Hyperhomocyst(e)inémia, rizikový faktor kardiovaskulárnych chorôb a jej liečba
Branislav Schifferdecker, Branislav Vohnout
Worcester, USA, Bratislava, Slovenská republika

Z Dept. of Medicine, Saint Vincent Hospital, Worcester, USA a z Oddelenia porúch lipidového a glycidového metabolizmu,ÚPKM, v Bratislave
Do redakcie prišlo dňa 26. 11. 1999; prijaté dňa 24. 1. 2000
Adresa pre korešpondenciu: MUDr. Branislav Schifferdecker, Dept. of Medicine, Saint Vincent Hospital, 21 Winthrop street, Worcester, MA 01604, USA


Schifferdecker B, VOHNOUT B. Hyperhomocyst(e)inémia, rizikový faktor kardiovaskulárnych chorôb a jej liečba. Cardiol 2000;9(2):66–74.
Zvýšená hladina homocysteínu, ako rizikového faktora aterosklerózy, upútava ostatných dvadsať rokov veľkú pozornosť odbornej verejnosti. Výsledky viacerých štúdií z posledného obdobia potvrdili asociáciu zvýšených plazmatických hladín homocysteínu so zvýšeným rizikom aterosklerotických vaskulárnych ochorení. Hyperhomocysteinémia sa v súčasnosti všeobecne pokladá za nezávislý rizikový faktor. Článok podáva prehľad o metabolizme homocysteínu, faktoroch ovplyvňujúcich jeho plazmatické hladiny a rozoberá kauzalitu vzťahu miernej hyperhomocysteinémie a kardiovaskulárnych ochorení. Autori poukazujú na možnosti terapie hyperhomocysteinémie a poukazujú na možnosti využitia súčasného stavu poznania pre naše podmienky.
Kľúčové slová: hyperhomocyst(e)inémia – kardiovaskulárne ochorenia – liečba

Schifferdecker B, VOHNOUT B. Hyperhomocyst(e)inemia, a risk factor of cardiovascular diseases and its treatment. Cardiol 2000;9(2):66–74.
The increased plasma level of homocysteine, as a risk factor in atherosclerosis, has provoked great interest in medical society in the last twenty years. The results of many recent studies have confirmed the association between elevated plasma homocysteine levels and increased risk of atherosclerotic vascular diseases. Hyperhomocyst(e)inemia is currently regarded as the independent risk factor. This article reviews the homocysteine metabolism, factors influencing its plasma levels and analyses the causality of the relation between mild hyperhomocyst(e)inemia and cardiovascular diseases. The authors refer to the possibility of treatment of hyperhomocyst(e)inemia and show the possibility of using the current level of knowledge in our conditions.
Key words: Hyperhomocyst(e)inemia – Cardiovascular diseases – Treatment


Homocysteín je aminokyselina obsahujúca tiolovú skupinu (-SH). Na plazmatických hladinách celkového homocysteínu (total Homocysteine – tHcy, ďalej len homocysteín) sa 80 % podieľa homocysteín viazaný na plazmatické bielkoviny, zvyšných 20 % tvoria spolu dimér homocysteín – homocystín, zmiešaný dimér cysteín-homocysteín a voľný homocysteín (obrázok 1). Preto sa vo svetovej literatúre používa tiež termín homocyst(e)ín. Homocysteín vzniká z metionínu, ktorý slúži ako donor metylovej (–CH3) skupiny pri transmetylačných metabolických procesoch. Homocysteín možno ďalej metabolizovať vitamín B6-dependentnou cystationín ß-syntázou, alebo „recyklovať“ späť na metionín transsulfuračnými reakciami dependentnými na vitamíne B12 a kyseline listovej, alebo na betaíne (obrázok 2) (1). Hyperhomocysteinémia je stav definovaný zvýšením plazmatických hladín celkového homocysteínu. Rozlišujeme:

1. Ťažkú hyperhomocysteinémiu (tHcy > 100 µmol/l)

Vyskytuje sa ako znak homocystinúrie, zriedkavého vrodeného ochorenia s autozomálne recesívnou dedičnosťou na podklade genetických mutácii cystationín ß-syntázy. Ochorenie je charakterizované syndrómom homocystinúria/hyperhomocysteinémia, mentálnou retardáciou, ektopiami šošovky, osteoporózou a mnohými ďalšími nešpecifickými znakmi. Významným znakom je vysoká incidencia tromboembolických príhod vo venóznom i arteriálnom riečišti (až 60 % pravdepodobnosť tromboembolickej príhody pred dovŕšením 40-tich rokov (2). To viedlo k hypotéze, že i menej výrazné zvýšenie plazmatických hladín homocysteínu môže mať podiel na vzniku kardiovaskulárnych chorôb.

2. Stredne ťažká hyperhomocysteinémia (tHcy = 31 – 100 µmol/l)

Zriedkavý stav. V doteraz najväčšom sledovanom súbore, a to v rámci the Hordaland Homocysteine Study, nórski autori v súbore 18 043 osôb vo veku 40 – 67 rokov zistili len 67 jedincov (0,4 %) s hladinami tHcy > 40 µmol/l.

3. Mierna hyperhomocysteinémia (tHcy = 15 – 30 µmol/l)

Pomerne častý stav. V doteraz vykonaných štúdiách sa prevalencia miernej hyperhomocysteinémie u pacientov po infarkte myokardu, náhlej cievnej mozgovej príhode, alebo s ischemickou chorobou dolných končatín pohybovala v rozmedzí od 10 do 40 % (3). Prevalencia miernej hyperhomocysteinémie v epidemiologickej Hordaland Homocysteine Study bola 8,5 % (nepublikovaný údaj, Dr. Nygard a spol). Na Slovensku bola zistená prítomnosť miernej hyperhomocysteinémie až 56 % v skupine pacientov s predčasným infarktom myokardu, prevalencia 41 % v skupine ich manželiek, v porovnaní s prevalenciou 22 % u mužov a 8 % u žien s negatívnou rodinnou anamnézou kardiovaskulárnych chorôb (4).

Z klinického hľadiska možno stredne ťažkú a miernu hyperhomocysteinémiu považovať za jedinú klinicko-terapeutickú entitu, vzhľadom na zhodný diagnostický i terapeutický postup u týchto stavov.

Stanovenie hladín homocysteinémie

Pri stanovovaní hladiny sérového homocysteínu sa odporúča odber nalačno, aj keď vzorky odobraté najedeným pacientom nevykazovali štatisticky významný rozdiel v hladinách homocysteinémie (5). U pacientov po infarkte myokardu sa odporúča vyčkať so stanovením hladiny homocysteinémie minimálne 7 dní, pretože táto sa môže počas tohto obdobia znížiť a nezodpovedá reálnym dlhodobým hladinám homocysteínu (6).

V niektorých štúdiách sa použil metionínový záťažový test, ktorý pozostáva z podania metionínu v dávke 100 mg/kg a stanovovania hladín homocysteínu vo vzorkách odobratých v rôznych schémach po 2, 4, 6 alebo 8 hodinách. Výsledky štúdií, v ktorých sa použil metionínový záťažový test, sú porovnateľné s výsledkami štúdií s hladinami homocysteínu, meranými nalačno. Metionínový záťažový test môže síce odhaliť latentné abnormality metabolizmu homocysteínu u pacientov s normálnymi hodnotami homocysteinémie nalačno, avšak fyziologická relevantnosť takýchto nálezov je v súčasnosti nejasná. Vzhľadom na tento fakt, ako i časovú náročnosť metionínového záťažového testu, sa v súčasnosti väčšina autorov prikláňa k názoru, že určovanie hladín homocysteínu nalačno je dostačujúcim skríningovým testom (7). Výsledky nedávno publikovanej veľkej multicentrickej európskej štúdie tento názor pravdepodobne zmenia. Jej autori totiž ukázali, že metionínový záťažový test identifikoval ďalších 27 % pacientov s aterosklerotickými komplikáciami. Pozáťažové zvýšenie hladín homocysteinémie bolo nezávislým rizikovým faktorom a spolu so zvýšenými hladinami homocysteínu nalačno multiplikatívne pôsobilo na zvýšenie relatívneho rizika (RR) (8).

Hladiny homocysteínu možno stanovovať plynovou chromatografiou, vysokotlakovou kvapalnou chromatografiou, rádioenzymatickými metódami alebo pomocou analyzátora aminokyselín. V súčasnosti sa najviac používa vysokotlaková kvapalná chromatografia. Keďže ide o finančne, technicky a odborne náročnú metodiku, bude práve stanovovanie hladín homocysteínu pravdepodobne najväčšou prekážkou rýchlej aplikácie nových poznatkov v tejto oblasti do širokej klinickej praxe.

Kauzalita vzťahu: mierna hyperhomocysteinémia a kardiovaskulárne ochorenia

1. Biologická plauzibilita vzťahu. Doteraz publikované experimentálne práce potvrdzujú úlohu zvýšených hladín sérového homocysteínu v patogenéze aterosklerózy. Možnými mechanizmami účinku je pôsobenie homocysteínu na sérové lipidy, funkciu trombocytov, koagulačné faktory, endotel a hladkú svalovinu cievnej steny.

Sérové lipidy. Výsledky Naruszewiczovej skupiny potvrdzujú podiel homocysteínu na tiolácii voľných aminoskupín apo B lipoproteínu, čím vznikajú denzné formy LDL-častíc. Tie sú zvýšene internalizované a degradované makrofágmi, výsledkom čoho je intracelulárna kumulácia cholesterolu (9).

Funkcia trombocytov a koagulačné faktory. Publikované výsledky ukazujú na skrátené prežívanie trombocytov (10), zvýšenú aktivitu trombocytárnej cyklooxygenázy (11) a zvýšenú produkciu tromboxanu A2 (12) u pacientov s miernou hyperhomocysteinémiou. V porovnaní s kontrolnými dobrovoľníkmi sa u pacientov s hyperhomocysteinémiou pozorovala tiež zvýšená hladina fibrinogénu (13) a znížená aktivita sérového antitrombínu (14). Zvýšená aktivácia faktora V a faktora X pri zvýšených hladinách homocysteínu je opisovaná v invitro štúdiách (15). Inkubácia ľudských umbilikálnych endoteliálnych buniek so 7,5 – 10 mmol/l roztokom homocysteínu spôsobovala 90 % inhibíciu aktivácie proteínu C, čo je do určitej miery vysvetliteľné kompetetívnou inhibíciou interakcie trombomodulín-trombínu, spôsobenou homocysteínom (16). Nedávno publikované štúdie dokázali klinický význam trombogenicity homocysteínu i vo venóznom systéme. Mierna hyperhomocysteinémia je nezávislým faktorom venóznej tromboembolickej choroby, pričom zvýšenie hladín Hcys nad 21,1 µmol/l zvyšovalo v Den Heijerovej a spol. štúdii riziko až štvornásobne (17).

Endotel. Reakciou medzi sulfhydrylovou skupinou homocysteínu a iónmi Fe alebo Cu vznikajú H2O2, kyslíkové radikály a radikály homocysteínu (18). Poľská skupina, pod vedením Toboreka, dokázala u králikov kŕmených metionínom (prekurzorom homocysteínu) zvýšenú peroxidáciu sérových lipidov a znížené hladiny sérových antioxidantov (19). Tieto zmeny sa spájali s tvorbou aterosklerotických plátov v aorte. Wall a spol. dokázali na bunkových kultúrach, že enzým kataláza chráni endoteliálne bunky pred homocysteínom indukovaným poškodením, čo potvrdzuje úlohu kyslíkových radikálov v patogenéze homocysteínom spôsobeného vaskulárneho poškodenia (20).

Hladká svalovina cievnej steny. Proliferácia buniek hladkej svaloviny má jednu zo základých úloh pri vzniku aterosklerózy. Na úlohu homocysteínu v tomto procese poukazuje myointimálna proliferácia, indukovaná intravenóznymi infúziami homocysteínu, a to v štúdii, ktorú uskutočnila na opiciach skupina Haker a spol. (21). Dôležité sú tiež nálezy vzostupu syntézy DNA v bunkách hladkej svaloviny aortálnej steny potkanov s hyperhomocysteinémiou (22).

2. Konzistentnosť vzťahu. Z 25 publikovaných štúdií v 20 štúdiách autori zistili štatisticky signifikantne zvýšené hladiny homocysteínu u pacientov s aterosklerotickým cievnym postihnutím (koronárna choroba srdca, stav po infarkte myokardu, náhla cievna mozgová príhoda, ischemická choroba dolných končatín) (23). Len v dvoch štúdiách autori konštatovali porovnateľné hladiny homocysteinémie u pacientov i kontrol (24, 25), v jednej štúdii, napriek výraznému rozdielu, nebola udaná hladina štatistickej významnosti (26) a dve štúdie sledovali hladiny homocysteínu len u pacientov bez kontrolného súboru (27, 28).

3. Časová následnosť miernej homocyteinémie a kardiovaskulárnych komplikácií. Pre určenie časovej následnosti prítomnosti zvýšených hladín homocysteinémie a následne aterosklerotických komplikácií, majú základný význam prospektívne štúdie. Doteraz sa realizovalo päť prospektívnych štúdií, ktoré sledovali incidenciu infarktu myokardu (IM) (24, 29, 30) a ischemických náhlych cievnych mozgových príhod (NCMP) (24, 31, 32) u pacientov s miernou hyperhomocysteinémiou. Všetky mali dizajn tzv. nested case-control štúdie, čo znamená, že pacienti (cases) i kontroly sa vybrali z veľkých prospektívnych štúdií po uplynutí určitého času a z údajov bolo možné spätne analyzovať incidenciu miernej hyperhomocysteinémie u pacientov i kontrol na začiatku, či počas sledovania. V dvoch štúdiách autori dokázali asociáciu medzi zvýšenými hladinami sérového homocysteínu a rizikom vzniku IM (29,30), a v jednej štúdii asociáciu s rizikom vzniku ischemickej NCMP (32). Vo fínskej štúdii (24) sa nezistil vzťah medzi zvýšenými hladinami homocysteinémie a rizikom vzniku IM alebo NCMP v populácii mužov a žien v strednom veku. Incidencia IM, NCMP, ako i prevalencia miernej hyperhomocysteinémie však boli v tejto štúdii nízke. V ďalšej štúdii autori zistili zvýšené riziko vzniku NCMP u jedincov so zvýšenými hladinami sérového homocysteínu. Táto väzba však nedosiahla hladiny štatistickej významnosti (31).

4. Nezávislosť hyperhomocysteinémie ako rizikového faktora. Výsledky veľkej populačnej Hordaland štúdie ukázali pozitívnu asociáciu hladín homocysteinémie s vekom, mužským pohlavím, fajčením (osobitne výrazne u žien), hladinami celkového cholesterolu, tlakom krvi a pulzovými hodnotami. Homocysteinémia bola negatívne asociovaná so stupňom fyzickej aktivity (33). Veľké množstvo štúdií rôznymi štatistickými metódami (napr. matchingom, stratifikáciou či adjustáciou) dokázalo, že mierna hyperhomocysteinémia je rizikovým faktorom, ktorý nezávisí od hladín celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu, nikotinizmu, BMI, veku, hypertenzie, diabetu, či zníženia obličkových funkcií (3).

5. Sila asociácie. Boushey a spol. sa vo svojej metaanalýze (3) podrobne zaoberali kvantifikáciou rizika vzniku kardiovaskulárnych chorôb u ľudí s vyššími hladinami sérového homocysteínu. V 9 štúdiách sledujúcich vplyv homocysteínu na riziko vzniku IM, v ktorých autori hodnotili hladiny homocysteínu nalačno, sa bralo do úvahy celkové odds ratio (OR) 1,8 (95 % konfidenčný interval 1,6 – 2,0). Pri predpoklade lineárnej závislosti medzi hladinami homocysteínu a závažnosťou cievneho postihnutia, čo podporujú viaceré štúdie (28, 34), autori kalkulovali s tým, že zvýšenie hladín homocysteínu o 5 µmol/l je spojené so zvýšením OR na 1,6 (95 % CI 1,4 – 1,7) u mužov a OR 1,8 (95 % CI 1,4 – 2,3) u žien. Toto zvýšenie rizika je porovnateľné so vzostupom rizika kardiovaskulárnych chorôb pri zvýšení celkového cholesterolu o 0,5 mmol/l. Podobne vypočítali OR 2,5 (95 % CI 2,0 – 3,0) pre riziko vzniku NCMP (9 štúdií) a OR 6,8 (95 % CI 2,9 – 15,8) pre riziko vzniku ischemického syndrómu dolných končatín (ICHDK) (tri štúdie s uspokojivým stupňom homogenity). Zároveň vypočítali, že 10 % kardiovaskulárnej mortality možno pripísať zvýšeným hladinám homocysteinémie v populácii. Výsledky veľkej európskej case-control štúdie dokazujú multiplikatívny efekt kombinácie rizikových faktorov miernej hyperhomocysteinémie a hypertenzie, miernej hyperhomocysteinémie a fajčenia a aditívny efekt miernej hyperhomocysteinémie a hypercholesterolémie (8).

Determinanty hladín homocysteinémie

Nemodifikovateľné faktory

Genetické faktory. V súčasnosti je známe veľké množstvo mutácií prakticky všetkých enzýmov, ktoré sa zúčastňujú na metabolizme homocysteínu (obrázok 2). V homozygotnej forme sú príčinou homocystinúrie. V heterozygotnej forme sa môžu spolupodieľať na vzniku miernej hyperhomocysteinémie. Ich prevalencia v populácii je nízka (často len u niekoľkých jedincov na Zemi). Jedinou doteraz známou mutáciou, ktorá má z populačného hľadiska väčší význam, je 667C®T mutácia génu 5,10 metyléntetrahydrofolát reduktázy (MTHFR), ktorá v homozygotnej forme spôsobuje tvorbu termolabilnej formy tohto enzýmu s menej ako 50 % aktivitou. Výsledky štúdií, sledujúcich vplyv tejto mutácie ako možného nezávislého rizikového faktora vzniku kardiovaskulárnych chorôb, priniesli kontroverzné výsledky. V súčasnosti sa akceptuje názor, že homozygotná forma mutácie 667C®T MTHFR je rizikovým faktorom vzniku kardiovaskulárnych chorôb u pacientov s nízkym príjmom kyseliny listovej (35).

Vek. Veľká epidemiologická Hordalandská štúdia potvrdila nález zvyšujúcich sa hladín homocysteinémie so stúpajúcim vekom (33). Hladiny homocysteínu pravdepodobne ovplyvňuje znížená aktivita enzýmov, ktoré sa zúčastňujú metabolizmu homocysteínu, zníženie obličkových funkcií (36) a znížená biologická dostupnosť vitamínov, potrebných pre metabolizmus homocysteínu (37).

Pohlavie. Hladiny homocysteinémie sú vyššie u mužov ako u žien (8). Predpokladá sa podiel estrogénov na kontrole hladín sérového homocysteínu. Hodnoty homocysteinémie sa zvyšujú po menopauze a pravdepodobne ich možno redukovať hormonálnou substitučnou terapiou (38). Medzipohlavné rozdiely v hladinách homocysteínu môžu byť spôsobené tiež nižším príjmom kyseliny listovej, vitamínu B12 a B6 u mužov (37).

Modifikovateľné faktory

Príjem metionínu. Hlavným zdrojom príjmu metionínu je mäso. Uvádza sa, že napriek dietnym odporúčaniam o príjme 0,9 g metionínu denne, bežná americká strava ho obsahuje 2 g na deň (29). Slovensko v spotrebe mäsa a mäsových výrobkov (s výnimkou rýb) prekračuje odporúčané dávky potravín (ODP) približne o 10 % (u bravčového mäsa až o 60 %) a odporúčané výživové dávky (OVD) bielkovín až o 50 % , čo poukazuje na nadbytočný príjem metionínu aj v našej populácii (39, 40).

Príjem kyseliny listovej. Dobrými zdrojmi folátov v potravinách sú strukoviny, fortifikované cereálie, čerstvá zelená (listová) zelenina, kvasnice, vnútornosti a niektoré druhy čerstvého ovocia (tabuľka 2). Kyselina listová je citlivá na tepelné spracovanie. Varením potraviny strácajú až do 50 % jej obsahu, pričom mikrovlnné spracovanie tieto straty neznižuje. Redukciu strát kyseliny listovej pri varení možno docieliť použitím minimálneho množstva vody, v ktorej sa potraviny varia, a tiež použitím tlakového tzv. Papinovho hrnca (41). Kyselina listová sa v tráviacom trakte dobre resorbuje z vnútorností a kvasníc. U väčšiny ostatných potravín sa resorpcia pohybuje len asi 10 % (38). Biologická dostupnosť kyseliny listovej sa v bežnej strave pohybuje len okolo 50 % dostupnosti kryštalickej kyseliny listovej, používanej vo vitamínových suplementoch (41). Nízka spotreba ovocia (len 60 % ODP) a zeleniny (približne 80 % ODP) na Slovensku poukazuje na deficit príjmu kyseliny listovej v našej populácii (39, 40). Deficienciu folátu navyše podporuje abúzus alkoholu, ako aj orálne kontraceptíva a niektoré lieky (pozri ďalej).

Svetová Zdravotnícka organizácia odporúča príjem 200 µg kyseliny listovej na deň (42). Vzhľadom na dokázaný vplyv perikoncepčnej suplementácie kyselinou folovou na zníženie incidencie vrodených porúch neurálnej trubice (43), odporučila americká Agentúra pre kontrolu chorôb a prevenciu príjem 400 µg kyseliny folovej denne u všetkých žien vo fertilnom veku. Presvedčivé výsledky výskumov, ktoré sledujú podiel karencie kyseliny folovej na vzniku vrodených porúch neurálnej trubice a vzniku aterosklerózy, viedli americký FDA (Food and Drug Administration) k zavedeniu povinnej fortifikácie múky a múčnych výrobkov kyselinou listovou v dávke 1,4 mg/kg od 1. januára 1998 (44).

Fajčenie. Hordalandská epidemiologická štúdia potvrdila väzbu medzi fajčením a hladinami sérového homocysteínu (8). Či je príčinou len nižší príjem, prípadne biologická dostupnosť vitamínov u fajčiarov, alebo fajčenie aj priamo ovplyvňuje metabolizmus homocysteínu, nie je zatiaľ uspokojivo objasnené.

Iné faktory. Zvýšené hladiny homocysteínu sa zaznamenali u viacerých nádorových ochoreniach, ako napríklad akútna lymfoblastická leukémia, nádory prsníka, či ťažká psoriáza. Príčinou je pravdepodobne vitamínová karencia pri zvýšenej mitotickej aktivite, alebo neschopnosť rýchlo proliferujúcich buniek metabolizovať endogénny homocysteín. Známa je tiež zvýšená prevalencia miernej hyperhomocysteinémie u pacientov s hypotyreózou, čo môže byť jedným z faktorov zvýšenia kardiovaskulárnej morbidity u týchto pacientov. Excesívna incidencia hyperhomocysteinémie sa pozorovala u pacientov s chronickou renálnou insuficienciou (45) a tiež u stabilizovaných pacientov po transplantácii obličiek. Hladiny homocysteinémie tiež ovplyvňuje použitie niektorých liečív, ako metotrexát, carbamazepin (interakcia s kyselinou listovou), izoniazid (zníženie aktivity cystationín b-syntázy) (1), či použitie kombinácie hypolipemík, cholestipol a niacín (pravdepodobne interferenciou s absorpciou kyseliny listovej).

Skríning hyperhomocysteinémie – odporúčanie pre klinickú prax

Na miernu hyperhomocysteinémiu ako modifikovateľný rizikový faktor je potrebné myslieť v týchto prípadoch:

1. U všetkých pacientov s ICHS, ICHDK, TIA, NCMP a venóznou tromboembolickou chorobou v rámci sekundárnej prevencie, osobitne v prípadoch:

· neexistencie iných zrejmých rizikových faktorov

· anamnézy nasvedčujúcej možný vitamínový deficit

· nástupu ochorenia v nízkom veku.

2. V rámci primárnej prevencie u príbuzných pacientov s predčasným výskytom komplikácií aterosklerózy.

3. U pacientov s komorbiditami ako:

· chronická renálna insuficiencia

· systémový lupus erythematosus

· psoriáza.

4. U pacientov po transplantáciách.

5. U pacientov užívajúcich liečivá, ktoré zvyšujú hladinu homocysteínu (pozri vyššie).

Liečba hyperhomocysteinémie

Mnohé štúdie dokázali, že suplementáciou kyselinou folovou (0,4 – 10 mg/d) v kombinácii s cyanokobalamínom (B12) (0,05 – 1 mg/d), prípadne pridaním pyridoxínu (B6) (10 – 300 mg/d) sa dosahuje zníženie hladín homocysteínu u veľkej väčšiny liečených pacientov (3, 46, 47, 48).

Kyselina listová je základým faktorom pri znižovaní hladín sérového homocysteínu, ako to ukazujú mnohé štúdie (46 - 48). Boushey vo svojej metaanalýze z roku 1995 uvádza 9 štúdií, ktoré poukázali na zníženie hladín homocysteinémie pri podávaní kyseliny listovej v dávkach 650 – 10 000 µg (3). Ubbink a spol. poukázali, že podávanie 650 µg kyseliny listovej u pacientov s miernou hyperhomocysteinémiou štatisticky významne znižuje koncentrácie sérového homocysteínu (pokles o 42 %, p < 0,001). Táto redukcia sa štatisticky signifikantne neodlišovala od poklesu hladín homocysteínu pri kombinovanom podávaní kyseliny listovej, vitamínu B12 a B6 (47). Vzhľadom na široké rozpätie používaných dávok kyseliny listovej v rôznych štúdiách, a tým zapríčinenú nejednotnosť v názoroch na odporúčanú suplementačnú dávku kyseliny listovej, má veľký význam zistenie Ubbinka a spol., ktoré naznačuje prítomnosť plateau v odpovedi sérových hladín homocysteínu na kombinovanú suplementáciu kyselinou listovou, vitamínom B12 a B6. Po 6 týždňoch suplementácie: 1 mg kyseliny listovej, 0,4 mg vitamínu B12 a 12,2 mg vitamínu B6 autori zdvojnásobili dávky vitamínov, avšak pri kontrole po dvoch týždňoch nezistili štatisticky významné zvýraznenie homocysteín-redukujúceho efektu suplementácie (47).

Na základe doterajších poznatkov sa v rámci primárnej a sekundárnej prevencie liečia pacienti v mnohých centrách na svete. Zatiaľ neexistuje oficiálny protokol o liečbe miernej hyperhomocysteinémie, avšak odborníci sa zhodujú v niekoľkých bodoch: (a) Kyselina listová má základný význam v liečbe hyperhomocysteinémie, (b) pred začatím liečby kyselinou listovou treba myslieť na možnú deficienciu vitamínu B12, a treba ju alebo vylúčiť, alebo empiricky liečiť, (c) ak monoterapia kyselinou listovou nemá dostatočný účinok, odporúča sa kombinácia kyseliny listovej vo vyšších dávkach s vitamínom B12, vitamínom B6, prípadne i betaínom. Ako príklad uvádzame na obrázku 3 liečebný protokol, ktorý navrhli a modifikovali Stein a spol. (s láskavým dovolením autora) (48).

V súčasnosti prebieha niekoľko veľkých multicentrických štúdií, ktoré skúmajú prejav liečby hyperhomocysteinémie na znížení kardiovaskulárnej morbidity a mortality (štúdie SEARCH, NORVIT, WACS, CHAOS-2, VISP, PACIFIC, HOPE-2, VITATOPS, Bergen Vitamin Study). Výsledky týchto štúdií budú k dispozícii do piatich rokov. V nich získané údaje by mali výraznou mierou prispieť k vytvoreniu konsenzu liečby hyperhomocysteinémie.

Informácie dostupné pred rokom 1998 podnietili americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA – Food and Drug Administration) k vydaniu nariadenia o povinnej fortifikácii múky a cereálnych výrobkov (1,4 mg/kg), ktoré sa plne implikovalo do praxe v roku 1998. Malinow a spol. (49) namietajú, že táto fortifikácia je nedostatočná. Interpoláciou na údaje z Framinghamskej kohorty došli k záveru, že používanie takto obohatenej múky by zvyšovalo sérové hladiny kyseliny folovej o 30,8 %, avšak znižovalo hladiny homocysteinémie štatisticky nevýznamne, len o 3,7 %. Viacerí autori preto vyzývajú na prehodnotenie nariadenia FDA a zvýšenie fortifikácie tak, aby bolo zaručené zvýšenie príjmu kyseliny folovej o 400 µg/deň (49, 50). Zdá sa, že aspoň čiastočnou odpoveďou na tieto pochybnosti je nedávno publikovaná štúdia Jacquesa a spol., ktorá na kohorte Framigham Offspring Study skúmala účinky už zavedenej fortifikácie. Po zavedení fortifikácie sa takmer zdvojnásobili hladiny sérovej kyseliny folovej a štatisticky signifikantne sa znížili hladiny sérového homocysteínu. Počet jedincov s miernou hyperhomocysteinémiou sa po zavedení fortifikácie znížil štatisticky významne, takmer o polovicu (51).

Možné nežiaduce účinky podávania kyseliny listovej. Treba zdôrazniť, že nežiaduce účinky podávania kyseliny listovej v udávaných terapeutických dávkach sú veľmi zriedkavé. Popísalo sa niekoľko jednotlivých prípadov alergickej reakcie na kyselinu listovú, ktorá sa prejavuje horúčkou, urtikáriou, erytémom, pruritom a bronchospazmom a niekoľko prípadov zhoršenia kontroly záchvatov epilepsie po začatí suplementácie kyselinou listovou u jednotlivých pacientov užívajúcich antiepileptiká (52).

Kontroverznou je otázka možného vzniku kongenitálnych malformácii u detí matiek, užívajúcich vysoké dávky kyseliny listovej, vzhľadom na jej možné ovplyvnenie metabolizmu zinku. Predpokladá sa tvorba komplexov zinku s kyselinou listovou, a tým zníženie absorpcie zinku. Kým bude táto otázka vyriešená, odporúča sa u žien vo fertilnom veku s príjmom kyseliny listovej nad 4 mg/deň zabezpečiť dostatočný príjem zinku v potrave, prípadne zinkovými suplementami (52).

Vitamín B12. Vitamín B12 sám efektívne znižuje hladiny homocysteínu u pacientov so symptomatickou deficienciou vitamínu B12. Zároveň samotné podávanie kyseliny listovej u pacientov s deficienciou vitamínu B12 neznižuje efektívne hladiny sérového homocysteínu (53). Vzhľadom na nebezpečenstvo vyvolania megaloblastickej anemickej krízy s neurologickými komplikáciami pri podávaní samotnej kyseliny listovej u pacientov s deficienciou vitamínu B12 (prekrytie nastáva pri dávke kyseliny listovej presahujúcej 1 000 mg), niektorí autori považujú za imperatív detekovať a korigovať nedostatok vitamínu B12 už pred začiatkom terapie, iní považujú za opodstatnenejšie pridanie 400 µg vitamínu B12 (200-násobok dennej odporúčanej dávky) pri liečbe kyselinou folovou. Argumentuje sa problémami s detekciou kobalamínovej deficiencie a skutočnosťou, že i u pacientov s chýbajúcim intrinsic faktorom sa vstrebáva približne 1 % vitamínu B12 po jeho podaní per os. Dávkovanie vitamínu B12 400 µg/d teda poskytuje i pacientom, ktorým chýba intrinsic faktor (54), dvojnásobok dennej odporúčanej dávky kobalamínu.

Vitamín B6. Použitie samotného vitamínu B6 je efektívne pri znižovaní hladín hyperhomocysteinémie po metionínovom záťažovom teste, nie však pri znižovaní bazálnych sérových hladín homocysteínu, meraných nalačno (47). V súčasnosti sa vitamín B6 pridáva ku kombinácii kyseliny listovej a vitamínu B12 v prípade jej nedostatočného efektu. Otvorenou zostáva otázka liečby vitamínom B6 u pacientov so zvýšenými hodnotami homocysteinémie len po záťažovom metionínovom teste vzhľadom na skutočnosť, že viaceré štúdie dokázali úlohu postprandiálnej hyperhomocystinémie ako možného rizikového faktora kardiovaskulárnych chorôb (8, 55, 56).

Implikácie pre Slovensko a Čechy

Aj napriek tomu, že v súčasnosti ešte nejestvujú údaje z prospektívnych klinických sledovaní, ktoré dokazujú znižovanie mortality na kardiovaskulárne ochorenia farmakoterapeutickým znížením hladín miernej hyperhomocysteinémie, mala by liečba miernej hyperhomocysteinémie už dnes mať miesto v našom armamentáriu boja proti ateroskleróze. Ako doposiaľ najvhodnejšie riešenie sa javí používanie multivitamínových prípravkov, ktorých väčšina obsahuje minimálne ekvivalenty denných odporúčaných dávok kyseliny listovej, vitamínu B12 a B6. Imperatívom je edukácia o zásadách správnej výživy a dôležitosti dostatočného príjmu zeleniny a ovocia, najlepšie s každým jedlom.

Pre posúdenie závažnosti vplyvu miernej hyperhomocysteinémie ako rizikového faktora kardiovaskulárnych chorôb z populačného hľadiska, bolo by potrebné vypracovať väčšiu epidemiologickú štúdiu, ktorá by zhodnotila prevalenciu miernej hyperhomocysteinémie u nášho obyvateľstva a určila podiel nutričných a genetických faktorov na tomto stave. V prípade potvrdenia celosvetových skúseností by takáto štúdia mohla byť podkladom na prehodnotenie súčasnej spotreby potravín a ich kvalitatívnych parametrov u nás, ako aj argumentom pre aktívny komplexný prístup zainteresovaných odborníkov (s jednoznačným vstupom vlády Slovenskej republiky) pri celospoločenskom ovplyvňovaní nutričných návykov nášho obyvateľstva.

Literatúra

  1. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. Disorders of transsulfuration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, et al. The metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.1995;1279–1327.
  2. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine b-synthase deficiency. Am J Hum Genet 1985;371–31.
  3. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995;274:1049–1057.
  4. Rašlová K, Smolková B, Frohlich JJ, et al. Methylentetrahydrofolate reductase genotypes in young survivors of myocardial infarction. Atherosclerosis 1997;134:167.
  5. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM, et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation 1989;79:1180–1188.
  6. Egerton W, Silberberg J, Crooks R, et al. Serial measures of plasma homocyst(e)ine after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996;77:759–61.
  7. Duell BP, Malinow RM. Homocyst(e)ine: an important risk factor for atherosclerotic vascular disease. Curr Opin Lipid 1997;8:28–34.
  8. Graham IM, Daly LE, Refsum HM, et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. European concerted action project. JAMA 1997;277:1775–1781.
  9. Naruszewicz M, Mirkiewicz E, Olszewski AJ, McCully KS. Thiolation of low density lipoprotein by homocysteine thilactone causes increased aggregation and altered interaction with cultured macrophages. Nutr Metab Cardiovasc Dis 1994;4:70–77.
  10. Harker LA, Ross R. Homocysteine-induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in its genesis. J Clin Invest 1976;58:431–441.
  11. Graeber JE, Slott JH, Ulane RE, et al. Effect of homocysteine and homocystine on platelet and vascular arachidonic acid metabolism. Pediatr Res 1982;16:490–493.
  12. Di Minno G, Davi C, Margaglione M, et al. Abnormally high thromboxane biosynthesis in homozygous homocystinuria. Evidence for platelet involvement and probucol-sensitive mechanism. J Clin Invest 1993;92:1400–1406.
  13. von Eckardstein A, Malinow MR, Malinow MR, Upson B. Effects of age, lipoproteins, and hemostatic parameters on the role of homocyst(e)inemia as a cardiovascular risk factor in men. Arterioscler Thromb 1994;14:960–964.
  14. Palareti G, Coccheri S. Lowered antithrombin III activity and other cloting changes in homocystinuria: effects of pyridoxine-folate regiment. Haemostasis 1989;19:24–28.
  15. Rodgers GM, Kane WH. Activation of endogenous factor V by a homocysteine-induced vascular endothelial cell activator. J Clin Invest 1986;77:1909–1916.
  16. Rodgers GM, Conn MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells. Blood 1990;75:895–901.
  17. den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, Briet E, Reitsma PH, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996;334:759–762.
  18. Olszewki AJ, McCully KS. Homocysteine metabolism and oxidative modification of proteins and lipids. Free Rad Biol Med 1993;14:683–693.
  19. Toborek M, Kopieczna-Grzebieniak E, Drozdz M, Wieczorek M. Increased lipid peroxidation as a mechanism of methionine-induced atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis 1995;115:217–224.
  20. Wall RT, Harlan JM, Harker LA, Striker GE. Homocysteine-induced endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thromb Res 1980;18:113–121.
  21. Harker LA, Harlen JM, Ross R. Effect of sulfinpyrazone on homocysteine-induced indothelial injury and atherosclerosis in baboons. Circ Res 1983;53:731–739.
  22. Tsai J-C, Perrella MA, Yoshizumi M, et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: A link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:6389–6373.
  23. Moghadasian MH, McManus BM, Frohlich JJ. Homocyst(e)ine and coronary artery disease. Clinical evidence and genetic and metabolic background. Arch Intern Med 1997;157:2299–2308.
  24. Alfthan G, Pekkanen J, Jauhiainen M, et al. Relation of serum homocysteine and lipoprotein (a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population-based study. Atherosclerosis 1994;106:9–19.
  25. Wu LL, Wu J, Hunt SC, et al. Plasma homocyst(e)ine as a risk factor for early familial coronary artery disease. Clin Chem 1994;40:552–561.
  26. Kluijtmans LAJ, van den Heuvel LPWJ, Boers GHJ, et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease. Am J Hum Genet 1996;58:35–41.
  27. Van den Berg M, Stehouwer DA, Bierdrager E, et al. Plasma homocysteine and severity of atherosclerosis in young patients with lower-limb atherosclerotic disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:165–171.
  28. Selhub J, Jaques F, Bostom AG, et al. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Med 1995;332:286–291.
  29. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA 1992;268:877–881.
  30. Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, et al. The Tromso study: a population based prospective study of serum total homocysteine and coronary heart disease. Int J Epidemiol 1995;24:704–709.
  31. Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR, et al. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of ischemic stroke. Stroke 1994;25:1924–1930.
  32. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, et al. Prospective study of serum total homocysteine concetration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995;346:1395–1398.
  33. Nygard O, Vollset EV, Refsum H, et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland homocysteine study. JAMA 1995;274:1526–1533.
  34. Malinow MR, Nieto FJ, Szklo M, et al. Carotidal artery intimal-medial wall thickening and plasma homocyst(e)ine in asymptomatic adults. Circulation 1993;87:1107–1113.
  35. Ma J, Stampfer MJ, Hennekens CH, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in US physicians. Circulation 1996, 94:2410–2416.
  36. Wilcken DEL, Gupta VJ. Sulphur containing amino acids in chronic renal failure with particular reference to homocystine and cysteine-homocysteine mixed disulfide. Eur J Clin Invest 1979;9:301–307.
  37. Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993;270:2693–2698.
  38. Van der Mooren MJ, Wouters MGAJ, Blom HJ, et al. Hormone replacement therapy may reduce high serum homocysteine in postmenopausal women. Eur J Clin Invest 1994;24:733-736.
  39. Štatistická ročenka Slovenskej republiky, Bratislava: Veda, vydavateľstvo SAV 1998:726.
  40. Zborník referátových príspevkov z konferencie „Výživa-potraviny-legislatíva“, Bratislava: Slovenská spoločnosť pre výživu 1998:214.
  41. Swain RA, Clair LS. The role of folic acid in deficiency states and prevention of disease. J Fam Pract 1997;44:138–144.
  42. FAO/WHO Expert Group. Requirements of vitamin A, folate and vitamin B12. Geneva, Switzerland: FAO/WHO 1987:117.
  43. Czeizel AE, Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992;327:1932–1835.
  44. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for the use of folic acid to reduce number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR 1992;41:1–7.
  45. Moustapha A, Naso A, Nahlawi M, et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease. Circulation 1998,97:138–141.
  46. Franken DG, Boers GHJ, Blom HJ, et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients. Arterioscler Tromb 1994;14:465–470.
  47. Ubbink JB, Vermaak WJH, van der Merwe A, et al. Vitamin requirements for the treatment of hyperhomocysteinemia in humans. J Nutr 1994;124:1927–1933.
  48. Stein JH, McBride PE. Hyperhomocysteinemia and atherosclerotic vascular disease: pathophysiology, screening, and treatment. Arch Intern Med 1998,15:1301–1306.
  49. Malinow MR, Duell PB, Hess DL, et al. Reduction of plasma homocyst(e)ine levels by breakfast cereal fortified with folic acid in patients with coronary heart disease. N Engl J Med 1998;338:1009–1015.
  50. Oakley GP Jr. Let’s increase folic acid fortification and include vitamin B12. Am J Clin Nutr 1997;65:1889–1890.
  51. Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, et al. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999;340:1449–1454.
  52. Zimmermann MB, Shane B. Supplemental folic acid. Am J Clin Nutr 1993;58:127–128.
  53. Allen RH, Stabler SP, Savage DG, et al. Diagnosis of cobalamin deficiency: usefulness of serum methylmalonic acid and total homocysteine concentrations. Am J Hematol 1990;34:90–98.
  54. Ellenbogen L, Cooper BA. Vitamin B-12. In: Handbook of Vitamins (Machlin LJ, ed.), 2nd ed. New York, NY: Marcel Dekker 1991:491–536.
  55. Dudman NPB, Wilcken DEL, Wanig J, et al. Disordered methionine/homocysteine metabolism in premature vascular disease: its occurrence, cofactor therapy, and enzymology. Arterioscler Tromb 1993;13:1253–1260.
  56. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991;324:1149–1155.
(c)1999 by Symekard s.r.o.