História merania krvného tlaku sa nerozlučne spája s menom talianskeho internistu Scipione Riva-Rocci, ktorý zostrojil a 27. novembra 1896 v Turíne predviedol nafukovacou manžetou vylepšený a ľahko ovládateľný Potainov sfigmomanometer. Pozoruhodnosťou je, že klinickú aplikáciu prístroja využil ako prvý nie internista, ale americký chirurg Harvey Cushing počas neurochirurgických operácií.

Prvým, kto upozornil na priamu súvislosť medzi výškou krvného tlaku a mortalitou, bol v roku 1910 opäť nie internista, ale dr. Fisher, medicínsky riaditeľ North Western Mutual Life Insurance Company v USA. Na základe vlastných skúseností, získaných meraním krvného tlaku Riva-Rocciho sfigmomanometrom počas dvoch rokov a deviatich mesiacov, celkovo u 722 mužov vo veku 20 až 60 rokov dospel k jednoznačnému záveru: U klientov s hodnotou systolického krvného tlaku vyššou ako 140 mmHg (priemerná hodnota systolického TK v súbore 171 mmHg) bola mortalita podľa dr. Fishera oproti klientom s nižším krvným tlakom trojnásobne vyššia! (1). Dr. Fisher bol autoritou pre životné poisťovne, nie však pre oficiálnu medicínu, ktorá argumenty založené na longitudinálnom sledovaní dostatočne veľkej skupiny probandov a následnom štatistickom vyhodnotení neuznávala. V tom čase štatistici vedeli len málo o medicíne, ale lekári ešte menej o štatistike. Rozhodovali medicínske autority. Potain vo Francúzsku uvádzal v roku 1902 ako normu pre mužov systolický TK 170 mmHg, Američan Janeway v roku 1913 pre obe pohlavia zhodne systolický TK 160 mmHg. V septembri 1948 začala vyšetrením prvého pacienta svoju činnosť najznámejšia longitudinálna epidemiologická štúdia na svete: Framinghamská srdcová štúdia (Framingham Heart Study) (2). Artériová hypertenzia, podobne ako fajčenie a zvýšená hladina cholesterolu, sa v tom čase nepovažovali za rizikové faktory. Až v roku 1970 označila Framinghamská srdcová štúdia artériovú hypertenziu za samostatný kardiovaskulárny rizikový faktor. Trvalo 60 rokov, kým sledovania poisťovacieho lekára dr. Fischera z roku 1910 akceptovala oficiálna medicína. Framinghamská srdcová štúdia zároveň potvrdila, že miera rizikovosti artériovej hypertenzie je spomedzi všetkých rizikových faktorov najvyššia. Artériová hypertenzia je rizikovým faktorom pre ischemickú chorobu srdca, náhle cievne mozgové príhody, zlyhanie obličiek, obliterujúcu aterosklerózu dolných končatín, významne zhoršuje prognózu diabetu a urýchľuje rozvoj demencie cievneho, ako aj Alzheimerovho typu. JNC VI z roku 1997 a WHO/ISH 1999 zhodne vo svojich odporúčaniach konštatovali mimoriadnu rizikovosť artériovej hypertenzie a upozornili, že arbitrárne stanovená hodnota normálneho tlaku < 140/90 mmHg pre jedincov 18-ročných a starších (bez vekového obmedzenia) musí byť sprísnená pre zvlášť rizikové skupiny pacientov s poškodením cieľových orgánov: srdcové zlyhanie, obličkové zlyhanie, diabetes mellitus a pre mladých pacientov na 130/85 mmHg. Najprísnejšie kritériá pre cieľové hodnoty TK boli stanovené pre skupinu s najvyššou mierou rizika, pre diabetikov s proteinúriou: 125/75 mmHg. Samostatný rizikový profil bol zdôraznený pre izolovanú systolickú hypertenziu starších pacientov, ktorej treba venovať sústredenú pozornosť (3, 4). Tieto veľmi prísne kritériá pre správnu liečbu artériovej hypertenzie ostro kontrastujú s výsledkami získanými v niektorých krajinách. Najvyššie percento správne liečených hypertonikov – cieľové hodnoty < 140/90 mmHg malo v USA 27 %, ale v Anglicku len < 6 % ! (5). Tieto neradostné konštatovania nemôžeme konfrontovať s našimi údajmi, pretože ich nepoznáme. Sotva možno očakávať lepšiu kontrolu TK ako v USA. Napokon mortalitné parametre sú v tomto smere najdôležitejším argumentom, keď Slovensko v úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenie súťaží o jedno z popredných miest v Európe. Zostáva paradoxom, že v USA, krajine s najvyšším podielom správne liečených hypertonikov, namiesto stúpania tohto trendu došlo v posledných rokoch k jeho zníženiu z 27 % len na 24 %, pričom u niektorých etník je toto percento ešte horšie. Treba si uvedomiť, že ročný príliv emigrantov do USA presahuje ročne jeden milión. Výsledky uvedeného trendu liečby hypertenzie sú však dramatické: v USA sa úplne zastavil pokles mortality na NCMP a výrazne sa spomalil až zastavil pokles mortality na ICHS (6). V čom tkvejú príčiny, že napriek potvrdenému výraznému a jednoznačnému riziku artériovej hypertenzie je percento správne liečených hypertonikov také neuspokojivo nízke? Jednou z príčin je pretrvávajúci konzervativizmus najmä staršej generácie lekárov, ktorí ešte stále veria, že krvný tlak sa prirodzene s vekom zvyšuje a sú presvedčení o potenciálnom riziku znižovania izolovanej systolickej hypertenzie u starších pacientov. Výsledky štúdií sú v tomto smere úplne opačné a práve starší pacienti mimoriadnym spôsobom profitujú z liečby tzv. pružníkovej hypertenzie (7). Ďalšou rovinou problému je skutočnosť, že i keď artériovú hypertenziu možno jednoducho definovať číselnými hodnotami, nejde o jedno ochorenie. Fenotypicky sa tzv. esenciálna hypertenzia rozdeľuje na štyri základné podtypy. Nie je homogénnym, ale heterogénnym ochorením (8). a) Citlivosť na soľ – ovplyvňujú membránové procesy v obličkách, významnou je v tomto smere úloha aldosterónu. Citlivosť na soľ stúpa s vekom. b) Inzulínová rezistencia – prvotné ohnisko metabolického syndrómu, na začiatku ktorého je zvýšená sympatikotónia, hyperinzulinémia, hyperglykémia, porucha glukózovej tolerancie, až diabetes mellitus typ 2, viscerálny (abdominálny) typ obezity, deficit pohybu, zvýšená hladina triglyceridov, nízka hladina HDL, hyperurikémia. c) Neurogénna hyperaktivita potencovaná rôznymi typmi psychických i fyzických stresorov, za ktorými dominuje zvýšená citlivosť sympatika a potlačená funkcia vagu. Patrí sem obraz juvenilnej hyperkinetickej hypertenzie, ale aj hypertenzia bieleho plášťa, ktorá sa vyskytuje v každom veku, hypertenzná reakcia na ťažkú fyzickú námahu a hypertenzia provokovaná pôsobením chladu. 4. Endotelová dysfunkcia charakterizovaná narušenou schopnosťou cievneho endotelu reagovať na podanie acetylcholínu vazodilatáciou. Na endotelovej dysfunkcii sa môžu podielať aj predchádzajúce faktory, diabetes, dyslipoproteinémie, najmä však RAAS, nadobličkové hormóny. S vyšším vekom produkcia renínu klesá, a preto sa hypertenzia javí ako nízkorenínová. Sú však aj výnimky a najmä u pacientov s mnohoročnou anamnézou diabetu možno zaznamenať v rámci neuroendokrinnej dysfunkcie hyporenínový hypoaldosteronizmus.

Z prehľadu vyplýva, že v klinickej praxi sa takmer nestretneme s vyhraneným fenotypom hypertenzie. Oveľa častejšie sa tieto podtypy vzájomne dopĺňajú a indukujú. Vyskytujú sa aj určité etnické špecifiká. Napríklad Afroameričania reagujú na podanie ACEI asi v 32 %, kým kaukazská populácia až v 55 %. Napokon tretím a často rozhodujúcim faktorom je postoj pacienta k ochoreniu, ktoré vo väčšine prípadov prebieha asymptomaticky. Ak liečba vedľajšími účinkami vyvoláva viac negatívnych účinkov ako samo ochorenie, pravdepodobnosť dobrej spolupráce s pacientom výrazne klesá. Platí všeobecná úmera, že frekvencia nežiaducich účinkov stúpa úmerne so zvyšovaním dávky liečiva. Privysoká dávka jedného liečiva zároveň aktivuje kontraregulačné mechanizmy iných systémov.

Jedným zo spôsobov riešenia tohto problému sú fixné dávky liečiv, ktoré svojím pôsobením súčasne ovplyvňujú viacero patomechanizmov hypertenzie a vzájomnou interakciou tlmia vznik nežiaducich účinkov. K najčastejšie používaným liečivám prvej voľby pri liečbe vysokého tlaku, najmä vo vyššom veku (vrátane izolovanej systolickej hypertenzie), patria diuretiká. Ak sa používajú vyššie dávky diuretík, stúpa riziko nežiaducich účinkov, dochádza k aktivizácii RAAS, zhoršuje sa metabolický syndróm (zhoršuje sa utilizácia glukózy, stúpa urikémia), nastáva deplécia minerálov (Na, K, Mg) vo vode rozpustných vitamínov. Navyše použitie diuretík značne limituje mobilitu pacienta, jeho sociálne aktivity, pretože navodzuje pocity urgentného močenia. Pacienti preto diuretiká spomedzi všetkých antihypertenzív najčastejšie vynechávajú. Niektoré povolania, kde nie je možné zastúpenie, predstavujú ďalšie limitovanie použitia tohto druhu liekov. Tvorcovia nového antihypertenzíva na základe fixných dávok zvolili ako diuretikum indapamid, ktorý patrí síce medzi tiazidové diuretiká, avšak na rozdiel od bežných typov vyniká minimálnym diuretickým účinkom. Účinkuje priamo na cievnu stenu v zmysle vazodilatácie a tým zlepšenia mikrocirkulácie. Napriek týmto vlastnostiam sa vo fixnej kombinácii zvolila veľmi nízka dávka 0,625 mg indapamidu, ktorá predstavuje len štvrtinu bežnej dávky s cieľom minimalizovať jeho nežiaduce účinky. Druhou zložkou lieku je osvedčený ACEI perindopril v dávke 2 mg, aby svojím pôsobením tlmil a vyrovnával tendenciu k hypokalémii navodzovanú indapamidom. Dávka perindoprilu predstavuje štartovaciu dávku lieku pri jeho monoterapeutickom použití. Aj pri tejto malej dávke dosahuje perindopril uspokojivú koncentráciu na konci dávkovacieho odbobia. Pri dávke 2 mg perindoprilu je riziko hypotenzie prvej dávky spomedzi všetkých ACEI dokázateľne najnižšie. Perindopril má preverený účinok, že pri celkovo hypotenzívnom účinku neznižuje perfúziu mozgom, čím potvrdzuje svoju výnimočnosť pri použití u starších pacientov. Otázku účinnosti ACEI u pacientov s nízkorenínovou hypertenziou objasnil objav selektívneho antagonistu B2 subtypu receptorov pre bradykinín, icatibantu. Týmto spôsobom sa preukázalo práve pri perindopriláte (aktívny metabolit perindoprilu), že asi 20 – 30 % hypotenzívneho účinku perindoprilu spôsobuje inhibícia kininázy II, čím sa spomaľuje degradácia bradykinínu, ktorý má priamy účinok na cievny endotel, spôsobuje endotelom sprostredkovanú vazodilatáciu aktiváciou uvoľnenia NO a vazodilatačných prostaglandínov. Bradykinín navyše priaznivo zasahuje aj do procesu utilizácie glukózy zlepšením inzulínovej senzitivity (9). Takto vytvorené nové liečivo predstavuje veľmi premyslenú kombináciu klinickou praxou preverených osvedčených liekov s veľmi priaznivými účinkami súčasne zasahujúcimi na viacerých úrovniach do heterogénnych patomechanizmov artériovej hypertenzie. Unikátnym princípom noliprelu je použitie veľmi nízkych dávok obidvoch zložiek – 2 mg perindoprilu a 0,625 mg indapamidu. Vzájomnou interakciou týchto zložiek sa vytvorilo antihypertenzívum s veľmi priaznivým hypotenzívnym profilom, veľmi dobrým účinkom na metabolický syndróm a s mimoriadne nízkym profilom nežiaducich účinkov. Liek vôbec nevyvoláva potrebu urgentného močenia, čo osobitne ocenia starší pacienti, ktorým nezhoršuje ich spoločenské a sociálne aktivity. Frekvenciou nežiaducich účinkov sa blíži k placebu. Adherencia pacientov k lieku je výnimočne dobrá (10). Noliprel predstavuje významné obohatenie množstva dostupných antihypertenzív. Svojimi priaznivými metabolickými, hemodynamickými vlastnosťami s minimom nežiaducich účinkov sa stáva ideálnym liekom prvej voľby pre všetky formy esenciálnej hypertenzie s osobitným určením pre izolovanú systolickú hypertenziu starších pacientov. Zavedením noliprelu do klinickej praxe vzrastú predpoklady, že percento správne liečených hypertonikov sa zvýši a výskyt závažných komplikácií artériovej hypertenzie klesne.

Treba dúfať, že i vďaka novému účinnému antihypertenzívu sa podarí aj na Slovensku rozšíriť počet klientov, ktorých by dr. Fischer nechal pokojne poistiť vo svojej Vzájomnej životnej poisťovni, hoci sa už dávno nepíše rok 1910.

2. Kannel W. Contribution of the Framingham Heart Study to preventive cardiology. JACC 1990;15:206–211.

3. Joint National Committee. The sixth report of the Joint National Commitee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure (JNC VI). Arch Int Med 1997;157:2413–2446.

4. Guidelines Subcommittee. World Hearth Organization. International Society of Hypertension. Guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;11:151–183.

5. Colhoun HM, Dong W, Poulter NR. Blood pressure screening, management and control in England: results from the health survey for England 1994. J Hypertens 1998;16:747–752.

6. Cooper CJ, et al. Trends and disparities in coronary heart disease in United States. Findings of the National conference on cardiovascular disease prevention. Circulation 2000;102:3137–3147.

7. Steassen JA, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension (Syst-Eur) Lancet 1997;350:757–764.

8. Sever PS. The heterogeneity of hypertension Eur Heart J 1999;1(Suppl. L)L10–L13.

9. Reid JL, O´Kane K, Squire I.  Bradykinin – a contribution to blood pressure reduction with ACE inhibition in man ? Eur Heart J 2000;2(Suppl. H):H3–H6.

10. Chalmers J. Efficacy and acceptability of the fixed low-dose perindopril – indapamide combination as first line therapy in hypertension. Eur Heart J 1999;1(Suppl. L):L20–L25.

Prof. MUDr. Viliam Bada, CSc.