Sympatikový nervový systém a aterotrombogenéza
Anna Remková
Bratislava, Slovenská republika

Cardiol 2003;12(2):72–77

Z I. internej kliniky LFUK a FN v Bratislave
Do redakcie došlo dňa 13. 12. 2002; prijaté dňa 16. 1. 2003
Adresa pre korešpondenciu: Prof. MUDr. Anna Remková, PhD, DrSc. I. interná klinika LFUK a FN, Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislava

REMKOVÁ A. Sympatikový nervový systém a aterotrombogenéza. Cardiol 2003;12(2):72–77
Sympatikový nervový systém má dôležitú úlohu pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Významne sa uplatňuje pri vzniku metabolického syndrómu. Vytvára podmienky pre rozvoj aterosklerózy a vznik artériovej trombózy. Vyššie riziko artériovej trombózy u hypertonikov je v súvislosti so zvýšenou aktivitou SNS dôsledkom dysfunkcie až poškodenia endotelu, reologických zmien a zvýšenej pohotovosti k zrážavosti krvi. Medzi moderné liečivá, ktoré znižujú aktivitu sympatikového nervového systému, patria centrálne pôsobiace antihypertenzíva 2. generácie – moxonidín a rilmenidín. Ide o látky viažuce sa selektívne na imidazolínové receptory. Umožňujú nielen dosiahnutie požadovanej kontroly tlaku krvi, ale poskytujú aj komplexný účinok na pridružené hlavné kardiovaskulárne rizikové faktory. K ďalším prídavným účinkom centrálne pôsobiacich antihypertenzív, ktoré sa viažu na imidazolínové receptory, patrí aj ich priaznivý účinok na funkciu endotelu a trombocytov, ktorý sa pozoroval pri antihypertenznej liečbe rilmenidínom. Pravdepodobne je dôsledkom sympatikoinhibičného účinku rilmenidínu, ale nemožno vylúčiť aj priame receptorové mechanizmy s jeho väzbou na imidazolínové receptory v membráne trombocytov. Či sa potenciálne priaznivý vplyv nových centrálne pôsobiacich antihypertenzív na kardiovaskulárne riziko u pacientov s artériovou hypertenziou prejaví skutočne ako výhoda aj z dlhodobého klinického hľadiska, treba posúdiť v špeciálne zameraných štúdiách. Na základe doterajších výsledkov sa však ukazuje, že sú racionálnou voľbou v antihypertenznej liečbe rizikovej populácie.
Kľúčové slová: endotel – trombocyty – trombóza – hypertenzia

REMKOVA A. Sympathetic nervous systeme and atherothrombogenesis. Cardiol 2003;12(2):72–77
Sympathetic nervous system takes an important place in cardiovascular diseases, particularly in metabolic syndrome. It constitutes conditions for the development of atherosclerosis and for the arising of arterial thrombosis. The higher risk of arterial thrombosis in the hypertonics is in increased activity of sympathetic nervous system due to dysfunction up to injury of endothelium, rheological changes and increased instancy of blood coagulation. Modern drugs lowering the activity of the sympathetic nervous system include centrally acting antihypertensives of the 2nd generation – moxonidine and rilmenidine. These are substances selectively binding to imidazoline receptors. They enable not only required blood pressure control to be reached but also allow a complex effect on associated major cardiovascular risk factors. In addition, these centrally acting antihypertensives which bind to imidazolin receptors have benefits on the function of the endothelium and thrombocytes observed in antihypertensive therapy with rilmenidine. This likely results from the sympathico-inhibitory effect of rilmenidine, but direct receptor mechanisms with binding to imidazoline receptors in the thrombocyte membrane cannot be excluded. Whether the potential benefit of new centrally acting antihypertensives on cardiovascular risk in patients with arterial hypertension proves to be a real advantage from the long-term clinical point of view needs to be proved in special studies. On the basis of contemporary results they seem to be a rational choice in antihypertensive therapy of the population at risk.
Key words: Endothelium – Thrombocytes – Thrombosis – Hypertension

V súvislosti so zvýšenou aktivitou SNS môžu mať hypertonici vyššie riziko artériovej trombózy aj ako dôsledok reologických zmien a zvýšenej pohotovosti k zrážavosti krvi (1). Reologické zmeny ovplyvňuje a-adrenergná venokonstrikcia, ktorá vedie k vyššiemu hematokritu a hemokoncentrácii. Zdá sa, že aj zvýšená hladina fibrinogénu v plazme môže byť dôsledkom hemokoncentrácie spôsobenej vazokonstrikčným účinkom pri vyššej aktivite SNS. Hladina fibrinogénu je jedným z hlavných ukazovateľov viskozity krvi. Zároveň je dôležitým prognostickým faktorom rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality, vrátane ischemickej choroby srdca a mozgového infarktu (3). Zvýšená pohotovosť k zrážavosti krvi súvisí tiež so zvýšením hladiny katecholamínov, čím sa aktivujú trombocyty a zvyšuje sa ich obrat. Podľa údajov z literatúry infúzia adrenalínu v závislosti od dávky stimuluje nielen trombocyty, ale aj koagulačnú aktivitu faktora VIII, hladinu von Willebrandovho faktora a tkanivového aktivátora plazminogénu (4). Presné mechanizmy hemostatických zmien v dôsledku aktivácie SNS zostávajú do istej miery predmetom špekulácie. Sú však k dispozícii dôkazy, že faktory koagulácie a fibrinolýzy sa uvoľňujú do krvného obehu pri stimulácii ß-adrenergných receptorov cievneho endotelu (najpravdepodobnejšie ß2-receptorov). Kombinované mechanizmy vo vzťahu k a2- a ß2-adrenergným receptorom sú príčinou aktivácie trombocytov (3, 5, 6). Krátkodobá aktivácia SNS zvyšuje hemostatickú aktivitu (7). Kým u zdravých jedincov sa udržiava hemostatická rovnováha medzi koaguláciou a fibrinolýzou, u pacientov s aterosklerózou môže vzostup katecholamínov vyvolať hyperkoagulačný stav a zvýšiť možnosť trombózy.

Možnosti prevencie vzniku artériovej trombózy na úrovni ovplyvnenia aktivity sympatikového nervového systému

Poškodenie endotelu a hyperaktivita trombocytov majú úlohu pri cievnych komplikáciách hypertenzie, akými sú rozvoj aterosklerózy a vznik artériovej trombózy (obrázok 2) (3). Požiadavkou cieľavedomej antihypertenznej liečby nie je len úprava vysokého krvného tlaku, ale aj čo najúčinnejšia prevencia kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Obnovenie funkcie endotelu a úprava zvýšenej agregácie trombocytov pri artériovej hypertenzii sú preto jedným z cieľov modernej antihypertenznej liečby (8). SNS ovplyvňuje mnoho regulačných mechanizmov a zároveň jeho aktivita môže byť modifikovaná mnohými fyziologickými, patologickými a liečebnými faktormi. Poznanie vplyvu zvýšenej aktivity SNS v patofyziológii vzniku esenciálnej hypertenzie a kardiovaskulárnych chorôb viedlo k vyvinutiu farmakologických postupov, od ktorých možno očakávať v tomto smere veľmi sľubné výsledky.

Medzi liečivá, ktoré spĺňajú uvedené požiadavky, patria nové centrálne pôsobiace antihypertenzíva 2. generácie – moxonidín a rilmenidín. Ide o látky viažuce sa selektívne na nedávno objavené imidazolínové receptory podtypu I1 (9), ktoré znižujú aktivitu SNS (10 – 13). Nezhoršujú metabolizmus lipidov ani glukózy a pri hypertenzii u diabetikov majú naopak schopnosť znižovať inzulínovú rezistenciu. V porovnaní s centrálne pôsobiacimi antihypertenzívami 1. generácie typu klonidínu sú selektívnejšie k imidazolínovým receptorom ako k a2-adrenergným receptorom. Vďaka tejto selektivite majú podstatne nižší výskyt nežiaducich účinkov. Táto skupina sa ukazuje veľmi sľubnou pri liečbe pacientov s hypertenziou a metabolickým syndrómom alebo s diabetom 2. typu. Umožňujú nielen dosiahnutie požadovanej kontroly tlaku krvi, ale poskytujú aj komplexný účinok na pridružené hlavné kardiovaskulárne rizikové faktory. Tieto účinky liečiv pôsobiacich na imidazolínové receptory by pravdepodobne mohli znamenať dlhodobý prínos v liečbe pacientov s hypertenziou.

Priaznivý účinok rilmenidínu na funkciu endotelu a trombocytov pri hypertenzii

K ďalším prídavným účinkom centrálne pôsobiacich antihypertenzív, viažucich sa na I1-imidazolínové receptory, patrí aj ich priaznivý účinok na funkciu endotelu a trombocytov, ktorý sme pozorovali pri liečbe rilmenidínom u pacientov s esenciálnou hypertenziou (14). Funkciu endotelu a trombocytov sme vyšetrili u 23 pacientov (vekový medián 49 rokov) s neliečenou esenciálnou hypertenziou v I. a II. štádiu. Vyšetrenia sa uskutočnili pred liečbou, po týždni podávania placeba, po týždni, po mesiaci a po troch mesiacoch liečby rilmenidínom v dávke 1 mg raz denne. Do štúdie boli zahrnutí len novozistení hypertonici, ktorí neužívali žiadne lieky, bez ďalších sprievodných ochorení a bez ďalších rizikových faktorov. Ako marker funkcie endotelu sa sledovala hladina trombomodulínu (TM) a von Willebrandovho faktora (vWF) a ako marker aktivácie trombocytov in vivo sa vyšetrovala hladina ß-tromboglobulínu (ßTG). Agregácia trombocytov sa vyšetrovala jednak bez stimulácie (spontánna agregácia trombocytov, SPA, t. j. cirkulujúce agregáty trombocytov), jednak po indukcii agregačnej reakcie adrenalínom (APA). Stanovovala sa tiež hladina fibrinogénu ako rizikový faktor cievnych zmien.

Zdá sa, že existujú rozdiely medzi antihypertenzívami v ich účinku na funkciu endotelu a trombocytov. Výsledky našej štúdie (14) poukazujú popri účinku rilmenidínu normalizovať vysoký krvný tlak (tabuľka 1) aj na jeho priaznivý účinok na funkciu endotelu a trombocytov. Tento vaskuloprotektívny a antiagregačný účinok rilmenidínu môže byť výhodný z hľadiska účinku antihypertenznej liečby na kardiovaskulárnu morbiditu. Rilmenidín môže funkcie endotelu a trombocytov zlepšovať zrejme viacerými mechanizmami (obrázok 7) (14). Priaznivý účinok rilmenidínu je pravdepodobne dôsledkom jeho sympatikoinhibičného účinku, ale nemožno vylúčiť aj priame receptorové mechanizmy s jeho väzbou na imidazolínové receptory v membráne trombocytov (obrázok 8) (3, 4, 15). Je známe, že membrána trombocytov obsahuje adrenergné a2- a ß2-receptory (3). Nedávno sa v ľudských trombocytoch zistili aj imidazolínové receptory podtypov I1 a I2 (15). Zdá sa, že moxonidín a rilmenidín by mohli byť schopné v závislosti od koncentrácie indukovať agregáciu trombocytov a2-adrenergným mechanizmom, avšak len pri použití vysokých supraterapeutických dávok in vitro. V terapeutických dávkach in vivo však tento účinok nemajú. ß2-adrenergné receptory neovplyvňujú. S vysokou afinitou sa ale môžu viazať na I1- imidazolínové receptory v trombocytoch. Funkcia imidazolínových receptorov v membráne trombocytov zatiaľ nie je známa. Nemožno však vylúčiť ich inhibičnú úlohu pri uvoľňovaní serotonínu (5-HT) ako základného kroku v odpovedi trombocytov na stimuláciu.

Farmakologické zníženie aktivity sympatikového nervového systému ako ochrana voči riziku kardiovaskulárnych príhod

Podľa odporúčaní WHO–ISH pre liečbu esenciálnej hypertenzie by antihypertenzná liečba mala znižovať celkové kardiovaskulárne riziko pacientov (16). Pochopenie patofyziologického vzťahu medzi rizikom koronárnej alebo artériovej trombózy a zvýšenou aktivitou SNS pri hypertenzii povedie zrejme k ďalšiemu pokroku v klinickej praxi. V minulosti antihypertenzná liečba menej účinne znižovala koronárne príhody pri hypertenzii, než by sa dalo od nej očakávať. Farmakologické zníženie aktivity SNS je racionálnym cieľom liečby hypertenzie aj ako ochrany proti kardiovaskulárnym rizikovým faktorom. Správy o znížení masy ľavej komory a mikroalbuminúrie pri liečbe derivátmi imidazolínu svedčia o protektívnom účinku na cieľové orgány – srdce a obličky. Hoci sa u ľudí zatiaľ nesledovali účinky na cerebrovaskulárne ochorenia, ukázalo sa, že rilmenidín zmenšuje veľkosť ložísk mozgového infarktu u potkanov, pričom sa tento účinok zdá byť úplne nezávislý od zníženia tlaku krvi. Či sa teoreticky potenciálne priaznivý vplyv nových centrálne pôsobiacich antihypertenzív na kardiovaskulárne riziko u pacientov s artériovou hypertenziou prejaví skutočne ako výhoda aj z dlhodobého klinického hľadiska, treba posúdiť v špeciálne zameraných štúdiách. Na základe doterajších výsledkov sa však ukazuje, že sú racionálnou voľbou v antihypertenznej liečbe rizikovej populácie.

Literatúra

1. Julius S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension. Hypertension 1993;21:886–893.

13. Garaj V, Remko M. Konformačné štúdium liečiv účinkujúcich na I1-imidazolínové receptory. Čes slov Farm 2002;51:196–199.

16. 1999 World Health Organization–International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17:151–185.