Základným predpokladom rozvoja aterosklerózy je dyslipoproteinémia (DLPP), ktorá tvorí substrát pre vznik lipidického jadra (core) aterosklerotického plaku (1 – 3). Vychytávanie a ukladanie lipidov do lipidického jadra plaku akceleruje oxidácia, presnejšie peroxidácia ich nenasýtených mastných kyselín, ktoré sú pre organizmus cudzorodými a vychytávajú sa scavenger receptormi až 9-násobne vyššou rýchlosťou ako je rýchlosť vychytávania prirodzených lipidov LDL receptormi. Navyše scavenger receptory nemajú spätnú väzbu (feedback) (4), takže vychytávanie oxidovaných lipidov prebieha potencionálne až do sebazničenia makrofágov. Preto sa popri snahe znížiť hladinu plazmatických lipoproteínov obrátila pozornosť na oxidačný stav organizmu a na možnosti jeho ovplyvnenia antioxidanciami (5 – 8).

Pri overovaní jednotlivých antioxidancií jedine vitamín E (a-tokoferol) znížil výskyt náhlych kardiovaskulárnych príhod a úmrtí (9). Probucol, ani iné antioxidanciá, ba ani ß-tokoferol tento klinicky najvýznamnejší ochranný účinok nemali (6). Tieto výsledky stimulovali k prehodnoteniu doterajších výsledkov s antioxidanciami, aj k hľadaniu alternatívnych účinkov vitamínu E pri prevencii a liečbe aterosklerózy (6, 10). Do tohto trendu výskumu patrí aj predložená práca, ktorá prehodnocuje niektoré doposiaľ známe účinky vitamínu E.

Do sledovania sme zaradili 32 pacientov s ischemickou chorobou srdca, ktorí boli pre túto indikáciu dlhodobo liečení. Súbor tvorilo 16 mužov (vek 55 ± 11 rokov) a 16 postmenopauzálnych žien (vek 59 ± 9 rokov). Zaradení pacienti boli nefajčiari, neužívali vitamín E, antihyperlipemiká, ani liečivá s antioxidačnými účinkami (doxazosín, amlodipín, carvedilol). Všetci boli na stabilizovanej terapii, ktorá sa v priebehu sledovania nemenila. Pacienti boli o sledovaní poučení a súhlasili s ním aj písomne. Sledovanie odsúhlasila aj etická komisia Ústavu preventívnej a klinickej medicíny.

Usporiadanie sledovania. Pacientov sme zaradili do sledovania náhodným výberom do dvoch skupín: a) Pacienti liečení vitamínom E/d 400 mg (Slovakofarma, Hlohovec); b) Pacienti liečení placebom, ktoré poskytol výrobca vitamínu E (Slovakofarma). Sledovanie trvalo 6 týždňov s klinickou  kontrolou v medzidobí. Pred a po ukončení sledovania sme odobrali na analýzu vzorky krvi.

Hladina vitamínu E. Pred začiatkom suplementácie hladiny vitamínu E v plazme u oboch skupín pacientov sa významne neodlišovali (tabuľka 1), čo dokladá homogenitu súborov, ale hladina vitamínu E bola pomerne nízka (33,7 ± 1,63 µmol/l) a až tretina pacientov mala hladinu vitamínu E pod referenčným rozsahom (< 30 µmol/l ) (obrázok 1). Na konci sledovania sa hladina vitamínu E v placebovej skupine zvýšila iba málo, ale u pacientov suplementovaných vitamínom E bola významne vyššia (tabuľka 1), teda hladiny vitamínu E dobre odrážali jeho suplementáciu a compliance pacientov

Hladina malóndialdehydu. Hladina MDA sa na začiatku suplementácie v oboch skupinách významne neodlišovala, v priebehu suplementácie sa znížila v oboch skupinách približne rovnako (tabuľka 1).

Lipoproteinémia. Všetci pacienti mali hypercholesterolémiu podmienenú zvýšenou plazmatickou koncentráciou LDL, iba minimálne zvýšenú hladinu triacylglycerolov s normálnou hladinou HDL (tabuľka 1). Počas liečby sa cholesterolémia, koncentrácia HDL a triacylglycerolov v plazme významne nemenili, hladina LDL sa zvyšovala.

Hladina trombocytárneho rastového faktora. Hladina trombocytárneho rastového faktora [platelet derived growth factor (PDGF AB)] bola u pacientov suplementovaných vitamínom E významne nižšia ako u placebom kontrolovaných pacientov (obrázok 2), čo poukazuje na nižšiu stimuláciu proliferácie v cievnom systéme.

Efektívnosť terapie vitamínom E. Údaje o účinku vitamínu E pri liečbe ischemickej choroby srdca sú až neprehľadné pre ich obrovský počet a variabilné usporiadanie. Uvádzame iba najvýznamnejšie. Observačné štúdie pozitívne doložili účinnosť vitamínu E pri prevencii náhlych kardiovaskulárnych príhod na obrovských súboroch (spolu asi 200 000 probandov), preto ďalšie štúdie, ktoré ich potvrdzujú, sme nehodnotili. V kontrolovaných štúdiách sú výsledky do značnej miery rozporné. Budeme sa na tomto mieste zaoberať aspoň parciálne negatívnymi štúdiami. V detailoch aj s detailnejším rozborom odkazujeme na iné publikácie (5, 13): Štúdia CHAOS (14) dokázala 77 % pokles infarktov myokardu, ale nie pokles mortality. Pri následnom hodnotení mortality sa však ukázalo, že značná časť z exitovaných bola nonkompliantná a neužívala vitamín E (13). ATBC štúdia (15) u fínskych fajčiarov bola tiež málo efektívna, ale probandi užívali iba 50 mg vitamínu E/d, čo je pre fajčiarov nízka dávka (13). Azda najprekvapujúcejšie dopadla štúdia HOPE (16), ktorá sa primárne zameriavala na liečbu ramiprilom (pacientov rozdelili do dvoch skupín). V sekundárnom cieli zhodnotila suplamentáciu vitamínom E u oboch skupín opäť rozdelených. Tým vznikol veľmi nesúrodý súbor, v ktorom negatívny výsledok nemožno akceptovať. Navyše platí zásada, že sa akceptujú iba výsledky primárnych cieľov.

Hladina vitamínu E v plazme. Antioxidačné účinky vitamínu E sú známe už dávno a práve z tohto dôvodu sa indikuje pri prevencii a liečbe ischemickej choroby srdca (7, 8, 10, 16). Navyše je známe, že plazmatická hladina vitamínu E je nižšia u pacientov s ischemickou chorobou srdca, ako u kontrolných pacientov v „case-control“ štúdiách (17, 18). V štúdii MONICA (13, 19) hladina vitamínu E a pomer vitamín E/cholesterol v plazme inverzne korelovali s rizikom ischemickej choroby srdca, resp. mozgovou príhodou. Nález nízkych hladín vitamínu E až u 30 % pacientov pod dolnou referenčnou hranicou v našej štúdii je vo veľmi dobrej zhode s uvedenými výsledkami a jednoznačne dokladá užitočnosť až potrebu suplementácie vitamínom E v našej populácii (20).

Samostatnou otázkou je súčasná suplementácia vitamínu C. Minimálne dve štúdie (21, 22) nedokázali zvýšenie ochranného účinku vitamínu C pridaného k vitamínu E a pri porovnaní hladiny vitamínu C s kardiovaskulárnou mortalitou sa tiež nenašla závislosť (23). Nemožno vylúčiť význam vitamínu C pridaného k vitamínu E u pacientov, ktorí majú súčasne výraznejší deficit vitamínu C.

V štúdii sme volili suplementačnú dávku iba 400 mg vitamínu E/d a už táto plazmatickú hladinu vitamínu E výrazne zvýšila. Dávku 400 mg vitamínu E/d sme volili preto, lebo sa v praxi využíva najčastejšie. Dávky vitamínu E nad 800 mg sa považujú za nadmerné (13).

Lipoproteíny. Ako vidieť z uvedených výsledkov, vitamín E neovplyvňuje významne hladiny lipoproteínov v plazme a jeho účinok sa týmto mechanizmom ani nepredpokladá. Treba zdôrazniť, že v tuku rozpustný vitamín E sa v plazme transportuje viazaný na lipoproteíny
a chráni ich pred oxidáciou. Antioxidačná účinnosť vyšších hladín vitamínu E je u suplementovaných pacientov vyššia, a tým by sa dala vysvetliť aj vyššia antioxidačná účinnosť vitamínu E.

Alternatívne účinky vitamínu E. Popri dlhodobo známom antioxidačnom účinku vitamín E má aj alternatívne účinky. O niektorých sa diskutuje, ale dva z nich sú nepochybné: a) Scavenger receptory: Vitamín E znižuje počet aj aktivitu scavenger receptorov makrofágov aj monocytov už vo fyziologických koncentráciách a pri dlhodobej liečbe inhibícia a pokles počtu receptorov dosahuje až 60 % (24). V tomto účinku je jedinečný a ostatné antioxidanciá, ba ani iné tokoferoly tento účinok nemajú. Účinok sa prejavuje na transkripčnej úrovni buniek (25, 26). V našej štúdii sme počet ani aktivitu scavenger receptorov nesledovali, ale z výsledkov je zrejmé, že tento účinok vitamínu E sa mohol potencionálne podieľať na jeho výslednom efekte. Pri dostatočnom účinku možno očakávať zvýšenie hladiny LDL, ktorých vychytávanie sa v tomto prípade viaže iba na počet a aktivitu LDL receptorov, čo sme aj skutočne dokázali! Na aterosklerotickom plaku by sa tento efekt prejavil zmenšením rastu lipidického jadra (core) plaku, čo v krátkodobej štúdii nie je stanoviteľné. b) Inhibícia proteínkinázy C (PKC): Azda rozhodujúcim terapeutickým účinkom vitamínu E je inhibícia PKC (obrázok 3) (6). G proteínové receptory stimulujú fosfolipázu C, ktorá z fosfatidylinozitoldifosfátu uvoľňuje dva významné mediátory (6): Inozitoltrifosfát (IP3), ktorý otvára Ca kanály sarkoplazmatického retikula, ale aj membránové Ca kanály s následným zvýšením koncentrácie Ca v cytoplazme (27). Tu mobilizuje voľnú PKC, ktorá sa viaže na bunkovú membránu. Súčasne však G proteín uvoľňuje z fosfatidylinozitoldifosfátu diacylglycerol, ktorý sa nachádza v bunkovej membráne a aktivuje fosforyláciu PKC. Fyziologickým účinkom PKC je fosforylácia cieľových bielkovín a peptidov s indukciou transkripcie rôznych génov, ktorá sa podieľa na stimulácii proliferácie. PKC sa inaktivuje defosforyláciou proteínfosfatázou (6). Aj  na tejto úrovni pôsobí vitamín E, ktorý stimuluje aktivitu proteínfosfatázy a tým inaktiváciu PKC. Jeho antiproliferatívny účinok sa dokázal na fibroblastoch (25) aj na prostatických karcinomatóznych bunkách (26) a veľmi pravdepodobne je tento účinok bunkovo neselektívny. Pokles plazmatickej koncentrácie PDGF AB, ktorý je jedným z najmohutnejších modulátorov aj mediátorov proliferácie (odhaduje sa asi na 50 % celkovej stimulácie proliferatívnej aktivity) v našom sledovaní veľmi podporuje predstavu o rozhodujúcom mechanizme účinku vitamínu E na tejto úrovni. Dodajme, že proliferácia sa podieľa práve na tvorbe väzivového obalu plaku.

Vitamín E popri antioxidačnom účinku má aj ďalšie účinky. Z nášho sledovania vyplýva, že mimoriadne významný sa javí jeho antiproliferatívny účinok, ktorého mechanizmus nie je zrejmý, ale klinicky je nepochybný. Znižovanie hladín PDGF v plazme je určite farmakodynamicky významné.

2. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, Chesebro JH. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992;326:310–318.

3. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for 1990s. Nature 1993;362:801–802.

4. Dzúrik R, Gajdoš M, Spustová V. Prevencia a liečba aterosklerózy: prevencia aterogenézy. Slovakofarma Rev 1995;5:76–81.

5. Dzúrik R, Gajdoš M, Spustová V. Antioxidanty v prevencii a liečbe aterosklerózy. Slovakofarma Rev 1999;9:8–13.

6. Dzúrik R, Gajdoš M, Mongiellová V, Spustová V. Vitamín E nie je len antioxidans, ale aj inhibítor proteinkinázy C: Význam pre prevenciu a liečbu aterosklerózy. Lek Obzor 2000;49:179–180.

7. Ďuračková Z, Bergendi Ľ, Čársky J. Voľné radikály a antioxidanty v medicíne. Bratislava: SAP 1999:315.

8. Ginter E. Antioxidanty v ľudskej výžive. Vesmír 1998;77:434–437.

9. Diaz MN, Frei B, Vita JA, Keaney JF Jr. Mechanism of disease: Antioxidants and atherosclerotic disease. N Engl J Med 1997;337:408–416.

10. Pryor WA. Vitamin E and heart disease: Basic science to clinical intervention trials. Free Radical Biol Med 2000;28:141–164.

11. Arnaud J, Fortis I, Blacher S, Kia D, Favier A. Simultaneous determination of retinol, a-tocopherol and ß-carotene in serum by isocratic high-performance liquid chromatography. J Chromatography 1991;572:103 –116.

12. Wong SHY, Knight JA, Hopfer SM, et al. Lipoperoxides in plasma as measured by liquid-chromatographic separation of malondialdehyde – thiobarbituric acid adduct. Clin Chem 1987;33:214–220.

13. Ford ES, Sowell A. Serum alpha-tocopherol status in the United States population: findings from the third national health and nutrition examination survey. Am J Epidemiol 1999;150:290–300.

14. Mitchinson MJ, Stephens NG, Parsons A, Bligh E, Schofield PM, Brown MJ. Mortality in the CHAOS trial. Lancet 1999;353:358–382.

15. The alpha-tocopherol beta-carotene cancer prevention study group. The effects of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994;330:1029–1035.

16. The HOPE study investigators: Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342:154–160.

17. Kostner K, Hornykewicz S, Yang P, Neuteufl T, Glogar D, Weidinger F, Maurer G, Huber K. Is oxidative stress causally linked to unstable angina pectoris? A study of 100 CAD patients and matched controls. Cardiovasc Res 1997;36:330–336.

18. Sklodowska M, Wasowicz W, Gromadzinska J, Miroslaw W, Strzelczyk M, Malczyk, Goch JH. Selenium and vitamin E concentrations in plasma and erythrocytes of angina pectoris patients. Trace Elem Med 1991;8:113–117.

19. Gey KF, Puska P, Jordan P, Moser UK. Inverse correlation between plasma vitamin E and mortality from ischemic heart disease in cross-cultural epidemiology. Am J Clin Nutr 1991;53:326S–334S.

20. Kollár J, Šipulová A, Rozdobuďková V, Koprovičová J, Hijová E. Antioxidačná ochrana u ľudí s  hypercholesterolémiou. Ateroskleróza 1997;1:7–16.

21. Stampfer MJ, Hennkens CH, Manson JE, Golditz GA, Rosner B, Willerr WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444–1449.

22. Rimm EB, Stampfer MJ, Ascherio A, Giovannucci E, Golditz Gam Willerr GC. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart diseease in men. N Engl J Med 1993;328:1450–1456.

23. Riemersma RA, Wood DA, Macintyre CCA, Elton R, Gey KF, Oliver MF. Low plasma vitamins E and C: increased risk of angina in Scottish men. Ann NY Acad Sci 1989;570:291–295.

24. Teupser D, Thiera J, Seidel D. a-tocopherol down-regulates scanvenger receptors activity in macrophages. Atherosclerosis 1999;144:109–115.

25. Onat D, Boscoboinik D, Azzi A, Basaga H. Effect of alpha-tocopherol and silibin dihemisuccinate od the proliferation of human skin fibroblasts. Biotechnol Appl Biochem 1999;29:213–215.

26. Pastori M, Pfander H, Boscoboinik D, Azzi A. Lycopene in association with alpha-tocopherol inhibits at physiological concentrations proliferation of prostate carcinoma cells. Biochem Biophys Res Comm 1998;250:582–585.

27. Grey KF, Brubacher CG, Stählin HB. Plasma levels of antioxidant vitamins in relation to ischemic heart disease and cancer. Am J Clin Nutr 1987;45:1368–1377.