Kardiovaskulárne ochorenia sú hlavnou príčinou morbidity a mortality svetovej populácie najmä v priemyselne rozvinutých krajinách. Tento stav je stále kritický i v našej krajine. Preto sa venuje čoraz väčšia pozornosť prevencii a liečbe tejto skupiny ochorení s cieľom znížiť chorobnosť a úmrtnosť. Z nepriaznivého trendu „profituje“ aj lieková skupina hypolipidemík – statínov, ktorých rastúci význam vychádza z dlhodobo overených faktov o úzkom spojení miery kardiovaskulárneho rizika s poruchami metabolizmu lipidov.

Všetky statíny, inhibítory HMG-CoA reduktázy, majú rovnaký mechanizmus pôsobenia („skupinový efekt“), pričom miera účinku závisí od dávky príslušného statínu (1). Aj keď medzi statínmi existujú rozdiely v účinnosti, vo farmakokinetike a frekvencii výskytu interakcií, rozdiely v bezpečnosti sa nejavia byť rozhodujúcimi (2).

Na základe chemickej štruktúry, spôsobu výroby možno statíny rozdeliť do troch generácií. Do prvej generácie patria tzv. prírodné statíny vyrábané fermentáciou a ich synteticky upravené deriváty (simvastatín, lovastatín, pravastatín). Príslušník 2. generácie, fluvastatín, je synteticky vyrábanou racemickou zmesou. Do 3. generácie zaraďujeme synteticky vyrábané statíny, ktoré sú enantiomérmi (atorvastatín, cerivastatín, itavastatín, rosuvastatín).

Statíny sú lieky, ktoré sa v klinickej praxi používajú predovšetkým na zníženie plazmatických hladín cholesterolu (3). Pre komplexný vplyv na metabolizmus lipidov však možno v priebehu liečby ovplyvniť aj ďalšie parametre lipidového spektra, ktoré súvisia s mierou kardiovaskulárneho rizika.

Na základe odporúčaní NCEP-ATP III (4) primárnym cieľom hypolipidemickej liečby je pokles hladiny LDL cholesterolu. V klinickej praxi možno po približne dvojmesačnej liečbe statínmi očakávať zníženie hladiny LDL cholesterolu v priemere o 22 – 65 % (5, 6). V tabuľke 1 (6) je uvedené porovnanie efektívnosti dostupných statínov na zníženie celkového a LDL cholesterolu. Najúčinnejším statínom z tohto pohľadu sa javí byť rosuvastatín (6, 7). Treba však dodať, že hodnotenie dávkovej závislosti účinku jednotlivých statínov sa môže v závislosti od použitého zdroja údajov odlišovať. Popri LDL cholesterole klesá v priebehu liečby i plazmatická hladina IDL cholesterolu  a VLDL cholesterolu (5).

Ako sekundárny cieľ hypolipidemickej liečby (4, 8) bola definovaná úprava zníženej hladiny HDL cholesterolu (t. j. menej než 1 mmol/l), respektíve pomeru celkového/HDL cholesterolu (tzv. rizikový index ako prediktor kardiovaskulárneho rizika), hladiny non-HDL cholesterolu (LDL a VLDL cholesterol) a  triacylglycerolov (TAG).

Liečbou statínmi možno dosiahnuť zvýšenie hladiny „protektívneho“ HDL cholesterolu o 5 – 15 %, čo sa podľa doterajších skúseností najlepšie darí pri liečbe simvastatínom, atorvastatínom (9) a predovšetkým rosuvastatínom (7). Ďalším priaznivým účinkom je pokles hladiny TAG približne o 7 – 30 %, ku ktorému dochádza pravdepodobne proporcionálne k intenzite hypocholesterolemizujúceho účinku konkrétneho statínu (5). Najefektívnejšie v tomto účinku sú simvastatín a tzv. novšie statíny, ako atorvastatín (5, 9) a pravdepodobne i rosuvastatín. Nevýhodou je, že klinický význam nadobúda tento účinok až pri relatívne vysokých sérových hladinách TAG (5,2 – 10,4 mmol/l). V takomto prípade je vzťah medzi znížením LDL cholesterolu a TAG relatívne dobre predpokladateľný, čo však nemožno tvrdiť o žiadnom zo statínov pri hladinách TAG 5,2 mmol/l a nižších (5).

V ostatnom období sa hromadia dôkazy o ovplyvnení mnohých procesov v organizme, ktoré priamo nesúvisia s hypolipidemickým účinkom statínov. Ide o tzv. pleiotropné účinky statínov, ktoré sa čoraz viac dostávajú do popredia záujmu, pretože výrazne zvyšujú terapeutickú hodnotu celej liekovej skupiny, aj keď praktický klinický význam niektorých z nich je ešte zatiaľ nejasný:

· Antiarteriosklerotický efekt je sprostredkovaný na úrovni modifikácie funkcií endotelu, zápalovej odpovede, aktivácie penových buniek a buniek hladkého svalstva, ako aj stability plaku a vzniku trombu (10).

· Antioxidačný účinok sa zakladá na znížení citlivosti k oxidácii LDL na základe štyroch doposiaľ popísaných mechanizmov: hypocholesterolemizujúci účinok, zníženie produkcie bunkových bioreaktívnych foriem kyslíka, väzba na povrchové fosfolipidy lipoproteínov, tvorba špecifických antioxidačných metabolitov (3, 11).

· Statíny znižujú expresiu adhezívnych molekúl ICAM-1 a sekréciu IL-6, čím pôsobia protizápalovo na úrovni mononukleárov (15). Statíny ďalej inhibujú transendoteliálnu migráciu a chemotaxiu neutrofilov (3), znižujú adherenciu leukocytov k endoteliálnemu povrchu potlačením expresie leukocytových integrínov (CD11b/CD18) (15).

· Všetky statíny s výnimkou pravastatínu znižujú replikáciu (16) a indukujú apoptózu (17) ľudských myocytov, pričom chýbanie tohto účinku pri pravastatíne zapríčiňuje jeho hydrofilita a tým sťažená difúzia cez plazmatickú membránu buniek.

· Statíny zvyšujú stabilitu aterosklerotického plaku inhibíciou akumulácie lipidov v makrofágoch, čím sa potlačí ich proteolytická aktivita na úrovni syntézy metaloproteináz (18).

· Zníženie agregability trombocytov a ich odpovede na proagregačné stimuly sú dôsledkom zmeny obsahu cholesterolu v doštičkovej plazmatickej membráne, čím dochádza k reštitúcii jej fluidity (19).

· Statíny signifikantne zlepšujú fibrinolytický profil a pohotovosť k trombogenéze (10). Pri liečbe sa zvyšuje aktivita t-PA a súčasne sa znižuje aktivita PAI-1. Lipofilné statíny, ako simvastatín alebo fluvastatín, znižujú súčasne expresiu tkanivového faktora, ktorý je hlavným iniciátorom tzv. vonkajšej cesty koagulácie (3). Liečba statínmi navyše zlepšuje reologické vlastnosti krvi znížením jej abnormálnej viskozity u pacientov dyslipoproteinémiou (20).

· Statíny môžu potlačiť rast nádorových buniek zásahom do produkcie izoprenoidných zlúčenín (21), zvýšením citlivosti nádorovej bunky k podávanému chemoterapeutiku a indukciou apoptózy zásahom do G2 fázy bunkového cyklu (3).

Rozhodnutie klinika pre hypolipidemickú liečbu by malo závisieť nielen od východiskových sérových hladín LDL cholesterolu s cieľom dosiahnuť hodnoty odporučené či už pri  revízii smerníc NCEP-ATP III v USA (4), respektíve v slovenskom Lipidovom konsenze – 2 (22), ale i od nákladov vynaložených na liečbu a „evidence-based” dôkazov o pozitívnom vplyve uvažovaného lieku na redukciu komplikácií najmä pri koronárnom a cerebrovaskulárnom postihnutí (10). Hlavným cieľom liečby je dosiahnutie hladiny LDL cholesterolu v závislosti od miery kardiovaskulárneho rizika.

V rámci primárnej prevencie kardiovaskulárnych ochorení má na zníženie celkového rizika popri hypolipidemickej liečbe vplyv predovšetkým zmena životného štýlu. Ide predovšetkým o zníženie príjmu cholesterolu a nasýtených mastných kyselín, zvýšenie fyzickej aktivity a kontrolu telesnej hmotnosti, čím možno efektívne dosiahnuť zníženie sérových hladín cholesterolu v populácii. Kandidátmi na hypolipidemickú liečbu sú pacienti s vysokou mierou rizika, či už kvôli veľmi vysokým hladinám LDL cholesterolu alebo viacerým rizikovým faktorom (23).

V tabuľke 2 sú uvedené cieľové hodnoty lipidového profilu pri primárnej prevencii podľa miery celkového rizika (stratifikácia celkového rizika pacienta pre vznik ICHS vychádza z Framinghamského bodového skóre so zreteľom na individuálne klinické posúdenie pacienta) (22).

U pacientov s koronárnou chorobou srdca alebo s jej rizikovými ekvivalentmi je v rámci sekundárnej prevencie žiaduce dosiahnuť plazmatickú hladinu LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l. U pacientov s viacerými rizikovými faktormi (ł 2) je cieľom hladina LDL cholesterolu < 3,5 mmol/l a v prípade Ł 1 rizikového faktora < 4,0 mmol/l (22).

Statíny patria kvôli svojej účinnosti a priaznivému bezpečnostnému profilu k hypolipidemikám prvej voľby (tabuľka 3) (4). Na základe multicentrických štúdií znižujú celkovú mortalitu liečených pacientov až o 30 %, koronárnu mortalitu o 42 %, riziko náhlej srdcovej smrti a nefatálneho infarktu myokardu aj u vysoko rizikových pacientov (24). Doposiaľ najviac údajov o pozitívnom vplyve na prevenciu koronárnych a mozgovocievnych príhod je k dispozícii pre simvastatín, pravastatín a lovastatín (5), pričom podobný prínos možno očakávať vzhľadom na „skupinový efekt“ aj pri fluvastatíne a „novších“ statínoch, akými sú atorvastatín a rosuvastatín.

Hromadia sa aj údaje o  opodstatnenosti hypolipidemickej liečby u pacientov s relatívne miernou dyslipoproteinémiou, či dokonca u pacientov bez dyslipoproteinémie, ale súčasne s viacerými závažnými faktormi kardiovaskulárneho rizika. Zistilo sa, že cieľom hypolipidemickej liečby nie je dosiahnutie „normolipémie za každú cenu“, ale celkový prospech, ktorý získa pacient liečený statínmi vo forme extralipidových (pleiotropných) účinkov popri priaznivom ovplyvnení lipidového profilu.

8. augusta 2001 pozastavil výrobca so súhlasom FDA registráciu cerivastatínu na americkom trhu kvôli narastajúcemu počtu hlásení o závažných myopatiách s ťažkou, život ohrozujúcou rabdomyolýzou. Pozornosť odbornej i laickej verejnosti sa sústredila na bezpečnosť celej liekovej skupiny statínov. Táto udalosť podnietila ACC/AHA/NHLBI k vypracovaniu klinického usmernenia s cieľom zhrnúť poznatky o doterajšom používaní statínov a formulovať odporúčania na správne používanie statínov vzhľadom na riziká, kontraindikácie a bezpečnostný monitoring v priebehu liečby (25).

Liekové interakcie sú všeobecne zodpovedné za štvrtinu až pätinu všetkých nežiaducich liekových účinkov (NÚ) (2), a preto otázka rešpektovania interakcií príslušného lieku nadobúda stále dôležitejšie miesto v preskripčnom rozhodovaní. Rovnako dôležitú úlohu ako NÚ jednotlivých liekov ma aj potenciál ich vzájomných interakcií, ktoré sa môžu na rozdiel od monoterapie kvalitatívne i kvantitatívne odlišne prejavovať.

Z hľadiska liekových interakcií sú rozhodujúce rozdiely v metabolizme statínov cytochrómovým systémom P450 (CYP450) (obrázok 1) (26). Lovastatín, simvastatín a atorvastatín sú metabolizované v prevažnej miere izoenzýmom CYP3A4 (27). Cerivastatín je metabolizovaný dvoma izoenzýmami: CYP3A4 a CYP2C8 (28). Keďže fluvastatín je metabolizovaný najmä izoenzýmom CYP2C9, vykazuje odlišné spektrum interakcií. Interakcie vznikajú najmä so  substrátmi CYP2C9, napríklad s diklofenakom (29). Najnovší, vysoko účinný zástupca skupiny inhibítorov HMG-CoA reduktázy, rosuvastatín, vykazuje tiež len minimálne metabolické interakcie s izoenzýmom CYP 3A4 (30).

Individuálnymi farmakokinetickými vlastnosťami sa vyznačuje pravastatín, ktorého metabolizmus neprebieha vzhľadom na jeho hydrofilitu enzymatickým systémom CYP450, a preto sa vyznačuje potenciálne nižším podielom liekových interakcií s farmakami, metabolizovaným prostredníctvom CYP450 (27). Klinicky významné interakcie statínov sú zhrnuté v tabuľke 4 (31).

Statíny patria medzi lieky, ktoré sú určené na dlhodobú, zvyčajne doživotnú liečbu, a preto je vzhľadom na preskripčné rozhodovanie prioritná nielen otázka ich účinnosti, ale aj liekovej bezpečnosti a tolerability zo strany pacienta. Súčasťou tohto prístupu je aj potreba zvýšenia percepcie liekového rizika zo strany indikujúceho lekára.

Na základe údajov z databáz, ako napríklad UMC (Uppsala Monitoring Center), sa statíny dodnes považujú za liekovú skupinu s výhodným profilom riziko-prínos, najmä v kontexte redukcie kardiovaskulárnej mortality a predĺženia života pacientov (32).

Percento nežiaducich liekových účinkov možno označiť ako nízke a v klinických štúdiách s nižšími dávkami sa často pohybovalo na úrovni placebových reakcií (2, 32, 33). Prevládajú bežné NÚ, ako gastrointestinálny dyskomfort, flatulencia, nauzea, pyróza, ktoré však zvyčajne nevyžadujú prerušenie liečby (32). Menej ako 3 % pacientov prerušia liečbu statínmi kvôli NÚ (5).

Prechodný vzostup transamináz, niekedy až prejavy hepatitídy, sú zvyčajne dávkovo závislým efektom a vyskytujú sa zriedkavo, vo frekvencii od 0,5 do 2 % (25, 33). Stále však ostáva otvorená otázka, či zvýšenie transamináz v priebehu liečby statínmi predstavuje klinicky relevantný prejav hepatotoxicity. Progresia do pečeňového zlyhania sa totiž vyskytuje veľmi zriedkavo a niektorí autori ju dokonca spochybňujú. Napriek tomu, že cholestáza a aktívne ochorenie pečene, respektíve dvoj- až trojnásobné zvýšenie sérových transamináz predstavujú kontraindikáciu liečby statínmi, neexistujú zatiaľ presvedčivé dôkazy, ktoré potvrdzujúce exacerbáciu týchto ochorení v priebehu liečby statínmi (25).

Najčastejšie sa so vzostupom transamináz stretávame v druhom polroku liečby, no nemusí byť dôvodom na jej okamžité prerušenie. Odporúča sa však dôsledné monitorovanie markerov poškodenia pečene v intervale 6 – 8 týždňov (33). Platí to najmä pre pacientov, ktorí užívajú vysoké dávky statínov s dokázaným progresívnym zvýšením hepatálnych enzýmov práve pri vyššom dávkovaní. V prípade markantne zvýšených hladín transamináz (minimálne trojnásobné zvýšenie nad hornú hranicu normy), alebo pri pretrvávajúcom aktívnom ochorení pečene je potrebné liečbu ukončiť (32).

Výskyt katarakty pri liečbe statínmi sa nepotvrdil, podobne ako aj narušenie spánkového cyklu lipofilnými statínmi (lovastatín, simvastatín), prechádzajúcimi do CNS (33).

Z iných systémových prejavov sa vyskytujú bolesti hlavy, svrbenie či vyrážka – rash, často však v súvislosti so súčasným užívaním preparátov kyseliny nikotínovej (34).

V súčasnosti venuje odborná verejnosť hlavnú pozornosť množiacim sa prípadom závažnej myopatie, rabdomyolýzy, vedúcej k myoglobinémii s myoglobinúriou, ktorá môže vyústiť až do renálneho zlyhania. Podľa doterajších skúseností ide o najzávažnejší NÚ, spoločný pre celú rodinu inhibítorov HMGCoA reduktázy. To znamená, že rabdomyolýza môže vzniknúť pri liečbe akýmkoľvek statínom, a to kedykoľvek v priebehu liečby (35).

Myopatia je všeobecný pojem, ktorý charakterizuje akékoľvek ochorenie svalu. Myopatia môže byť získaná alebo vrodená a môže sa vyskytnúť tak pri narodení, ako aj v neskoršom období života (25).

Rabdomyolýzu definujeme ako bolesti a únavu svalov v spojení so zvýšením sérovej hladiny kreatínfosfokinázy (CK) minimálne na 10-násobok hornej hranice normy. Tieto prejavy sprevádza deštrukcia priečne pruhovaného svalu (25, 36). Fatálna rabdomyolýza však vzniká veľmi zriedkavo, na základe hlásení o NÚ spôsobuje menej než jedno úmrtie na 1 milión preskripcií (25).

Asi u 5 % pacientov sa v priebehu liečby statínmi vyskytnú bolesti svalstva a kĺbov, pri ktorých sa však signifikantne nezvýši hladina CK (36, 37). Podobne, u inej skupiny pacientov môže nastať mierny vzostup CK bez svalových ťažkostí. Keďže incidencia týchto prejavov sa blíži placebu, nepokladajú sa za špecifické pre liečbu statínmi (25).

Údaje o frekvencii závažnej myozitídy s bolesťami, svalovou slabosťou a únavou, sprevádzané zvýšením CK nad 10-násobok hornej hranice normy, varírujú. Najčastejšie sa udáva výskyt vo frekvencii podstatne nižšej ako 1 % vtedy, ak sa statín podáva pri monoterapii. V otázke rizika rabdomyolýzy nie sú známe štatisticky signifikantné rozdiely medzi piatimi bežne používanými statínmi (fluvastatín, lovastatín, pravastatín, atorvastatín a simvastatín) (tabuľka 5) (33). Napríklad pri lovastatíne (38) aj simvastatíne (39) sa udáva vo frekvencii nižšej ako 0,08 % a asi 0,09 % pri pravastatíne (40). Pri liečbe cerivastatínom však rabdomyolýza vznikala častejšie v porovnaní s ostatnými statínmi, a to až 16 – 80krát. Dokonca aj po vylúčení prípadov, kedy sa súčasne s cerivastatínom podával gemfibrozil, bol výskyt rabdomyolýzy 10 – 50krát vyšší (25).

Myotoxicitu možno pozorovať najmä pri vyššom dávkovaní statínov (38), čo môže evokovať dojem  dávkovej závislosti myotoxického účinku statínov (35). Aj pri liečbe cerivastatínom bolo opísaných najviac fatálnych prípadov pri maximálnom dávkovaní, t. j. 0,8 mg denne (36).

Postihnutí sú zvyčajne pacienti s viacerými, najmä chronickými ochoreniami, alebo pacienti, ktorí užívajú viaceré lieky súčasne. Vyšším rizikom rabdomyolýzy sa vyznačuje kombinácia statínov s liekmi, ktoré alebo zvyšujú koncentráciu statínov na toxické hodnoty, alebo sami pôsobia myotoxicky. Vyššiu incidenciu možno pozorovať predovšetkým pri kombinovanej liečbe statínov s inými hypolipidemikami (najmä fibráty, ďalej cholestyramín a kolestipol) a niektorými farmakami, ktoré inhibujú metabolizmus statínov závislý od CYP450: cykloserín, niacín, erytromycín, nefadozón, cyklosporín, ale aj grapefruitová šťava (2, 32). Pri kombinačnej liečbe statínov s fibrátmi alebo kyselinou nikotínovou sa incidencia zvyšuje až na úroveň 3 % (5, 34, 41). Tento údaj však relativizuje skutočnosť, že u žiadneho z približne  600 pacientov, ktorí sa v rámci kontrolovaných klinických štúdii liečili kombináciou statínu s fibrátom, sa nevyskytla závažná rabdomyolýza s myoglobinúriou (42).

Vzhľadom na vznik myopatie sa za najbezpečnejší v kombinácii s fibrátmi považuje fluvastatín. Ako jediný má možnosť kombinácie s fibrátmi uvedenej v Summary product characteristics (43). Treba uviesť aj neprítomnosť klinicky signifikantných interakcií medzi fenofibrátom a cerivastatínom a pravastatínom. Podobne ani bezafibrát výraznejšie neinteraguje s lovastatínom (2).

Ako osobitne vysoké sa javí riziko myopatie pri kombinácii statínov s gemfibrozilom, o čom svedčí výskyt rabdomyolýzy pri kombinácii gemfibrozilu s lovastatínom, simvastatínom, atorvastatínom (2) i cerivastatínom (44).

Ďalším faktorom, ktorý môže ovplyvniť frekvenciu výskytu myopatie a rabdomyolýzy, je farmakokinetika, respektíve tkanivová distribúcia statínov. Na jednej strane je selektivita distribúcie do pečene, respektíve do kostrového svalu jedným z faktorov, ktoré ovplyvňujú frekvenciu výskytu myopatie a rabdomyolýzy, na druhej strane väčšina pleiotropných účinkov statínov vyžaduje práve ich distribúciu mimo pečene (2).

Výsledky klinických štúdii zatiaľ nepotvrdili pôvodný predpoklad, že statíny s vysokou „pečeňovou selektivitou“ by mali vykazovať na základe nižšej distribúcie do kostrového svalu menšiu myotoxicitu. V  protiklade k tomuto záveru je prípad cerivastatínu, ktorý sa podobne ako všetky novšie statíny vyznačuje nízkou akumuláciou v kostrovom svale. V klinických štúdiách navyše neboli potvrdené signifikantné rozdiely vo výskyte myopatie medzi hydrofilným pravastatínom pri porovnávaní s lipofilnejšími lovastatínom a simvastatínom (37).

Niektorí autori dokonca nepredpokladajú súvislosť rizika myopatie s aktivitou systému CYP450 alebo s  farmakokinetikou statínov (44). Dôkazom môže byť aj neznámy mechanizmus interakcie statínov s fibrátmi, ktorý pravdepodobne nesúvisí s inhibíciou CYP450 (fibráty nie sú inhibítormi CYP450) ani s farmakodynamickými účinkami statínov (2). Existuje totiž relatívne veľká skupina pacientov, ktorá bez problémov toleruje kombinačnú liečbu týmito skupinami hypolipidemík i v maximálnych dávkach.

Príčiny myotoxicity statínov, respektíve celej skupiny hypolipidemík nie sú presne známe a žiadna vedecká štúdia doposiaľ nijakú z niekoľkých  hypotéz nepotvrdila. Dôkazový proces kauzálneho vzťahu statín – myotoxicita však neustále pokračuje. Takmer s istotou možno hovoriť o multifaktoriálnej genéze tohto javu. V publikovaných prácach uvažujú autori o možnosti exacerbácie námahou navodeného poškodenia svalu (45), priameho poškodenia sarkolemy priečne pruhovaného svalu (30), zásahu do tvorby izoprenoidných zlúčenín svalovou bunkou, respektíve do tvorby energetických substrátov (46, 47). Uvádzajú aj farmakogenetické faktory, liekové interakcie na metabolickej úrovni a iné predispozičné faktory zo strany recipienta (napríklad genetický polymorfizmus štruktúry myoglobínu...).

Tento závažný NÚ, v kontexte s pozastavením registrácie cerivastatínu, diametrálne zmenil doteraz všeobecne prijímané presvedčenie o bezpečnosti statínov. V preskripčnom rozhodovaní pri hypolipidemickej liečbe začala „postcerivastatínová éra“.

Aj keď zatiaľ nemáme presvedčivé dôkazy o benefite rutinného sledovania hladín CK u asymptomatických pacientov (35), je žiaduce so zreteľom na závažnosť možných následkov sledovať hladiny CK u všetkých pacientov liečených statínmi (25). Ošetrujúci lekár by mal venovať zvýšenú pozornosť  prípadným sťažnostiam pacienta na svalové bolesti, únavnosť, pokles svalovej sily. Podobné zásady akými sa riadi monitorovanie klinických a laboratórnych prejavov myotoxicity, platia aj pre percepciu potenciálneho hepatotoxického účinku statínov. Podrobné usmernenia týkajúce sa manažmentu pred liečbou statínmi i počas nej, u pacientov symptomatických aj asymptomatických najmä so zreteľom na potenciálnu myotoxicitu a hepatotoxicitu sú uvedené v klinickom odporúčaní pre liečbu statínmi a jej bezpečnosť ACC/AHA/NHLBI z roku 2002 (tabuľka 6) (25).

V blízkej budúcnosti očakávame viac poznatkov o následkoch náhleho prerušenia liečby statínmi u pacientov s akútnymi koronárnymi syndrómami. Ako vyplýva z analýzy podskupiny pacientov sledovaných v rámci štúdie PRISM, môže ísť o veľmi závažný zásah do farmakoterapie, ktorý ovplyvňuje prognózu pacienta. Z analýzy vyplynulo, že pacienti liečení pred i po akútnej koronárnej lézii statínmi vykazovali až trikrát nižšie riziko mortality a recidívy kardiovaskulárnej príhody v období do 30 dní od začiatku hospitalizácie, než pacienti, u ktorých sa dňom hospitalizácie liečba prerušila. Títo pacienti mali dokonca o 70 % vyššie riziko kardiovaskulárnej príhody, než pacienti, ktorí sa statínmi nikdy neliečili! Tieto závery potvrdzujú hypotézu, že účinky statínov na funkciu ciev nezávisia od hypolipidemizujúceho účinku a klinickí pracovníci by sa mali vyvarovať ukončenia liečby statínmi u klinicky nestabilného pacienta (48).

Napriek tomu, že tieto skutočnosti sa všeobecne akceptujú, farmakoekonomické analýzy ukazujú, že celoplošné zabezpečenie primárnej prevencie hypercholesterolémie s použitím statínov je i vo vyspelých krajinách vzhľadom na obmedzenosť zdrojov nereálne. Preto pravdepodobne zostane ťažisko farmakoterapie statínmi najmä v oblasti sekundárnej prevencie pacientov so závažným cerebrovaskulárnym a koronárnym postihnutím. Otázne ostáva aj štandardné použitie statínov pri sekundárnej prevencii iných manifestácií cievneho postihnutia, ako napríklad u početnej skupiny pacientov s postihnutím končatinových tepien a s diabetom. Vzhľadom na dostupnosť statínov pre širokú populáciu je ich spotreba v nepomere k dôkazom o priaznivom ovplyvnení prognózy liečených rizikových pacientov. Tento tzv. care-gap vo výraznej miere zapríčiňuje cena liečby, ktorá má rozhodujúcu úlohu pri preskripcii statínov v našich podmienkach a je trvalým predmetom diskusií lekárov zodpovedných za lege-artis liečbu a „distribútorov“ peňazí v zdravotných poisťovniach.

Lieková skupina statínov ostáva veľkým prísľubom a jedným z pilierov liečby kardiovaskulárnych ochorení. Rozhodnutie o  liečbe musí vždy vychádzať, tak ako napokon pri každom lieku, nielen zo starostlivého zváženia účinnosti, ale aj bezpečnosti liečby. Prípad cerivastatínu ukazuje, že napriek známym údajom o NÚ statínov a ich interakciách, mal nekritický prístup k vedeniu liečby  fatálne následky. Napriek tomu, že liečba statínmi so sebou prináša riziká, statíny sa stále považujú za lieky veľmi bezpečné pre veľkú väčšinu liečených pacientov.

Aby bola liečba pre pacientov bezpečná, musíme dbať na dodržiavanie pravidiel správneho podávania, ktoré sú známe z registrovaných indikácií formou SPC (súhrnná charakteristika lieku) a PIL (informácia o lieku pre pacienta). Významnou okolnosťou pri liečbe statínmi je nielen compliance zo strany pacienta, ale aj kontinuálna preskripcia lieku ošetrujúcim lekárom. Zvýšený výskyt náhlych kardiovaskulárnych príhod pri náhlom prerušení liečby statínmi upozorňuje na existenciu „syndrómu vynechania“ a pacient nesmie byť vystavený neželanému riziku vyplývajúcemu z prerušenia liečby z akýchkoľvek (aj farmakoekonomických) dôvodov.

Len dôsledným rešpektovaním aspektov účinnosti i bezpečnosti možno dosiahnuť očakávaný prínos pre pacienta, ktorý mu v kontexte dnešných poznatkov nemožno odoprieť.

2. Böger RH. Drug interactions of the statins and consequences for drug selection. Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39:369–382.

3. Bellosta S, Ferri N, Bernini F, et al. Non-lipid-related effects of statins. Ann Med 2000;32:164–176.

4. Executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP). Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486–2497.

5. Kreisberg RA. Art and science of statin use. Clin Rev Spring 2000;10:47–51.

6. Davidson M, Ma P, Stein EA, et al. Comparison of effects of low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001;89:268–275.

7. Olsson AG, Peras J, McKellar J, et al. Effect of rosuvastatin on low-density lipoprotein cholesterol in patient with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001;88:504–508.

8. Wood D. European and American recommendations for coronary heart disease prevention. Eur Heart J 1998;19(Suppl. A):A12–A19.

9. Brown AS, Bakker-Arkema RG, Yellen L, et al. Treating patients with documented atherosclerosis to National Cholesterol Education Program – recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. J Am Cardiol 1998;32:665–672.

10. Rosenson RS, Tangney CC. Antiatherothrombotic properties of statins. Implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998;279:1643–1650.

11. Aviram M, Hussein O, Rosenblat M, et al. Interactions of platelets, macrophages and lioprooteins in hypercholesterolemia: antiatherogenic effects of HMG-CoA reductase inhibitor therapy. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:39–45.

12. Laufs U, La Fata V, Plutzky J, et al. Upregulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG-CoA reductase inhibitors. Circulation 1998;97:1129–1135.

13. Wagner AH, Köhler T, Rűckschloss U, et al. Improvement of nitric oxide-dependent vasodilatation by HMG-CoA reductase inhibitors through attenuation of endothelial superoxide anion formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:61–69.

14. Műck AO, Seeger H, Lippert TH. Fluvastatin reduces endothelin secretion of cultured human umbilical vein endothelial cells. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:625–626.

15. Ikeda U, Shimada K. Statins and monocytes. Lancet 1999;353:2070.

16. Bellosta S, Bernini F, Ferri N, et al. Direct vascular effects of HMG-CoA reductase inhibitors. Atherosclerosis 1998;137(Suppl):S101–S109.

17. Baetta R, Donetti F, Comparato C, et al. In vitro and in vivo apoptosis by atorvastatin in stimulated smooth muscle cells. Pharmacol Res 1997;36:115–121.

18. Bellosta S, Via D, Canavesi M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1671–1678.

20. Koppensteiner R, Minar E, Ehringer H. Effect of lovastatin on hemorheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1990;83:53–58.

21. Maltese WA, Defendini R, Green RA, et al. Supression of murine neuroblastoma growth in vivo by mevinolin, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase. J Clin Invest 1985;76:1748–1754.

22. Filipová S, Bada V, Rašlová K. Odporúčania pre diagnostiku a liečbu dyslipoproteinémií dospelých. Lipidový konsenzus – 2. Cardiol 2002;11:47–55.

23. Koon TK, Burton JR. Who should recieve HMG CoA reductase inhibitors? Drugs 2002;62:1707–1715.

24. Kriška M, Filipová S. Dilema farmakoterapie hypolipidemikami na Slovensku. Cardiol 1999;8:231–233.

25. Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz NC, et al. ACC/AHA/NHLBI Clinical Advisory on the Use and Safety of Statins. J Am Coll Cardiol 2002;40:567–572.

26. Beaird SL. HMG-CoA reductase inhibitors: Assessing differences in drug interactions and safety profiles. J Am Pharm Assoc 2000;40:637–644.

27. Lennernäs H, Fager G. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. Clin. Pharmacokinet 1997;32:403–425.

28. Boberg M, Angerbauer R, Fey P, et al. Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 enzymes involved. Drug Metab Dispos 1997;25:321–331.

29. Transon C, Leeman T, Vogt N, et al. In vivo inhibition profile of cytochrome P450TB (CYP2C9) by (+/-) fluvastatin. Clin Pharmacol Ther 1995;58:412–417.

30. Chapman MJ, McTaggart F. Optimizing the pharmacology of statins: characteristics of rosuvastatin. Atheroscler 2002;2(Suppl.):33–36.

31. Kristová V, Biss B, Kriška M. Interakcie hypolipidemík. Lek Obz 2000;49:199–204.

32. Davidson MH. Safety profiles for the HMG-CoA reductase inhibitors. Treatment and Trust. Drugs 2001;61:197–206.

33. Kriška M, Mikeš Z. Hypolipidemiká. In: Kriška M, et al. Riziko liekov v medicínskej praxi. Bratislava: SAP 2000:211–221.

34. Reaven P, Witzum JL. Lovastatin, nicotinic acid and rhabdomyolysis. Ann Int Med 1998;109:597.

35. Vu D, Murty M, McMorran M. Statins: rhabdomyolysis and myopathy. Can ADR Newsl 2002;12:1–2.

36. Farmer JA. Learning from the cerivastatin experience. Lancet 2001;358:1383–1385.

37. Pedersen TR, Tobert JA. Benefits and risks of HMG-CoA reductase inhibitors in the prevention of coronary heart disease: a reappraisal. Drug Saf 1996;14:11–24.

38. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded clinical evaluation of lovastatin (EXCEL) study results. Arch Intern Med 1991;141:43–49.

39. Mitchel YB. The long-term tolerability profile of lovastatin and simvastatin. Atherosclerosis 1991;97(Suppl):S33–S39.

40. Newman TJ, Kassler-Taub KB, Gelarden RT, et al. Clinical safety of pravastatin in long-term clinical trials in the United States. J Drug Dev 1990;3(Suppl. 2):275–281.

41. Stein EA, Davidson MH, Dujovne CA, et al. Efficiacy and tolerability of low-dose simvastatin and niacin, alone and in combination, in patients with combined hyperlipidemia: a prospective trial. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1996;2:107–116.

42. Murdock DK, Murdock AK, Murdock RW, et al. Long-term safety and efficacy of combination gemfibrozil and HMG-CoA reductase inhibitors for the treatment of mixed lipid disorders. Am Heart J 1999;138:151–155.

43. Insull W, Black D, Dujovne C, et al. Efficacy and safety of once-daily vs twice-daily dosing with fluvastatin, a synthetic reductase inhibitor, in primary hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1994;154:2449–2455.

44. Alexandridis G, Pappas GA, Elisaf MS. Rhabdomyolysis due to combination therapy with cerivastatin and gemfibrozil. Am J Med 2000;109:261–262.

45. Thompson PD, Zmuda JM, Domalik LJ, et al. Lovastatin increases exercise-induced skeletal muscle injury. Metabolism 1997;46:1206–1210.

46. Flint OP, Masters BA, Gregg RE, et al. HMG CoA reductase inhibitor-induced myotoxicity: pravastatin and lovastatin inhibit the geranylation of low-molecular-weight proteins in neonatal rat muscle cell culture. Toxicol Appl Pharmacol 1997;145:99–110.

47. Gadbut AP, Caruso AP, Galper JB. Differential sensitivity of C2-C12 striated muscle cells to lovastatin and pravastatin. J Mol Cell Cardiol 1995;27:2397–2402.

48. Heeschen C, Hamm CW, Laufs U, et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2002;105:1446–1452.

49. Walters D, Higginson L, Gladstone P, et al. Effects of monotherapy with an HMG-CoA reductase inhibitor on the progression of coronary atherosclerosis as assessed by serial quantitative arteriography: The Canadian coronary atherosclerosis intervention trial. Circulation 1994;89:959–968.