JUHÁS S, KOVÁČOVÁ A, STUDENČAN M, PELLA D. Vzťah apolipoproteínov A-I, B k angiograficky určovanej závažnosti koronárnej choroby srdca. Cardiol 2001;10(2):61–65
Cieľom štúdie bolo sledovanie vzťahu sérových hladín apolipoproteínov A-I, B a sérových lipidov k závažnosti koronárnej choroby srdca overenej koronárnou angiografiou. Výsledky sme porovnali s kontrolnou skupinou jedincov (skupina 1, n = 20) s normálnym koronarografickým nálezom a bez objektívnych príznakov ischemickej choroby srdca. Skupina 2 (n = 13) mala miernu formu koronárnej choroby srdca (zúženie priesvitu koronárnej tepny < 70 %), skupina 3 (n = 76) mala stredne závažné koronárne postihnutie (zúženie > 70 % jednej alebo dvoch väčších koronárnych vetiev) a skupina 4 (n = 20) mala ťažkú formu koronárneho postihnutia (zúženie > 70 % troch koronárnych tepien, alebo zúženie hlavného kmeňa > 50 %). Priemerný vek v skupine bez koronárnej choroby srdca bol 48,3 ± 6,6 roka a v celom súbore s koronárnou chorobou srdca 53,4 ± 9,4 roka.
Rizikové faktory koronárnej choroby srdca sa vyskytovali v skupine 1: obezita 25 %, fajčenie 10 %, artériová hypertenzia 35 %, cukrovka 0 %; v skupine 2: 38 %, 38 %, 62 %, 23 %, v skupine 3: 53 %, 46 %, 47 %, 20 %; v skupine 4: 55 %, 55 %, 45 %, 35 %. Štatistické porovnanie ukázalo signifikantne vyššie hladiny apolipoproteínu B a nižší apolipoproteínový A-I/B pomer iba v skupine 3 oproti skupine 1 (P < 0,05), pritom nebol žiadny rozdiel v hladinách apolipoproteínu A-I. Celkový cholesterol a triacylglyceroly boli signifikantne vyššie v skupine 2 a 3, LDL cholesterol a pomer celkový cholesterol/HDL cholesterol boli signifikantne vyššie v skupine 2, 3 a 4 v porovnaní so skupinou 1 (P < 0,05). HDL cholesterol bol signifikantne nižší v skupine 3 a 4 (P < 0,05). Skupinu 3 sme rozdelili na chorých s prekonaným infarktom myokardu (n = 47) a bez prekonaného infarktu myokardu (n = 29). Nenašli sme signifikantné rozdiely medzi týmito dvoma podskupinami v hladinách apolipoproteínov A-I, B a sérových lipidov.
Naše výsledky ukázali, že posudzovanie závažnosti koronárnej choroby srdca iba na podklade stanovenia hladín apolipoproteínov A-I, B je nedostatočné. Sérová hladina LDL cholesterolu a pomer celkový cholesterol/HDL cholesterol ukázali lepší vzťah k angiograficky definovanej závažnosti koronárneho postihnutia. Skutočnosť prekonaného infarktu myokardu nemala vplyv na hladinu apolipoproteínov a lipidov u našich pacientov.
Kľúčové slová: apolipoproteíny A-I, B – sérové lipidy – koronárna angiografia – koronárna choroba srdca

JUHÁS S, KOVÁČOVÁ A, STUDENČAN M, PELLA D. Associations of apolipoproteins A-I and B with angiographically defined coronary artery disease. Cardiol 200;10(2):61–65
The aim of the study was the comparison of apolipoproteins A-I, B and serum lipid levels in groups of individuals with and without angiographically defined coronary artery disease. Control group 1 (n = 20) had neither objective signs of myocardial ischemia nor coronary artery disease on coronary angiography. Group 2 (n = 13) had a mild form of coronary artery disease (the coronary luminal diameter narrowing was less than 70 %), group 3 (n = 76) had a moderate form of coronary artery disease (70 % or more narrowing of one or two major coronary branches), and group 4 (n = 20) had a severe form of coronary artery disease (70 % or more narrowing of three vessels or 50 % or more narrowing of the left main stem). Mean age was 48,3 ± 6,6 years in group without coronary artery disease and 53,4 ± 9,4 years in all others with coronary artery disease. Risk factors of coronary artery disease occurred in control group 1: obesity 25 %, smoking 10 %, hypertension 35 %, diabetes 0 %; in group 2: 38 %, 38 %, 62 %, 23 %; in group 3: 53 %, 46 %, 47 %, 20 %; in group 4: 55 %, 55 %, 45 %, 35 %. Statistical analysis demonstrated significantly higher levels of apolipoproteins B and lower apolipoproteins A-I/B ratio only in group 3 in comparison with control group 1 (P < 0,05), but no difference in apolipoprotein A-1. Total cholesterol and triglycerides were significantly higher in group 2 and 3, LDL cholesterol and total cholesterol/HDL cholesterol ratios were significantly higher in group 2, 3 and 4 in comparison with control group 1 (P < 0,05). HDL cholesterol was significantly lower in groups 3 and 4 (P < 0,05). We also divided group 3 into patients with (n = 47) and without (n = 29) history of myocardial infarction. There were no significant differences between these two subgroups in apolipoproteins A-I, B and serum lipid levels.
Our results indicate that only apolipoproteins A-I, B alone are insufficient to discriminate the grade of coronary artery disease. In opposite LDL cholesterol and total cholesterol/HDL cholesterol ratio had a better association with angiographically defined coronary artery disease. History of myocardial infarction had no influence on apolipoproteins and lipid levels in our patients.
Key words: Apolipoproteins A-I, B – Serum lipids – Coronary angiography – Coronary artery disease

Príčinou koronárnej choroby srdca (KCHS) je ateroskleróza koronárnych tepien. Predpoveď pokročilosti aterosklerózy pomáha pri  prevencii a liečbe KCHS. K rizikovým faktorom aterosklerózy podľa framinghamskej štúdie patria: fajčenie, artériová hypertenzia, cukrovka, obezita a zvýšená hladina sérových lipidov (1).

Sérové lipidy – cholesterol a triacylglyceroly – sú kľúčovými podporovateľmi aterosklerózy. V krvnej plazme sa transportujú vo forme lipoproteínov. Zníženie alebo zvýšenie koncentrácie lipoproteínov určuje jednotlivé formy dyslipidémie. Vzťah celkového cholesterolu ku koronárnej chorobe srdca ešte lepšie vyjadruje hladina nízkodenzitného lipoproteínového cholesterolu (LDL-C) k tomuto ochoreniu. Vysokodenzitný lipoproteínový cholesterol (HDL-C) je zasa v inverznom vzťahu k rozvoju koronárnej aterosklerózy. Alternatívnym nástrojom určovania LDL-C je meranie plazmatického apolipoproteínu B (Apo-B) a pri HDL-C meranie apolipoproteínu A--I (Apo-A-I). Výhodou tohto stanovenia je, že masa proteínu na jednu LDL alebo HDL časticu ostáva konštantná, kým množstvo cholesterolu nesené každou časticou môže kolísať (2).

Niektoré štúdie naznačujú, že apolipoproteíny môžu lepšie predpovedať KCHS ako bežne určovaná hladina sérových lipidov (3). Poukazuje sa na vzťah ich hladín k narušeniu endotelom regulovanej vazomotorickej funkcie koronárnych tepien (4).

V našej práci sme sa zamerali na vzťah sérových hladín apolipoproteínov A-I, B a sérových lipidov k závažnosti KCHS, určovanej koronárnou angiografiou. Pri našej analýze sme zohľadnili aj ostatné rizikové faktory aterosklerózy a prípadný vplyv prekonaného infarktu myokardu na hladinu sérových lipidov a apolipoproteínov A-I, B.

Vyšetrili sme 129 chorých priebežne prijímaných naším oddelením na koronarografické vyšetrenie s podozrením alebo dokázanou KCHS podľa známych indikačných kritérií (5). Štandardne sme im urobili ergometrické vyšerenie, ktoré ich zvyčajne kvalifikovalo na koronarografiu. Kontrolnú skupinu vytvorili pacienti s hraničným alebo nehodnotiteľným záťažovým testom na nedosiahnutie submaximálneho zaťaženia, u ktorých bol potom koronarografický nález normálny. Vopred sme vylúčili chorých s  chlopňovými chybami, kardiomyopatiami, alebo iným ochorením srdca. Deň pred koronárnou angiografiou sme im ráno nalačno (asi po 12-hodinovom hladovaní) odobrali venóznu vzorku krvi na stanovenie celkového cholesterolu (C-CHOL), HDL-C, triacylglycerolov (TAG), Apo--A-I a Apo-B lipoproteínov. Laboratórne stanovenie hla- dín C-CHOL a HDL-C sme vykonali kolorimetricky. LDL-C sme výpočítali podľa Friedewaldovho vzorca (6). TAG sme stanovovali enzýmovou metódou a Apo-A-I, Apo-B imunoturbidometricky analyzátorom firmy Alianz.

Koronarografický nález sme vyhodnocovali z 35 mm kinofilmového záznamu meraním pomeru maximálneho zúženia tepny k normálnemu priesvitu cievy pred a za miestom stenózy. Podľa závažnosti koronárneho postihnutia sme celý súbor rozdelili na skupinu 1 s normálnym nálezom (neprítomnosť angiografických znakov aterosklerózy), skupinu 2 s miernou formou KCHS (zúženie priesvitu koronárnej tepny < 70 %), skupinu 3 so stredne závažným koronárnym postihnutím (zúženie > 70 % jednej alebo dvoch väčších koronárnych vetiev) a skupinu 4 s ťažkou formou koronárneho postihnutia (zúženie > 70 % troch koronárnych tepien alebo zúženie hlavného kmeňa > 50 %). Skupinu 3 sme ešte rozdelili na dve podskupiny 3a s prekonaným infarktom myokardu (IM) a 3b bez prekonaného IM.

Štatistické porovnanie jednotlivých skupín sme vykonali nepárovým Studentovým t-testom.

Vyhodnotením koronarografického nálezu 129 chorých sme, podľa už uvedených kritérií, získali štyri skupiny. Skupina 1 (n = 20) s  normálnym koronarografickým nálezom, skupina 2 (n = 13) mala miernu formu KCHS, skupina 3 (n = 76) mala stredne závažné koronárne postihnutie a skupina 4 (n = 20) mala ťažkú formu koronárneho postihnutia. Skupinu 3, ktorá bola najpočetnejšia, sme ešte rozdelili na podskupinu 3a (n = 47) s prekonaným IM a podskupinu 3b (n = 29) bez prekonaného IM.

Priemerný vek, zastúpenie mužov a žien, ako aj ich rozloženie v jednotlivých skupinách ukazuje tabuľka 1. Skupiny 3 a 4 boli vekovo staršie pri štatistickom porovnaní s kontrolnou skupinou (P < 0,05), čo môže svedčiť pre progresiu koronárneho postihnutia s narastajúcim vekom. V skupine 4 bolo relatívne nízke zastúpenie žien oproti iným skupinám. Tabuľka 2 uvádza výskyt rizikových faktorov KCHS. Percentuálne zastúpenie fajčenia, cukrovky a obezity bolo vyššie u chorých v skupinách so závažnejším koronárnym postihnutím. To len potvrdzuje, že známe rizikové faktory majú podstatnú úlohu v rozvoji KCHS.

Porovnania hladín C-CHOL, HDL-C, LDL-C, pomer C-CHOL/HDL-C, TAG, Apo-A-I, Apo-B, pomer Apo-A-I/B medzi jednotlivými skupinami sú uvedené v tabuľke 3. C-CHOL a TAG boli signifikantne vyššie v skupine 2 a 3 v porovnaní so skupinou 1 (P < 0,05), HDL-C bol signifikantne nižší v skupine 3 a 4 (P < 0,05). Iba dva ukazovatele LDL-C a pomer C-CHOL/HDL-C boli signifikantne vyššie vo všetkých troch skupinách s koronárnym postihnutím oproti skupine s normálnym koronarografickým nálezom (P < 0,05), čo poukazuje na určitú spoľahlivosť týchto ukazovateľov v predpovedi KCHS. V sérových hladinách apolipoproteínov boli vyššie Apo-
-B a nižší Apo-A-I/B pomer iba v skupine 3 oproti skupine 1. V ostatných skupinách bol štatisticky nevýznamný rozdiel v hladinách sledovaných ukazovateľov.

Prekonaný infarkt pri vyhodnotení skupiny 3 so stredne závažným koronárnym postihnutím (podskupina 3a, 3b) neukázal signifikantný rozdiel v hladinách sérových lipidov a lipoproteínov.

Populačné štúdie minulých desaťročí a vzápätí intervenčné štúdie na veľkých počtoch ľudí dokázali zvýšený výskyt a úmrtnosť na KCHS za prítomnosti určitých rizikových činiteľov, a  to zvýšenej hladiny sérových lipidov, fajčenia, artériovej hypertenzie, cukrovky a   obezity (9, 10). Ďalšie práce, ktoré sa zaoberali vzťahom rizikových faktorov KCHS k hladinám sérových lipidov a apolipoproteínov, ukázali, že iba obezita bola v inverznom vzťahu k HDL-C, Apo-A-I a TAG (11, 12). Naopak, fajčenie neovplyvnilo tieto hladiny (13). Samotné mierne zvýšenie sérových lipidov a lipoproteínov nie je natoľko nebezpečné ako súčasná prítomnosť ďalších rizikových činiteľov – artériovej hypertenzie, cukrovky, fajčenia, ktoré znásobujú riziko chorobnosti a úmrtnosti na KCHS (14).

V našom súbore chorých s angiograficky dokázanou KCHS sa podiel rizikových činiteľov pohyboval okolo 50 %, iba cukrovka sa vyskytovala v 20 – 35 %, pričom so závažnosťou koronárneho postihnutia tento podiel mierne narastal. Tento narastajúci trend sme nepozorovali iba pri artériovej hypertenzii, ale jej podiel bol vysoký už pri miernom koronárnom postihnutí (tabuľka 2). Naše zistenia potvrdzujú potrebu pokračovania pri prevencii a ovplyvňovaní známych rizikových činiteľov KCHS, ktoré sa vyskytovali už aj v skupine s normálnym koronarografickým nálezom.

Zaujímavá je analýza hladín sérových lipidov a lipoproteínov v tabuľke 3. V skupine 4 neboli signifikantne zvýšené hladiny C-CHOL a TAG, kým v skupine 2 nebola signifikantne zvýšená iba hladina HDL-C (P < 0,05). Vo všetkých troch skupinách s koronárnym postihnutím boli štatisticky významné rozdiely oproti skupine bez KCHS v hladinách LDL-C a v pomere C-CHOL/HDL-C. Naše zistenia ukazujú, že LDL-C, ktorý tvorí dvojtretinový podiel C-CHOL, je kľúčovým podporovateľom aterosklerózy. Podobné poznatky so vzťahom LDL-C k závažnosti koronárneho postihnutia pri metaanalýze 13 štúdií s kvantitatívnou koronárnou angiografiou publikovali Watts a spol. (15). Cullen a spol. (16) v kombinovanej štatistickej analýze, zahrňujúcej epidemiologické štúdie Framingham, PROCAM a MRFIT, ukázali logaritmickú závislosť stúpania hladín LDL-C od výskytu KCHS. Literárne i naše zistenia podporujú názor, že poruchy v transporte cholesterolu spôsobujú zvýšenie plazmatických hladín LDL-C (17). Ich molekuly sa po oxidácii a vychytávaní makrofágmi ukladajú v mikroléziách artériového endotelu a považujú sa za silného aterogénneho činiteľa zhoršujúceho priebeh KCHS (18). Z našich pozorovaní tiež vyplýva, že pomer C-CHOL/HDL-C je citlivejším ukazovateľom pre koronárnu aterosklerózu ako sám C-CHOL, alebo HDL-C. Hladina TAG, udávaná v literatúre ako nezávislý rizikový faktor KCHS, bola u našich chorých málo dôkazným faktorom pre závažnosť koronárneho postihnutia. Podobné skúsenosti uvádzali Kusá a spol. (19) pri sledovaní 120 mužov s pozitívnym koronárnym nálezom a stabilnou angínou pektoris, u ktorých TAG boli pozitívnym ukazovateľom závažnosti aterosklerotického zúženia len na hranici štatistickej významnosti. Určitým vysvetlením by mohlo byť pozorovanie Millera a spol., (20), ktorí poukázali na rizikovosť TAG v dlhodobej predpovedi KCHS už aj pri ich normálnych hladinách.

Stanovenie hladín sérových apolipoproteínov A-I, B nesplnilo naše očakávanie vzhľadom na zlepšenie predpovede KCHS. Z tabuľky 3 vyplýva, že štatisticky významný rozdiel (P < 0,05) v hladine Apo-B a v pomere Apo-A-I/Apo-B bol iba v skupine 3 oproti skupine 1 bez koronárneho postihnutia. Skúsenosti iných autorov sú protichodné. Kým Sigurdson a spol. (21) zistili, že stanovenie Apo-A-I umožňuje lepšiu predpoveď KCHS oproti C-CHOL, kým stanovenie hladiny Apo-B tento vzťah neukázalo. Parlavecchia a spol. (22) zasa pozorovali vzťah sérových hladín Apo-B, ale nie Apo-A-I k závažnosti koronárneho postihnutia. Iní zasa zistili dobrú predpovednú hodnotu u oboch týchto ukazovateľov (22). Domnievame sa, že stanovenie sérových hladín Apo-B môže mať určitú predpovednú hodnotu pre KCHS, vzhľadom na úzku spojitosť Apo-B s hladinami LDL-C, ale naše skúsenosti sú v tomto smere sklamaním.

Početnejšiu skupinu 3 sme rozdelili na chorých bez a s prekonaným infarktom myokardu (tabuľka 4). V nej sme porovnali všetky sledované ukazovatele a nezistili sme štatisticky významný rozdiel (P < 0,05) v žiadnom z nich. Podobný výsledok, bez rozdielu v hladinách apolipoproteínov A-I, A-II, pozorovali Pollak a spol. (24), kým Adlouni a spol. (25) pozorovali signifikantne nižšie hladiny HDL-C, Apo-A-I u chorých po IM. Podľa ďalších literárnych údajov mali chorí po IM signifikantne vyššiu hladinu sérových lipidov, Apo-B a nižšiu Apo-A-I (26). Spomínaní autori mali menej homogénnu skupinu pacientov, pokiaľ ide o závažnosť koronárneho postihnutia, čo by vysvetľovalo naše zistenia, že prekonanie IM nemá vplyv na sledované ukazovatele.

Výsledky našej práce nabádajú k úvahám o význame liečebného ovplyvnenia nami sledovaných ukazovateľov. Literárne údaje totiž potvrdzujú regresiu KCHS pri intenzívnej hypolipidemickej liečbe (27). Priemerné zníženie C-CHOL o 10 % znižuje riziko ICHS o 10 % (14), zníženie Apo-B o 10 % znižuje riziko ICHS o 22 % (28). Dietetické opatrenia a hypolipidemická liečba môžu takto zlepšiť prognózu chorých s KCHS.

Naše výsledky ukázali, že posudzovanie závažnosti KCHS iba na podklade stanovenia hladín apolipoproteínov A-I, B je nedostatočné. Sérová hladina LDL cholesterolu a pomer celkového cholesterolu/HDL cholesterolu ukázali lepší vzťah k angiograficky definovanej závažnosti koronárneho postihnutia, ako iba samotné stanovenie sérových apolipoproteínov. Podľa našich zistení stanovenie apolipoproteínu B v prepojení s LDL cholesterolom môže mať lepšiu predpovednú hodnotu pre koronárnu chorobu srdca, čo je dôvodom pre agresívnejšiu hypolipidemickú liečbu. Skutočnosť prekonaného infarktu myokardu u našich pacientov nemala vplyv na hladinu apolipoproteínov a sérových lipidov. Zastúpenie rizikových činiteľov aterosklerózy sa významnou mierou podieľalo na angiografickom náleze koronárnej choroby srdca.

2. Thompson GR, Wilhelmsen L. Management of blood lipids. In: Julian DG. Diseases of the Heart. London: W. B. Saunders 1996:932–943.

3. Ford ES, Cooper RS, Simons B. Serum lipids, lipoproteins and apolipoproteins in black patients with angiographically defined coronary artery disease. J Clin Epidemiology 1990;43:425–432.

4. Kugiyama K, Doi H, Motozama T, Soejima H, et al. Association of remnant lipoprotein levels with impairment of endothelium-dependent vasomotor function in human coronary arteries. Circulation 1998;97:2519–2526.

5. Pepine CJ, Allen HD, Bashore TM, et al. ACC/AHA Guidelines for cardiac catheterization and cardiac catheterization laboratories. J Am Coll Cardiol 1987;10:935–950.

6. Friedewald WT, Levi RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low densitiy lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972;18:499–502.

7. Guidelines Subcommittee, 1999, World Healths Organization – International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999;17:151–183.

8. Van Itallie T. B. Health implications of overweight and obesity in the United States. Ann Intern Med 1985;103:983–988.

9. Swales J, DeBono D. Cardiovascular risk factors. London: Gower Medical Publ. 1993:183.

10. Kusá O, Luknárová O, Riečanský I. Hyperlipoproteinémie, rizikové ukazovatele a ischemická choroba srdca. Vnitřní Lék 1989;35:333–339.

11. Morrison JA, Sprecher D, McMahon RP, Simon J. Obesity and high-density lipoprotein cholesterol in black and white 9- and 10-year old girls: The NHLBI Growth and Health Study. Metabolism Clin Experim 1996;45:469–474.

12. Simons LA, Friedlander Y, McCallum J, Simons J. Risk factors for coronary heart disease in the prospective Dubbo Study of Australian elderly. Atherosclerosis 1995;117:107–118.

13. Richard F, Marecaoux N, Dallongeville J, Devienne M. Effect of smoking cessation on lipoprotein A-I and lipoprotein A-I/A-II levels. Metab Clin Experimental 1997;46:711–715.

14. Pyorälä K, De Backer G, Graham I, Poole-Wilson P, Wood D. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Heart J 1994;15:1300–1331.

15. Watts GF, Burke V, Lewis B. Plasma low density lipoprotein-cholesterol levels and progression/regression of coronary atherosclerosis: a meta-regression analysis of angiographic trials. Br Heart J 1997;4:54–70.

16. Cullen P, Assmann G. Treatment goals for low-density lipoprotein cholesterol in the secondary prevention of coronary heart disease: Absolute levels or extent of lowering? Am J Cardiol 1997;80:1287–1294.

17. Rifai N, Chapman JF, Silverman LM, Gwinnes JT. Review of serum lipids and apolipoproteins in risk assessment of coronary heart disease. Ann Clin Labor Science 1988;18:429–439.

18. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew T, Khoto J, Witztum J. Beyond cholesterol. Modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenecity. N Engl J Med 1989;320:915–924.

19. Kusá O, Mikulecký M, Riečanský I, Ondrejka P. Koronárne skóre a rizikové ukazovatele. Vnitřní Lék 1990;36:1191–1196.

20. Miller M, Seidler A, Moalemi A, Pearson TA. Normal triglyceride levels and coronary artery disease events: The Baltimore coronary observational long-term study. J Am Coll Cardiol 1998;31:1252–1257

21. Sigurdson G, Baldursdottir A, Sigvaldason H, Agnarsson. Predictive value of apolipoproteins in a prospective survey of coronary artery disease in men. Am J Cardiol 1992;69:1251–1254.

22. Parlavecchia M, Pancaldi A, Taramelli R, Valsania P. Evidence that apolipoprotein (a) phenotype is a risk factor for coronary artery disease in men < 55 years of age. Am J Cardiol 1994;74:346–351.

23. Reinhart RA, Gani K, Arndt MR, Broste SK. Apolipoproteins A-I, and B as predictors of angiographically defined coronary artery disease. Arch Intern Med 1990;150:1629–1633.

24. Pollak H, Arnolder O, Enenkel W, Fischer M. Apolipoprotein A and prognosis after myocardial infarction in non-diabetic men. Klin Wochenschr 1991;69:10–15.

25. Adlouni A, ElMessal M, Ghalim M, Saile R. Apolipoproteins and lipoprotein particles in Moroccan patients with previous myocardial infarction. International J Clin Labor Res 1997;27:247–252.

26. Schwartzkopff W, Schleicher J, Pottins J, Yu SB. Lipids, lipoproteins, apolipoproteins, and other risk factors in Chinese men and women with and without myocardial infarction. Atherosclerosis 1990;82:253–259.

27. Brown G, Albers JJ, Fisher LD, Schaefer SM. Rergression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990;323:1289–1298.