Cardiol 2003;12(1):K/C2–4

V programe kongresov Európskej kardiologickej spoločnosti je trvalo významný záujem lekárov o vedecko-klinické satelitné sympóziá, ktoré organizuje spoločnosť v spolupráci s ďalšími významnými farmaceutickými spoločnosťami. Jedným z viacerých dôvodov tohto záujmu sú najnovšie informácie o pokrokoch vo farmaceutickom výskume kardiovaskulárnych liečiv a predkladanie prioritných výsledkov z ukončených klinických multicentrických štúdií. Napriek veľkému množstvu na kongrese predkladaných informácií, sympózium o úplne novej skupine farmák v oblasti kardiológie nie je každoročnou kongresovou udalosťou. Práve to je dôvod, prečo som sa rozhodla poinformovať čitateľov Kardiológie o sympóziu firmy Servier: „If inhibition for the treatment of cardiovascular diseases“. Nový typ lieku, inhibítor If kanálu, ivabradine, predstavili vo svojich prednáškach významné osobnosti európskej a svetovej kardiológie a fyziológie: Kim Fox (Royal Brompton Hospital, Londýn, Veľká Británia), Paul M. Vanhoutte (Courbevoie, Francúzsko), Jeffrey S. Borer (Cornell University, New York, USA), Dario DiFrancesco (Universita di Milan, Milano, Taliansko), A. John Camm (St.Georg´s Hospital Medical School London University, Londýn, Veľká Británia) a Nicolas Danchin (Hôpital Européen Georges Pompidou, Paríž, Francúzsko).

Zvýšená srdcová frekvencia pri sínusovom rytme predstavuje rizikový faktor úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia. Viaceré experimentálne, epidemiologické a klinické údaje (1, 2, 3, 4) poukazujú na skutočnosť, že existuje významný vzťah medzi srdcovou frekvenciou a mortalitou pacientov s ischemickou chorobou srdca a tiež epidemiologicky medzi rizikom úmrtia a srdcovou frekvenciou v celej populácii. Akoby každému človeku bol prírodou daný len určitý počet srdcových úderov za život. Vzťah medzi srdcovou frekvenciou a náhlou srdcovou smrťou viedol k úvahe, že relatívne pomalšia frekvencia srdca môže ochraňovať pred vývojom komorovej fibrilácie (5). Na základe viacerých pozorovaní bol sformulovaný predpoklad, že špecifická látka, ktorá zníži srdcovú frekvenciu účinkom na sinoatriálny uzol, môže znížiť riziko úmrtí pacientov s infarktom myokardu alebo so srdcovým zlyhávaním, keď nebude súčasne nositeľom nežiaducich efektov spojených s betablokujúcou aktivitou. Spomalením srdcovej frekvencie sa zvyšuje koronárny prietok predĺžením trvania diastoly, súčasne sa zvýši jednotkový vývrhový objem každého srdcového cyklu, ktorý je k dispozícii aj pre perfúziu myokardu. Spomalením srdcovej frekvencie sa zníži spotreba kyslíka myokardom, teda sa ovplyvní parameter, ktorý je kritickým determinantom požiadavky myokardu na kyslík, ako uviedol Borer vo svojom vystúpení. Predbežné štúdie, ktoré poskytujú údaje o liekoch špecificky spomaľujúcich srdcovú frekvenciu ukázali, že tieto látky majú dôležitý antiischemický a antianginózny účinok. DiFrancesco charakterizoval nový mechanizmus ovplyvnenia srdcovej frekvencie – inhibíciu If prúdu (If) v sinoatriálnom uzle (SAU). Tento dej je rozhodujúci pri diastolickej depolarizácii a následne spontánnej aktivite pacemakerových buniek SAU. If tiež sprostredkováva moduláciu srdcového rytmu cez sympatikové aj parasympatikové neurotransmitery ovplyvnením priamej väzby druhého messengera cAMP na kanály. Adrenergný stimul akceleruje srdcovú frekvenciu cez beta-adrenergne indukovanú stimuláciu If a vágová aktivita spomaľuje srdcovú frekvenciu muskarín-indukovanou inhibíciou If (aj počas bazálneho vágového tonusu). If tak kontroluje spontánnu srdcovú frekvenciu špecifickou moduláciou frekvencie diastolickej depolarizácie. Dôležité postavenie If pri tvorbe a modulovaní srdcovej frekvencie ho následne robí zaujímavým a užitočným cieľom pre farmakologické ovplyvnenie. Jestvuje niekoľko substancií účinkujúcich ako blokátory kanála If („frekvenciu spomaľujúce látky“), ktoré sú schopné znížiť srdcovú frekvenciu bez negatívne inotropných vedľajších účinkov. Tieto látky majú perspektívny potenciál na terapeutické použitie v prípadoch, kde je žiaduce špecifické spomalenie srdcovej frekvencie. Ivabradín (S 16257-2, predpokladaný názov lieku Procoralan) je najnovšie vyvinutá látka, efektívne spomaľujúca srdcovú frekvenciu blokovaním If kanálov SAU s vysokým stupňom selektivity a špecificity. V porovnaní s inými látkami znižujúcimi srdcovú frekvenciu má osobité vlastnosti. Účinkuje z vnútrobunkovej strany membrány buniek SAU a správa sa ako blokátor „otvorenia kanála“, t. j. blokuje kanály len keď sú v otvorenom stave, vyžadujúcom preto hyperpolarizáciu membrány. Fox uviedol ivabradín ako prvého predstaviteľa novej triedy liekov – inhibítorov If. Klinická účinnosť efektívneho spomalenia srdcovej frekvencie je dôležitá pri podmienkach ischémie myokardu. Vo svojej prednáške zverejnil síce len predbežné, ale prvé oficiálne ústne podané a graficky zdokumentované údaje z viacerých ukončených klinických multicentrických, dvojito-slepých a placebom kontrolovaných štúdií, v ktorých sa zisťovala antianginózna a antiischemická účinnosť ivabradínu v dávke 2,5 mg, 5 mg alebo 10,0 mg dvakrát denne (trojmesačná liečba, porovnanie s atenololom 50 mg alebo 100 mg denne alebo s amlodipínom 10 mg denne, alebo v spojení s bazálnou antianginóznou liečbou amlodipínom 10 mg denne). Zároveň informoval o tom, že s ivabradínom boli ukončené aj dve multicentrické štúdie zamerané na bezpečnosť jeho podávania (12- až 24-mesačná liečba) u pacientov so stabilnou angínou pektoris. Celkovo na doteraz ukončených sledovaniach účinnosti ivabradínu sa zúčastnilo 3 565 pacientov a na sledovaniach bezpečnosti ivabradínu 701 pacientov. Prvé prezentované výsledky ukázali, že liečba stabilnej angíny pektoris ivabradínom je efektívna, jej efektivita je porovnateľná alebo lepšia ako liečba atenololom. Hodnotenie efektu liečby záviselo najmä od celkového trvania tolerovanej ergometrickej záťaže na bicykli, od času po vznik symptomatickej depresie segmentu ST 1 mm a viac pri záťaži a od času vzniku limitujúcej angíny pektoris pri záťaži, pričom ergometrické vyšetrenie sa uskutočnilo v čase najnižšieho aj najvyššieho bodu aktivity lieku. Ivabradín spôsobil signifikantné, od dávky závislé zníženie pokojovej aj maximálnej srdcovej frekvencie v najnižšom aj vrcholovom bode aktivity lieku (p < 0,05, vs. placebo pre všetky dávky). Ivabradín 5 mg aj 10 mg dvakrát denne signifikantne predĺžil čas do vzniku depresie segmentu ST v čase najnižšieho aj najvyššieho bodu aktivity lieku vs. placebo (p < 0,05). Počet atakov angíny pektoris a spotreba krátkoúčinných nitrátov sa signifikantne znížili počas liečby ivabradínom v porovnaní s obdobím pred liečbou (p < 0,001). Incidencia vedľajších účinkov bola veľmi nízka a nezistil sa „rebound“ fenomén pri prerušení liečby ivabradínom. Fáza III klinických štúdií s ivabradínom u pacientov so stabilnou angínou pektoris je blízko k definitívnemu ukončeniu spracovania. Fox uzavrel svoju prednášku tým, že ivabradín preukázal antianginóznu a antiischemickú účinnosť v dávkach 5,0 mg a 10,0 mg dvakrát denne u pacientov so stabilnou angínou pektoris. Doteraz dostupné klinické výsledky poukazujú na to, že ivabradín, ako špecifická látka spomaľujúca srdcovú frekvenciu, je efektívny a je dobre tolerovaný. Upozornil na určitú historickosť sympózia, na ktorom sa zverejnili prvé údaje o novom, až unikátnom antianginóznom lieku. Celková Foxova prezentácia výsledkov, ako aj jeho osobné komentáre boli vo vzťahu k budúcnosti ivabradínu veľmi optimistické. Prednáška bola sugestívne podaná a optimizmus prednášajúceho bol chytľavý. Možno ho „ospravedlniť“ tým, že sám vedel určite podstatne viac objektívnych faktov, ako nám mohol v daný čas verejne prezentovať. V tejto súvislosti si dovolím ako kardiológ s čiastkovými skúsenosťami s ivabradínom (spolu s viac ako desiatkou ďalších internistov a kardiológov na Slovensku som sa podieľala na troch uvedených medzinárodných multicentrických štúdiách s ivabradínom) s veľkým očakávaním počkať na definitívne výsledky všetkých štúdií s ivabradínom pri stabilnej angíne pektoris vo fáze III, a až potom sa pripojiť k optimizmu pána Foxa. Camm zverejnil niektoré zaujímavé údaje o kardiovaskulárnom benefite selektívnej If inhibície ivabradínom, ktoré sa získali u zdravých dobrovoľníkov, dostávajúcich v i. v. boluse ivabradín (1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg alebo 24 mg). Efekt zníženia srdcovej frekvencie pretrvával minimálne 8 hodín po podaní. Podobný od dávky závislý efekt sa zistil po 48-hodinovej i. v. infúzii ivabradínu (16 mg, 32 mg, 48 mg, 64 mg alebo 80 mg). Zistil sa signifikantný od dávky závislý pokles srdcovej frekvencie počas EKG Holterovského monitorovania 24 a 48 hodín (p = 0,007, respektíve p < 0,001, pri porovnaní medzi dávkami). V prednáške Camm ďalej informoval o údajoch, ktoré poukazujú na to, že ivabradín spomaľuje srdcovú frekvenciu bez toho, aby predlžoval interval QT a QTc tak u zdravých dobrovoľníkov, ako aj u pacientov s angínou pektoris. 87 pacientov so stabilnou angínou pektoris dostávalo 10 mg ivabradínu dvakrát denne p. o. 14 dní. Srdcová frekvencia signifikantne poklesla, pričom zmeny v trvaní intervalu PR a v trvaní komplexu QRS boli nevýznamné. Interval QT sa predĺžil priemerne o 40 ms, ale priemerné hodnoty boli pod hranicou 500 ms, pričom na frekvenciu korigovaný interval QT (QTc) sa predĺžil o 8 ms nesignifikantne. Neprítomnosť predĺženia intervalu QTc sa potvrdila lineárnym vzťahom medzi intervalom RR a intervalom QT. Ivabradín nemá žiadny vplyv na trvanie AV prevodu, na intraventrikulárne vedenie ani na trvanie komorovej repolarizácie. Zaujali ma predbežné informácie o tom, že v dvojito-slepej placebom kontrolovanej štúdii u 44 pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhávaním (priemerná EF 35,3 %, SD 8,9 %) pri podávaní ivabradínu i. v. (0,2 mg/kg) klesla srdcová frekvencia priemerne o 14 úderov za minútu, bez vplyvu na kontraktilitu myokardu, pričom EF ľavej komory mala zvyšujúcu sa tendenciu. Tieto predbežné nálezy potvrdzujú, že ivabradín nemá nežiaduci vplyv na hemodynamickú funkciu myokardu ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhávaním. Na záver Camm poukázal, že pri dobrom bezpečnostnom profile ivabradínu, tento môže byť perspektívne užitočný u pacientov so srdcovým zlyhávaním a s poruchou komorovej repolarizácie. Vyžadujú sa ďalšie sledovania. Danchin sa venoval perspektívam ivabradínu. Stručne možno v danej fáze poznatkov o tejto novej látke z novej triedy liekov predpokladať, že okrem využitia v oblasti ovplyvnenia ischémie myokardu môže byť ivabradín účinný aj v iných oblastiach kardiológie, čo podporujú zatiaľ len experimentálne údaje: predpokladá sa efekt na zvýšenie kapilárnej denzity v myokarde, zníženie denzity kolagénu v ľavej komore a zlepšenie parametrov relaxácie ľavej komory po podaní ivabradínu v experimentoch na modeli srdcového zlyhávania na potkanoch a pri experimentálnych sledovaniach na psoch. Danchin uviedol aj ďalšie perspektívy výskumu s molekulou ivabradínu (napríklad kombinácia dobutamín + ivabradín v modeli omráčeného myokardu na potkanoch, zlepšenie diastolickej relaxácie pri akútnom kongestívnom zlyhávaní srdca a iné).

Celkový dojem zo sympózia bol jednoznačný – bola predstavená molekula, ktorá je nová svojimi elektrofyziologickými a inými vlastnosťami, bude pravdepodobne dôvodom na vytvorenie novej triedy kardiologických farmák, bude predstavovať z kardiologického pohľadu perspektívne liečivo, pričom časovo najbližšie klinické použitie sa ukazuje v liečbe ischemickej choroby srdca. Dnes už je isté, že po zverejnení doteraz ukončených klinických štúdií s ivabradínom u pacientov so stabilnou angínou pektoris, ktoré som už spomenula, bude ivabradín jedným z najdiskutovanejších liekov najbližších rokov v kardiológii.

1. Gillman M, et al. Influence of heart rate on mortality aminy persona with hyper-tension: The Framingham Study. Am Heart J 1993;125:1148–1154.

2. Habib G. Reappraisal of the importace of heart rate as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. Clin Terapeut 1997;19(Suppl A):39–55.

3. Habib G. Is heart rate a risk factor in the general population? Dialogues Cadiovasc Med 2001;6:25–31.

4. Singh BN. Morbidity and mortality in cardiovascular disordrers: Impact of reduced heart rate. J Cardiovasc Pharmacol Terapeut 2001;6:313–331.

5. Perski A, et al. Minimum heart rate and coronary atherosclerosis: independent relations to global severity and rate of progression of angiographic lesions in men with myocardial infarction at a young age. Am Heart J 1992;123:609–616.

Doc. MUDr. Slavomíra Filipová, CSc.

Katedra kardiológie, Slovenská zdravotnícka univerzita,