Tzv. cholesterolová kontroverzia bola definitívne rozriešená publikovaním veľkých mortalitných štúdií so statínmi, ktoré jednoznačne dokumentovali vplyv znižovania hladín celkového a LDL cholesterolu na kardiovaskulárnu aj celkovú mortalitu. Prvou takouto štúdiou v rámci sekundárnej prevencie ischemickej choroby srdca bola štúdia 4S u pacientov s dokumentovanou koronárnou chorobou srdca (KCHS) s relatívne vyššími hladinami celkového a LDL cholesterolu a pomerne vysokým kardiovaskulárnym rizikom (1). Neskôr sa tieto dôkazy rozšírili i na pacientov s normálnymi, respektíve len mierne zvýšenými hladinami celkového cholesterolu – štúdia CARE u pacientov po infarkte myokardu (2). Neskoršia štúdia LIPID zahrnula do sekundárnej prevencie už aj pacientov s anamnézou nestabilnej angíny pektoris, pričom kritériom na zaradenie do štúdie nebola dyslipidémia, ale KCHS, respektíve anamnéza nestabilnej angíny pektoris (3). Táto štúdia sa zamerala nielen na ďalšie možné znižovanie cieľových hodnôt lipidov, ale aj na tzv. nelipidové účinky hypolipidemík, ktoré môžu takisto vysvetľovať časť poklesu mortality u pacientov s normálnymi hladinami lipidov. Prínos znižovania celkového a LDL cholesterolu potvrdila aj štúdia WOSCOPS s pravastatínom (4), realizovaná u mužov a že rovnako prínosná je aj primárna prevencia u dyslipidemických žien, potvrdila štúdia AFCAPS/TEXCAPS (5).

Spoločné revidované odporúčania Európskej kardiologickej a hypertenziologickej spoločnosti a spoločnosti pre aterosklerózu (6), amerického Národného cholesterolového edukačného programu (NCEP) kladú zvýšený dôraz na dôležitosť efektívneho znižovania hladín cholesterolu, predovšetkým LDL cholesterolu, u jedincov so zvýšeným rizikom koronárnej choroby srdca (7). Tieto odporúčania sú založené na jednoznačných dôkazoch získaných z epidemiologických štúdií, ale aj klinických štúdií, ktoré potvrdili, že LDL cholesterol je základným faktorom v procese aterogenézy (8). Uvedieme aspoň jeden príklad – Simons získal údaje z 19 industrializovaných krajín, z ktorých má WHO hodnoverné údaje o mortalite. Vyhodnotil vzťahy k veku a pohlaviu, pokiaľ ide o celkový cholesterol, HDL a LDL cholesterol a triglyceridy. Ukázala sa jasná lineárna korelácia medzi mortalitou a celkovým cholesterolom. Variácia mortality na KCHS napríklad u mužov bola v 45 % vysvetlená variáciou hladiny celkového cholesterolu, v 32 % variáciou HDL cholesterolu a v 55 % variáciou pomeru celkového ku HDL cholesterolu (9). Teda najtesnejšia korelácia sa pozorovala, ak sa do úvahy brali všetky bežne stanovované parametre lipidového profilu (HDL cholesterol je vo veľmi tesnom vzťahu s dlhodobou koncentráciou triglyceridov). Z uvedenej analýzy vyplýva, čím je nižšia hladina cholesterolu v populácii, tým je nižšia incidencia KCHS. Potom je zrejmá snaha o podstatné znižovanie LDL cholesterolu u pacientov s dokumentovanou KCHS a u pacientov s vysokým rizikom jej vzniku.

Ateroskleróza je výsledkom neschopnosti cievneho endotelu vysporiadať sa s nadbytkom plazmatického LDL cholesterolu (10). Kritické hladiny LDL cholesterolu varírujú od jednotlivca k jednotlivcovi a rýchlosť penetrácie LDL častíc do subendoteliálneho priestoru ukazuje dokonca desaťnásobne vyššiu variabilitu (10). Plazmatické hladiny LDL cholesterolu, ktoré sa predtým považovali za normálne, môžu byť vysoko aterogénne u jedincov s vysokým rizikom KCHS.

Už v roku 1984 priniesla štúdia LRC CPPT (the Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial) dôkaz, že pri liečbe cholestyramínom sa znižuje počet koronárnych príhod, ktorý bol lineárne závislý od sledovaného poklesu LDL cholesterolu (11). Ďalšiu podporu týmto myšlienkam priniesla štúdia Helsinki Heart Study (12). V týchto štúdiách realizovaných pomerne dávno sa ako hypolipidemiká použili iónomeniče, respektíve fibráty, o ktorých dnes vieme, že nepatria medzi najúčinnejšie lieky pri znižovaní LDL cholesterolu a pri ich použití sa dosiahol iba asi 8 – 13 % pokles hladín LDL cholesterolu. Hoci tieto štúdie poukázali na pokles koronárnej mortality a koronárnych príhod, neovplyvnili celkovú mortalitu. Preto jestvujú naďalej pochybnosti vzľadom na hypolipidemickú liečbu a ovplyvnenie prognózy pacientov. Táto kontroverzia sa definitívne vyriešila publikovaním veľkých mortalitných štúdií s novou skupinou hypolipidemík – statínov – inhibítorov 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy. Silná asociácia medzi hladinami LDL cholesterolu a koronárnou chorobou srdca sa potvrdila tak v sekundárnej prevencii ICHS, ako aj v primárnej a platí pre pomerne široko vymedzené koncentrácie LDL cholesterolu. Tento vzťah platí nielen pre mužov, ale aj pre ženy, pre pacientov rôznych vekových skupín. Spojenie LDL cholesterolu a ICHS je významne modifikované prítomnosťou ďalších rizikových faktorov ICHS. Nízky HDL cholesterol, fajčenie, diabetes mellitus a hypertenzia podstatne zvyšujú rizikovosť LDL cholesterolu osobitne u pacientov s len mierne zvýšenými hladinami celkového cholesterolu v rozpätí od 5,0 – 6,5 mmol/l , respektíve LDL cholesterolu od 3,0 – 4,5 mmol/l (13).

Pacienti s hladinami LDL cholesterolu od 7 – 12,0 mmol/l sú pravdepodobne postihnutí heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a pri hodnotách nad 12,0 mmol /l ide zväčša o homozygotnú familiárnu hypercholesterolémiu. V oboch týchto prípadoch je riziko vývoja včasnej KCHS veľmi vysoké.

Výsledky epidemiologických, klinických, angiografických štúdií potvrdili úlohu LDL cholesterolu ako príčiny aterosklerózy. Redukcia LDL cholesterolu sa tak stala hlavným cieľom v primárnej, ale aj sekundárnej prevencii ICHS, čo sa zdôrazňuje tak v európskych, ako aj amerických odporúčaniach pre terapiu dyslipidémií (tabuľka 1).

Hypertriglyceridémia sa taktiež spája s rizikom koronárnej choroby srdca, ale toto spojenie nie je také silné ako pri LDL cholesterole. V prospektívnych štúdiách sa zistilo, že hypertriglyceridémia do 5,0 mmol/l je prediktorom rizika koronárnej choroby srdca, pričom tento vzťah viac platí pre mladších pacientov a pre ženy. Pri multivariačných analýzach s viacerými rizikovými faktormi, osobitne s HDL cholesterolom, je však tento vzťah podstatne slabší, až sa stráca (14 ,15).

Spôsobujú to predovšetkým rozdiely v metabolizme HDL a VLDL cholesterolu. VLDL, ktorý reprezentuje plazmatické triglyceridy, sa metabolizuje veľmi rýchlo (jeho biologický polčas je menej ako jedna hodina). HDL sa metabolizuje podstatne pomalšie (polčas niekoľko dní). Napriek tomu VLDL a HDL cholesterol spolu metabolicky súvisia a koncentrácie HDL cholesterolu sú zvyčajne nízke pri vysokých koncentráciách triglyceridov. HDL cholesterol je inverzným indikátorom koncentrácie triglyceridov, akousi „pamäťovou schránkou“, ktorá odráža neaktuálne, ale dlhodobé koncentrácie triglyceridov. Môže sa využiť analogicky ako glykozylovaný hemoglobín u diabetikov (hladiny triglyceridov v posledných dňoch).

Ďalším dôvodom nejasností okolo triglyceridov je skutočnosť, že len časť plazmatických triglyceridov pôsobí aterogénne. Všetky lipoproteíny obsahujú triglyceridy. Najbohatšie na triglyceridy sú chylomikróny, syntetizované v mukóze tenkého čreva a VLDL, syntetizované v pečeni. LDL a HDL tiež obsahujú malé množstvo triglyceridov. Veľmi vysoké hladiny triglyceridov spôsobuje zväčša vysoká koncentrácia chylomikrónov. Tieto sú schopné indukovať pankreatitídu, ale nepôsobia aterogénne, pretože sú príliš veľké na to, aby mohli prestúpiť do cievnej steny (16). Naopak, malé častice VLDL a IDL (lipoproteíny s intermediárnou hustotou) sú výrazne aterogénne a tak hypertriglyceridémia tejto etiológie je významným rizikovým faktorom aterosklerózy. V súčasnosti sa za cieľové hladiny triglyceridov považujú v Európe hodnoty pod 2,0 mmol/l (6). Pri indikovaní hypolipidemickej liečby je potrebné najprv vylúčiť sekundárne hypertriglyceridémie, rovnako neliečime hypolipidemikami hypertriglyceridémie spôsobené vysokými hladinami chylomikrónov (zväčša hypertriglyceridémie nad 10,0 mmol/l).

Familiárna kombinovaná hyperlipidémia je pomerne bežnou abnormalitou a identifikuje jedincov s vysokým rizikom vývoja KCHS (17).

Epidemiologické štúdie ukázali, že kombinovaný nález hypertriglyceridémie nad 2,0 mmol/l a HDL cholesterolu pod 1,0 mmol/l (zvýšené hladiny podľa spoločných európskych odporúčaní) je prediktorom vysokého rizika vývoja koronárnej choroby srdca, osobitne ak je súčasne pomer celkového cholesterolu ku HDL cholesterolu vyšší ako päť (20).

Vo farmakologickej liečbe dyslipidémií dominujú statíny a fibráty nasledované iónomeničmi a kyselinou nikotínovou a jej derivátmi. Ostatné hypolipidemiká nedosiahli širšie použitie, jednak kvôli nižšej efektivite, vedľajším účinkom, ale aj kvôli chýbaniu dôkazov o ich vplyve na mortalitu.

Statíny sa indikujú pri izolovanej hypercholesterolémii, ale aj pri kombinovanej hyperlipidémii s triglyceridmi do 5,0 mmol/l (najmä atorvastatín). Farmakologická liečba statínmi má svoje limitácie pri vysokých hodnotách LDL cholesterolu od 7,0 – 12, 0 mmol/l, kedy sú nevyhnutné zväčša vysoké dávky statínov v kombinácii s jedným alebo dvoma ďalšími hypolipidemikami. Pri homozygotnej familiárnej hyperlipoproteinémii statíny zlyhávajú, nevyhnutná je LDL aferéza (17).

Fibráty možno s úspechom použiť na ovplyvnenie nízkych hladín HDL cholesterolu a vysokých koncentrácií triglyceridov, čo sa v štúdii VAHIT spájalo aj s poklesom kardiovaskulárnej mortality (22).

Iónomeniče a kyselina nikotínová sú pomerne efektívne pri znižovaní celkového a LDL cholesterolu, nie však do takej miery, ako statíny. Kyselina nikotínová navyše účinne znižuje aj triglyceridy, čo neplatí pre iónomeniče, ktoré môžu hladinu triglyceridov dokonca zvyšovať. Compliance pacientov k liečbe týmito prípravkami na rozdiel od statínov a fibrátov je nízka. Prehľad hypolipidemík a ich účinok na lipidový profil uvádza tabuľka 3.

Pacienti boli rozdelení do troch skupín – nízkorizikoví bez KCHS s menej ako dvoma rizikovými faktormi KCHS (23 %), pacienti s vysokým rizikom bez ICHS (47 %) a pacienti s dokumentovanou KCHS (30 %). Cieľové hladiny pre LDL cholesterol dosiahlo len 38 % pacientov. Pri skupinovej analýze v nízkorizikovej skupine to bolo 68 %, vo vysokorizikovej skupine už len 37 % a v skupine pacientov s dokumentovanou KCHS dokonca len 18 % pacientov (tabuľka 4 ).

Pri analýze faktorov, ktoré sa signifikantne spájali s úspechom pri dosahovaní cieľových hladín, sa ukázala pozitívna korelácia pri nízkom body mass indexe, vyššej vzdelanostnej úrovni pacientov a pri užívaní statínov. Naopak, negatívne ovplyvňovali dosiahnutie cieľových hladín – vek pacientov, diabetes mellitus, vysoké kardiovaskulárne riziko pacientov a liečba inými hypolipidemikami ako statínmi (tabuľka 5).

Podobná situácia je aj v Európe, čo dokumentovala štúdia LIPI WATCH, uskutočnená v Belgicku a Luxembursku (25). Podľa odporúčaní z roku 1994 dosiahlo cieľové hladiny lipidov len 36 % pacientov; v prípade, že by sa použili nové odporúčania z roku 1998, cieľové hladiny by dosiahlo len 14 % pacientov.

Za normálne hladiny LDL cholesterolu sa považujú hodnoty medzi 1,0 – 2,0 mmol/l (27). Odpoveď na otázku, či je žiaduce zníženie až na túto úroveň, dajú ďalšie klinické štúdie, ktoré aktuálne prebiehajú, ale možno aj štúdia PROVE IT, porovnávajúca jeden z najúčinnejších statínov z hľadiska sily hypolipidemického účinku – atorvastatín s pravastatínom, ktorý má najlepšie dokumentované tzv. nelipidové účinky.

Analýza údajov zo štúdie 4S predpokladá, že agresívna liečba znižujúca lipidy poskytuje ďalší benefit pre pacienta v zmysle ďalšej redukcie kardiovaskulárnej morbidity a mortality. Na druhej strane sú však dôkazy o tzv. nelipidových účinkoch hypolipidemík, ktoré vedú k úvahám, že pokles mortality sa nedá vysvetliť len ovplyvnením hladín lipidov. Vyriešenie tohto problému zrejme prinesú multicentrické, randomizované štúdie s nižšími cieľovými hladinami lipidov, respektíve porovnávacie štúdie mimoriadne efektívnych hypolipidemík s liekmi charakterizovanými miernejším hypolipidemickým účinkom a výraznejšími nelipidovými pleiotropnými účinkami.

2. Sacks FM, Pfeffer MA , Moye LA. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996;335:1001–1009.

3. The long term intervention with pravastatin in ischaemic disease (LIPID) study group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349–1357.

4. West of Scotland coronary prevention group. West of Scotland coronary prevention study:Identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet 1996;346:1339–1342.

5. Downs JR , Clearfield M , Weis S. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. N Engl J Med 1999;339:1615–1622.

6. Pyörälä K, De Backer G, Graham I, et al. Prevention of coronary heart disease in clinic practice. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J 1994;15:1300–1331.

7. National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994;89:1329–1445.

8. Gotto AM Jr, LaRosa JC, Hunninghake D, et al. The cholesterol facts. A summary of the evidence relating dietary fats , serum cholesterol, and coronary heart disease. Circulation 1995;81:1721–1723.

9. Simons LA. Interrelations of lipids and lipoproteins with coronary artery disease mortality in 19 countries. Am J Cardiol 1986;57:5G–10G.

10. Nielsen NB. Transfer of low density lipoprotein into the arterial wall and the risk of atherosclerosis. Atherosclerosis 1996;123:1–15.

11. Lipid Research Clinics Program. The lipid research clinics coronary primary prevention trial results II: the relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. J Am Med Assoc 1984; 251:365–374.

12. Manninen V, Elo MO, Frick MH, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. J Am Med Assoc 1984;260:641–651.

13. Neaton JD , Wentworth D for the Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Serum cholesterol, blood pressure, cigarette smoking and death from coronary heartdisease. Overall findings and differences by age for 316 099 white men. Arch Intern Med 1992;152:56–64.

14. Austin MA. Plasma triglycerides as a risk factor for coronary heart disease: the epidemiological evidence and beyond. Am J Epidemiol 1989;129:249–259.

15. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridaemia and elevated lipoprotein(a) are risk factors for major coronary events in middle aged men. Am J Cardiol 1996;77:1179–1184.

16. Nordestgaard BG. The vascular endothelial barrier – selective retention of lipoproteins. Curr Opin Lipidol 1996;7:1029–1036.

17. Genest JJ Jr, Martin-Munley SS, McNamara Jr, et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation 1992;85:2025–2033.

18. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Műnster heart study (PROCAM). Results of follow up at 8 years. Eur Heart J 1998;19(Suppl. A):A2–A11.

19. Haffner SM, Applebaum-Bowden D, Wahl PW, et al. Epidemiological correlates of HDL subfractions, apolipoproteins A-I, A-II and D, and lecithin cholesterol acyltransferase E: effect of smoking, alcohol and adiposity. Arteriosclerosis 1985;5:169–177.

20. Sniderman AD, Shapiro S, Marpole DG, et al. Association of coronary atherosclerosis with hyperbetalipoproteinemia. PNAS 1980;77:604–608.

21. Rašlová K, Turay J, Mikeš Z. Smernice pre optimálnu diagnostiku a liečbu hyperlipoproteínémií u dospelých „Cholesterolový konsenzus“. Cardiol 1998;7:K/C1–7.

22. Bloomfield Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. For veterans affairs high density lipoprotein intervention trial study group. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 1999;341:410–418.

23. Pyőrälä K, de Backer G, Graham I, et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur Heart J 1994;15:1300–1331.

24. Pearson TA , Laurora I, Chu H, et al. The lipid treatment assessment project (L -TAP). Arch Int Med 2000;160:459–467.

25. Muls E, de Backer G, Brohet M, et al. LIPI WATCH, a Belgian/Luxembourg survey on achievement of European Atherosclerosis Society lipid goals. Clin Drug Invest 2000;19:219–229.

26. Pedersen TR, Kjekshus J, OLsson AG, et al. 4S results support AHA guidelines to reduce LDL cholesterol to less than 100 mg/dl in patients with CHD. Circulation 1997;96(Suppl. I):717.