ10 Petície je u autorov.

Doc. RNDr. Anna Gvozdjáková, DrSc.
PharmDr. Jarmila Kucharská, PhD.
LFUK, Farmakobiochemické laboratórium
III. internej kliniky LFUK, Bratislava