Karcinoid patrí k neuroendokrinným nádorom. Jeho incidencia sa udáva od jedného do štyroch nových prípadov na 100 000 obyvateľov za rok. Až 85 % nádorov je lokalizovaných v tráviacom trakte, asi 10 % v prieduškách a pľúcach, zvyšných 5 % sa vyskytuje v raritnejších lokalitách, akými sú obličky, testes, ováriá, týmus a koža. Nádorové bunky produkujú zvýšené množstvo serotonínu a tachykinínov, ktoré sú patogenetickým podkladom vzniku karcinoidného syndrómu. Jeho výskyt pri karcinoidoch je asi 10 až 18 % a je prejavom pokročilosti ochorenia. Pri karcinoidoch lokalizovaných v tráviacom trakte je vždy prejavom metastatického postihnutia pečene. Okrem flushu a hnačiek, ktoré sú typickým prejavom karcinoidného syndrómu, u časti pacientov zaznamenávame aj kardiálne prejavy, akými sú tachykardia, vznik alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie a postihnutie chlopní pravého srdca na podklade endokardiálnej fibrózy. Práve kardiálne postihnutie môže byť limitujúcim faktorom pri prežívaní pacienta. V našom príspevku chceme na prípade pacienta sledovaného na našom pracovisku demonštrovať závažné zmeny na endokarde pravého srdca, s postihnutím trikuspidálnej a pulmonálnej chlopne.

Na I. internú kliniku FN Bratislava sme prijali z rajónneho interného oddelenia 67-ročného pacienta, u ktorého sa v roku 1998 stanovila diagnóza metastáz karcinoidu do pečene bez známeho primárneho ložiska. Už v tom období mal pacient zvýšené hodnoty odpadu kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (5-HIAA) v moči. V klinickom obraze dominovala slabosť a nevýkonnosť. V roku 1999 podstúpil paliatívnu chemoterapiu (5-fluorouracyl). V januári roku 2000 sa pacientovi zhoršil klinický obraz. Objavil sa flush hornej časti tela (tvár, krk a horný predný hrudník), významne sa zhoršila hypertenzia (TK zvýšenie o 20 mm Hg systola a 25 mm Hg diastola), sprevádzaná výrazným vzostupom metabolickej aktivity ochorenia, prejavujúcej sa nárastom množstva 5-HIAA v moči.

V dávnejšom predchorobí je zmienka o hypertenzii od roku 1997, v roku 1998 pacient prekonal infarkt myokardu. V roku 1954 bol operovaný na inguinálnu herniu vľavo a v roku 1988 aj vpravo. V roku 1951 mal operované oko pre strabizmus. Abúzy neguje.

Z rodinnej anamnézy je zaujímavý údaj, že matka zomrela v 72. rokoch na nádor pečene (histologický nález nie je známy) a otec zomrel 57-ročný na ochorenie pľúc (bol fajčiar). Sestra zomrela 77-ročná, pričom prekonala trikrát srdcový infarkt a mala diabetes mellitus. Deti pacienta sú zatiaľ zdravé. Alergiu na lieky neudával.

Terajšie ochorenie. Pri prvej hospitalizácii na našom pracovisku, v marci 2000, pacient udával výraznú slabosť, difúzne, tupé bolesti hlavy a bolesti brucha s maximom pod pravým rebrovým oblúkom. V posledných týždňoch mával často (tri až štyrikrát denne) redšiu stolicu, užíval Reasec – obvykle raz denne, niekedy aj trikrát, ak bol počet stolíc väčší ako päť za deň. Močil voľne, primerane a často v noci (v priemere až šesťkrát). Chuť do jedla mal dobrú, ale v roku 1998 schudol 15 kg za päť mesiacov, odvtedy sa hmotnosť stabilizovala. Z liekov užíval Enap 5 mg jedenkrát denne dva až tri roky, hoci nepravidelne, Essentiale forte trikrát jeden denne dlhodobo (viac rokov), Reasec jednu až tri tbl denne.

Vo fyzikálnom vyšetrení okrem senilných verúk na chrbte dominoval flush na tvári, krku a hornej polovici hrudníka, subikterus sklér. Bol eupnoický. Akcia srdca bola pravidelná, prítomný bol holosystolický šelest v Erbovom bode a nad trikuspidálnou chlopňou s intenzitou 2 – 3/6. Brucho bolo asymetrické, nebolestivé, priehmatné, so zväčšenou hrboľatou pečeňou (+5 cm pod pravým rebrovým oblúkom v medioklavikulárnej čiare), tuhosť Naegeli IV. Ostatný fyzikálny nález bol v medziach normy. TK 160/90 mmHg, P: 80/min pravidelný, TT 36,2 °C.

Echokardiografické vyšetrenie. Išlo o dvojrozmerné vyšetrenie, s dobrou vizualizáciou srdca a s použitím všetkých obvyklých prístupov. Trikuspidálna chlopňa mala dva rovné, výrazne zhrubnuté a rigídne, nehybné cípy, ktoré sa v priebehu pravokomorovej systoly neuzatvárali, ale „stáli“. Preto bola prítomná trikuspidálna insuficiencia IV. stupňa (obrázok 1, 2). Pravá predsieň mala dvakrát väčší diameter ako ľavá. Interventrikulárne septum sa významne pretlačovalo doľava pre ťažké objemové preťaženie pravého srdca. Pravá komora mala v štvordutinovom zobrazení priečny rozmer až 58 mm. Výtokový trakt pravej komory pred pľúcnou chlopňou bol 42 mm. Pulmonálna chlopňa sa zobrazovala menej zreteľne, pravdepodobne zanikala v reverberačných echách zhrubnutého endokardu artéria pulmonalis. Predpokladáme však aj jej postihnutie (pravdepodobne skrátenie cípov), pretože pri dopplerovskom vyšetrení bola prítomná pulmonálna regurgitácia II. – III. stupňa, so širokou regurgitačnou tryskou pri farebnom dopplerovskom zobrazení. Podľa transtrikuspidálneho gradientu bol systolický tlak v pravej komore odhadnutý na 40 – 45 mm Hg. Trikuspidálny gradient bol 24 mm Hg, z čoho možno usudzovať ľahkú pľúcnu hypertenziu. Parametre ľavej komory: interventrikulárne septum bolo 13/18 mm (v enddiastole/v endsystole), zadná stena ľavej komory bola 12/19 mm (enddiastola/endsystola) a dutina ľavej komory bola 48 – 49/27 mm (enddiastola/endsystola), s ejekčnou frakciou > 60 %.

EKG: SR pravidelný, frekvencia 78/min, nízka voltáž v končatinových zvodoch, S v I, rS v II,III,aVF, (qrS v III), PQ 0,16 – 0,18s, rS vo V1 – V4 (V5), Rs vo V6. Ploché až izoelektrické T vo zvodoch I, II, III, aVR, aVL, aVF, negatívne T vo V5,V6.

Rtg hrudníka: Pľúcne polia čisté, srdcový tieň hraničnej veľkosti, vpravo výrazne elevovaná bránica. Kostné štruktúry primerané.

Abdominálna ultrasonografia: Hepatomegália s početnými metastázami v parenchýme. Ostatný nález v norme.

Z laboratórnych vyšetrení: 5-HIAA = 2 840,55 umol/ za 24 hodín (norma 10 – 52).

Priebeh ochorenia a liečba: Začala sa imunomodulačná liečba interferónom alfa a hormonálna liečba oktreotidom. Hypertenzia sa korigovala enalaprilom. Pacient liečbu dobre toleroval, znížila sa frekvencia stolíc, ako aj mierne ustúpil flush. Poklesla aj metabolická aktivita ochorenia vyjadrená množstvom 5-HIAA v moči. Počas nasledujúcich troch mesiacov (marec až máj) sa klinický stav stabilizoval. Pokračovali sme v liečbe interferónom alfa a oktreotidom. V ďalšom priebehu (koniec mája – začiatok júna) sa  rapídne zhoršovali prejavy ochorenia vzhľadom na rozvoj ascitu, ikteru, objavila sa anorexia. Postupne sa zvyšoval aj tlak krvi na hodnoty 160 – 170 / 90 – 100 mm Hg napriek liečbe antihypertenzívami. Pridružili sa aj prejavy pravostrannej srdcovej insuficiencie, sprevádzané poklesom renálnych funkcií, zhoršením hepatálnych funkcií a ikterus. Pacient exitoval v júni pri metabolickom rozvrate. Pitva potvrdila masívnu fibrotizáciu endokardu pravého srdca s postihnutím trikuspidálnej chlopne (obrázok 3), metastatické postihnutie pečene. V ileu boli prítomné dva malé tumory, histologicky išlo o karcinoid.

Karcinoidný syndróm sa môže vyvinúť u 10 až 18 % pacientov s karcinoidným nádorom (1 – 3). Klasický karcinoidný syndróm typicky zahŕňa vazomotorické, kardiálne a gastrointestinálne príznaky. Najčastejšími prejavmi sú flush (80 %), hnačka (76 %), kardiálne poškodenie (41 – 70 %) a astma (25 %) (4, 5). Kardiálne a pľúcne prejavy napriek skutočnosti, že bývajú zriedkavejšie, často skracujú život pacienta. Medián prežívania pacientov s karcinoidným syndrómom je 38 mesiacov od prvej epizódy flushu, s redukciou na 13 mesiacov, ak je odpad 5-HIAA v moči vyše 150 mg/24 hodín a na 11 mesiacov pri neresekovateľných tumoroch (3). Až 60 % pacientov s karcinoidom býva asymptomatických. Súvisí to so skutočnosťou, že hormonálne látky, ktoré uvoľňuje nádor, sa pri prvom prechode cez pečeň inaktivujú. Ku klinicky manifestným prejavom syndrómu preto dochádza v prítomnosti metastáz v pečeni, alebo ak je nádor lokalizovaný mimo gastrointestinálny trakt a uvoľňované hormonálne látky a pôsobky sa vyplavujú priamo do cirkulácie – napríklad pri nádoroch v ováriu, testes alebo pľúcach (2 – 3, 5 – 7). U nášho pacienta bolo primárne ložisko lokalizované v tenkom čreve, objavenie sa karcinoidného syndrómu teda znamenalo už prítomnosť pečeňových metastáz. Prejavy respiračných príznakov sme u pacienta nezaznamenali.

Poškodenie srdca pri karcinoide prvý raz opísal Cassidy v roku 1930 (8). Incidencia kardiálneho poškodenia detekovaného pri echokardiografickom vyšetrení kolíše medzi 50 – 55 % a zahŕňa zmeny na endokarde, trikuspidálnej a pulmonálnej chlopni, zväčšenie pravých srdcových oddielov a paradoxný pohyb interventrikulárneho septa. Tri najčastejšie typy srdcového poškodenia sú trikuspidálna regurgitácia, trikuspidálna stenóza a pulmonálna regurgitácia. Kardiálne príznaky sa objavujú obvykle až v neskorých fázach ochorenia a zmeny sú ireverzibilné. Až polovica pacientov s malígnym karcinoidom zomiera na pravostranné srdcové zlyhanie. Zdá sa, že nejestvuje vzťah medzi závažnosťou kardiálneho poškodenia a prítomnosťou ostatných symptómov, ako sú flush a hnačka, alebo dĺžkou a rozsahom nádorového ochorenia, ale skôr rozhodujú hladiny 5-HIAA (9 – 11). Príčina kardiálneho poškodenia pri malígnom karcinoidnom syndróme zostáva naďalej nevyjasnená. Lund a spol. našli signifikantne vyššie hladiny 5-HIAA v moči, ako aj plazmatické hladiny neurokinínu A a substancie P u pacientov s rozsiahlym poškodením srdca (12). Moyssakis (10) našiel vo svojej práci pri echokardiografickom vyšetrení postihnutie srdca u 45 % pacientov s karcinoidným syndrómom. Z postihnutých pacientov až 90 % malo skrátené, zhrubnuté a nepohyblivé cípy trikuspidálnej chlopne. U všetkých bola preto prítomná trikuspidálna regurgitácia stredného až ťažkého stupňa, aj trikuspidálna stenóza stredného stupňa. Postihnutie pulmonálnej chlopne zistil u polovice pacientov s postihnutím trikuspidálnej chlopne, pričom dominovala regurgitácia nad stenózou. U časti pacientov sa zistil aj pleurálny výpotok (10). Napriek tomu, že postihnutie pravých srdcových oddielov je pravidlom pri karcinoidnom syndróme, viacerí autori opisujú aj poškodenie chlopní ľavého srdca ako vývoj aortálnej a mitrálnej regurgitácie. Poškodenie chlopní ľavého srdca sa nachádza u pacientov s bronchiálnym karcinoidom alebo pri perzistujúcom foramen ovale (13), kde je výraznejšia koncentrácia serotonínu (prípadne ďalších hormónov) v ľavom srdci. Zriedkavejším prejavom karcinoidného syndrómu je záchvatovitá hypotenzia spojená s tachykardiou (3, 5, 14).

V prípade nášho pacienta sme z prejavov karcinoidného syndrómu zaznamenali flush, ktorý bol výrazný (tvár, krk, predný horný hrudník) a prakticky trvalý. Vysvetľujeme si to enormne zvýšenou metabolickou aktivitou nádorových buniek s nadmernou produkciou serotonínu, čo sme potvrdili vysokým odpadom 5-HIAA v moči. Táto skutočnosť ovplyvnila aj dĺžku prežívania pacienta, ktorá bola od stanovenia diagnózy 18 mesiacov.

Z ďalších prejavov karcinoidného syndrómu mal pacient (mierne) hnačky, s frekvenciou stolíc päť až sedemkrát za deň. K ich redukcii (na tri až štyri/deň) došlo počas liečby analógom somatostatínu – oktreotidom a interferónom alfa. Pokles metabolickej aktivity nádorových buniek sme potvrdili aj znížením odpadu množstva kyseliny 5-hydroxyindoloctovej v moči. Postihnutie trikuspidálnej chlopne sa prejavilo pri fyzikálnom vyšetrení už počas prvého vyšetrenia (marec 2000) na našom pracovisku. Klinické známky zlyhávania pravého srdca sa však objavili až počas poslednej (jún 2000) hospitalizácie. Predpokladáme, že práve srdcové zlyhanie urýchlilo rozvoj metabolického rozvratu vo forme renálneho a pečeňového zlyhania, a významne prispelo k exitu pacienta.

Opísali sme klinický obraz pacienta s metastázujúcim karcinoidom ilea a klinickým obrazom karcinoidného syndrómu s postihnutím srdca. Podľa našich vedomostí echokardiografický nález postihnutia pravého srdca pri karcinoide nebol v našej literatúre opísaný. Postihnutie srdca v rámci karcinoidného syndrómu viedlo podľa nášho názoru k exitu. Včasnejšia liečba (analógmi somatostatínu a interferónom alfa) mohla redukovať aktivitu ochorenia. Potrebné je včasné zachytenie prípadov ochorenia, najmä jeho diagnostiky v špeciálnom centre. Liečba je ekonomicky náročná, ale účinná, ak sa s ňou začne zavčasu.

2. Kulke M, Mayer RJ. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340:858–868.

3. Memon MA, Nelson H. Gastrointestinal carcinoid tumors. Current management strategies. Dis Colon Rectum 1997;9:1101–1118.

4. Feldman JM. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. Curr Probl Surg 1989;26:835–858.

5. Kvols LK. Metastatic carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. A selective review of chemotherapy and hormonal therapy. Am J Med 1986;81:49–55.

6. Rayson D, Pitot HC, Kvols LK. Regression of metastatic carcinoid tumor after valvular surgery for carcinoid heart disease. Cancer 1997;79:605–611.

7. Vergani D, Massironi L, Lombardi F, Fiorentini C. Carcinoid heart disease from ovarian cells primary presenting with acute pericarditis and biventriculare failure. Heart 1998;80:623–626.

8. Cassidy MA. Abdominal carcinomatosis, with probable adrenal involvement. J R Soc Med 1930;24:139–141.

9. Denney WD, Kemp WE, Anthony LB, Oates JA, Byrd III BF. Echocardiographic and biochemical evaluation of the developement and progression of carcinoid heart disease. J Am Col Cardiol 1998;32:1017–1022.

10. Moyssakis IE, Rallidis LS, Guida GF. Incidence and evolution of carcinoid syndrome in the heart. J Heart Valve Dis 1997;6:625–630.

11. Hennington MH, Detterbeck FC, Szwerc MF, Fidler ME. Invasive carcinoid tumor of the heart. J Surgical Oncology 1997;66:264–266.

12. Lund HG, Cleveland RJ, Greenberg LH, Lippman M, Dollinger MR. Tricuspid valve replacement in carcinoid heart disease. West J Med 1974;120:412–415.

13. Powers BJ. Carcinoid tumors and the carcinoid syndrome. In: Chrobaniasis and Van Ness (eds). Manual of Clinical problems in gastroenterology. Boston-Toronto: Little, Brown and Comp. 1988:105–108.