MLADOSIEVIČOVÁ BEATA. Antitumor therapy as a cause of cardiovascular diseases. Cardiol 2001;10(1):49–55
Premature cardiovascular morbidity and mortality – induced by anticancer therapy – is recognized as an alarming interdisciplinary problem. Long-term cardiac complications of chemotherapy and radiotherapy occurring several years after completion of anticancer treatment have been known since 1990s. Late clinical cardiotoxicity may develop from subclinical myocardial damage induced during the therapy. The patients with highest risk are those treated with combined chemotherapy and mediastinal radiotherapy. Potentially fatal cardiomyopathy, heart failure, arrhythmias and myocardial infarction are associated particularly with anthracycline cytostatics, fluorouracil and cyclophosphamide. Until now, an optimal strategy for monitoring of potentially progressive subclinical cardiac abnormalities does not exist.
Key words: Cardiotoxicity – Cytostatics – Radiotherapy – Cardiomyopathy – Heart failure – Arrhythmias

Toxické účinky protinádorovej liečby na kardiovaskulárny systém negatívne ovplyvňujú kvalitu života a neraz i dĺžku prežívania onkologických pacientov (1 – 8). Kardiotoxicita sa vyskytuje v súvislosti s podávaním antracyklínových antibiotík, alkylačných látok, antimetabolitov, antimikrotubulárnych produktov a ďalších protinádorových farmák (1, 2, 4, 7, 8). Okrem chemoterapie sa na poškodení kardiovaskulárneho systému počas liečby aj v dlhšom časovom horizonte po jej ukončení môže podielať aj rádioterapia na oblasť hrudníka (4, 8). Kardiálne komplikácie navodené alebo akcelerované protinádorovou liečbou znamenajú osobitne závažný problém najmä pri kurabilných malignitách s priaznivou prognózou. Kardiotoxické účinky protinádorovej liečby môžu byť mimoriadne nepriaznivé vo vyvíjajúcom sa organizme, kedy negatívne ovplyvnia nielen rastový potenciál srdca, ale aj jeho kompenzačné schopnosti (9 – 12). Následné situácie zaťažujúce myokard, ako neprimeraná fyzická aktivita, zrýchlený somatický rast, infekcie, gravidita a pôrod, môžu klinickú manifestáciu kardiotoxicity potenciovať. Kardiotoxicita sa môže stať závažným terapeutickým problémom, ktorý si vyžaduje implantáciu kardiostimulátorov, defibrilátorov alebo až transplantáciu srdca (9 – 11). Prehľad kardiotoxických účinkov chemoterapeutík používaných pri súčasnej protinádorovej liečbe (okrem hormonálnych látok) je uvedený v tabuľke 1.

Kardiotoxicita niektorých cytostatík a rádioterapie je známa viac ako 30 rokov. Kardiologickým komplikáciám v hospitalizačnej fáze onkologických pacientov a v prvých mesiacoch po ukončení liečby sa preto venuje stála pozornosť. Nové oživenie záujmu o kardiotoxické riziko protinádorovej liečby možno pozorovať od začiatku 90. rokov. Vtedy sa na základe výsledkov prospektívnych štúdií ako pozoruhodné ukázalo, že kardiotoxicita niektorých (najmä antracyklínových) cytostatík má nielen akútny a subakútny charakter, ale môže vzniknúť aj neskôr, často nečakane – o niekoľko rokov po ukončení liečby – ako potenciálne fatálna komplikácia „úspešnej“ liečby (10, 12). Neskorá antracyklínová kardiotoxicita sa môže manifestovať ako dilatačná alebo reštrikčná kardiomyopatia, zlyhanie srdca a/alebo komorová arytmia s časovým odstupom viac ako jeden rok po ukončení liečby. Jej incidencia narastá s dĺžkou života po liečbe (10 – 17). Vzniká na podklade progresie subklinických kardiologických abnormalít indukovaných v čase liečby alebo ako relaps akútnej formy. Subklinické abnormality sa vyskytujú u viac ako 50 % pacientov sledovaných 5 – 10 rokov po antracyklínovej liečbe v detskom veku, pričom u viac ako polovice pacientov so subklinickými abnormalitami bol dokumentovaný ich progresívny charakter (14). Aj po radiačnej liečbe na oblasť hrudníka môžu vzniknúť závážne neskoré kardiologické komplikácie, ako dilatačná, reštrikčná a hypertrofická kardiomyopatia, ischemická choroba srdca, tamponáda srdca, myokarditída, perikarditída, chlopňové chyby a poruchy vedenia vzruchu (3, 4).

Kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu môžu zapríčiniť aj toxické účinky liečby na iné orgánové systémy. Zmeny na srdci sa objavujú aj v prípadoch, keď protinádorová liečba nepriaznivo ovplyvní funkciu štítnej žľazy, alebo spôsobí renálnu insuficienciu, obezitu, dysfunkciu ovárií alebo pľúcnu fibrózu.

Keďže včasné rozpoznanie prípadných nežiaducich účinkov protinádorovej liečby a ich dôsledné sledovanie nie je možné bez znalosti ich patogenetickej podstaty, dovolím si v nasledujúcom texte uviesť patofyziologické minimum kardiotoxicity tých cytostatík, ktoré sa používajú najčastejšie a ktorých kardiotoxicita predstavuje najväčšie riziko.

Voľné radikály poškodzujú DNA, sarkoplazmatické retikulum, mitochondrie, myofibrily a membrány myocytov najmä mechanizmom lipidovej peroxidácie, čo spôsobuje nedostatočnú produkciu energie v myocytoch a intracelulárnu kalciovú dysbalanciu s následnou aktiváciou proteáz, fosfolipáz a endonukleáz (4).

Antracyklíny selektívne inhibujú expresiu génov kódujúcich troponín I, ľahké myozínové reťazce, a-aktín, M-izoformu kreatínfosfokinázy a inaktivujú mRNA génov, ktoré kódujú kľúčové enzýmy potrebné pre produkciu energie v myocytoch. Straty myofibríl sa vysvetľujú alteráciami syntézy RNA a proteínov (4, 13).

Antracyklíny tiež alterujú adrenergné mechanizmy v srdci a indukujú uvoľňovanie faktora nekrotizujúceho tumory – (TNF a) a interleukínu-2 (IL-2) s následným uvoľnením interleukínu 1 (IL-1). TNF a a IL-1 pôsobia kardioinhibične (4).

Zložité subcelulárne procesy môžu vyústiť až do zániku myocytov s tvorbou fibrózy v myokarde (10 – 13). Difúzne roztrúsená fibróza v myokarde môže prispievať k dysfunkcii myokardu a zároveň môže vytvárať substrát pre nehomogénne šírenie aktivačného frontu v srdci, čo môže predisponovať na vznik komorových reentry tachyarytmií.

– kumulatívna dávka (antracyklíny, mitomycín),

– denná dávka (cyklofosfamid, ifosfamid, fluorouracil, cytarabín),

– spôsob podávania (antracyklíny, fluorouracil),

– ženské pohlavie (antracyklíny),

– vek v čase začatia liečby (< 4 roky alebo > 70 rokov),

–preexistujúce ochorenie srdca (pri ischemickej chorobe srdca, hypertenzii, diabete, pri chlopňovej chybe),

– rádioterapia na oblasť mediastína,

– malnutrícia,

– kombinovaná terapia s inými potenciálne kardiotoxickými cytostatikami,

– hepatálna dysfunkcia v čase chemoterapie,

– hypokalémia a hypomagnezémia.

Rizikovú stratifikáciu pacientov komplikuje výrazná interindividuálna variabilita v senzitivite na toxické pôsobenie liečby (1, 10 – 12).

Optimálna metóda na sledovanie liečbou indukovaných abnormalít myokardu nejestvuje. Pre svoju presnosť a prediktívnu hodnotu sa najviac odporúča rádionuklidová angiokardiografia (6, 17). V  klinickej praxi sa pri sledovaní onkologických pacientov najčastejšie používajú menej senzitívne echokardiografické parametre, ako sú frakcionované skrátenie, hrúbka zadnej steny ľavej komory, ejekčná frakcia ľavej komory a dimenzie komôr. Kardiotoxické subklinické zmeny dokáže s vyššou senzitivitou odhaliť záťažová echokardiografia, prípadne záťažové rádionuklidové vyšetrenie. Limitácie týchto vyšetrení v detskom veku sú známe. Perspektívnou metódou pre dlhodobé sledovanie potenciálnej kardiotoxicity je aj vyhodnocovanie dĺžky a variability intervalu QTc, vyšetrovanie variability srdcovej frekvencie a tiež vyšetrovanie prítomnosti mikropotenciálov a frekvenčných abnormalít v EKG signále (20 – 26).

Vo svetovej literatúre sa v ostatnom čase objavilo iba niekoľko prác, ktoré dokumentujú užitočnosť vysokorozlišovacej elektrokardiografie (high resolution ECG, HRECG) pri detekcii kardiotoxicity cytostatík (20, 21). Táto jednoduchá, pacienta nezaťažujúca metóda môže byť perspektívnou pri spresňovaní detekcie poškodenia myokardu, ale aj pri predikcii rizikovosti pacienta.

V doteraz publikovaných prácach, zaoberajúcich sa detekciou kardiotoxicity pomocou HRECG, sa na sledovanie elektrofyziologických vlastností v srdci používala časová analýza spriemerneného EKG signálu. Keďže o frekvenčnej analýze EKG signálu po kardiotoxickej cytostatickej liečbe v literatúre informácie neexistujú, zaujala nás otázka účinku kardiotoxickej liečby na frekvenčné charakteristiky EKG signálu, analyzované pomocou rýchlej Fouriérovej transformácie.

Nastolenú problematiku riešime sledovaním onkologických pacientov, ktorí sa liečili vo veku mladšom ako 20 rokov chemoterapeutickými protokolmi so štandardnými dávkami potenciálne kardiotoxických cytostatík a/alebo rádioterapie na onkologickom oddelení Detskej fakultnej nemocnice a Národného onkologického ústavu v Bratislave. Všetci pacienti (220 pacientov) sú vyšetrení pomocou klasickej a vysokorozlišovacej elektrokardiografie počas liečby a/alebo po jej ukončení. Výsledky 188 registrácií u 62 úspešne vyliečených detských onkologických pacientov, ktorí boli systematicky registrovaní opakovane 2 – 7krát v približne 6 – 12-mesačných intervaloch (medián štyri roky po liečbe) v komparácii s kontrolnou skupinou 100 zdravých detí a mladých ľudí, poukázali na štatisticky významné rozdiely vo frekvenčných parametroch EKG signálu (area ratio 40 – 100Hz/0-40Hz vnútri QRS komplexu) u pacientov v porovnaní so zdravými deťmi a mladými ľuďmi (p = 0,003). Pretrvávajúce frekvenčné HRECG abnormality (hodnoty area ratio > 97. percentil normy), ktoré môžu odrážať iniciálne štádium poškodenia myokardu po chemoterapii, sme zistili u 15 % pacientov (25). Dynamiku vývoja týchto abnormalít sme overili a overujeme priebežne v ďalších sledovaniach (26). V rámci tohto súboru bolo opakovane echokardiograficky sledovaných 14 pacientov, a to 2 – 6 rokov po ukončení liečby. U štyroch z nich sa zistili abnormality (redukcia hrúbky steny ľavej komory a/alebo dilatácia komôr). U pacientov s echokardiografickými abnormalitami boli prítomné aj abnormálne frekvenčné parametre. Kardiomyopatiu sme zachytili u jednej pacientky (39-ročnej), a to 20 rokov po liečbe Hodgkinovej choroby.

V skupine onkologických pacientov sme zistili štatisticky významné rozdiely vo frekvenčnom spektre EKG signálu u dievčat a chlapcov (23, 24). Rozdiely vo frekvenčnom spektre EKG signálu chlapcov a dievčat by mohli v súlade s literárnymi údajmi poukazovať na vyššiu vulnerabilitu dievčat na nežiaduce účinky antracyklínov, čo možno vysvetliť jestvujúcimi rozdielmi v expresii génov kódujúcich rezistenciu na tieto antibiotiká, rozdielnym metabolizmom a tkanivovou distribúciou antracyklínov (16).

S  narastajúcim časovým odstupom od ukončenia liečby incidencia subklinických kardiologických abnormalít narastala, čo je tiež v súlade s literárnymi údajmi a čo môže súvisieť s novými záťažovými situáciami pre myokard (11, 20).

Na úrovni kazuistík sme zistili, že abnormality po antracyklínovej liečbe detegované pomocou HRECG sa objavili v  predstihu pred echokardiografickými abnormalitami (26). Vysokorozlišovacia elektrokardiografia by mohla byť v  komplexe s ďalšími kardiologickými diagnostickými technikami užitočnou metódou pri presnejšej identifikácii pacientov ohrozených závažnými prejavmi kardiotoxicity (27).

Stanovenie hladín špecifických biochemických kardiomarkerov tiež užitočne dopĺňa výsledky iných vyšetrovacích metód. Okrem tradičných kardionešpecifických markerov (myoglobínu, laktátdehydrogenázy, kreatínkinázy a CKMB) sa zvýšená pozornosť v ostatných rokoch v súvislosti s kardiotoxicitou venuje aj netradičným markerom – nátriuretickým peptidom (atriálny nátriuretický peptid, ANP a mozgový nátriuretický peptid, BNP). Doteraz sa iba na pomerne malých súboroch pacientov dokázala koincidencia medzi zvýšenými plazmatickými hladinami ANP a BNP a následným vznikom zlyhania srdca u pacientov liečených antracyklínmi (28).

V súvislosti so včasnou diagnostikou antracyklínmi indukovaného poškodenia myokardu majú pozoruhodný význam aj troponíny T a I. Lipshultz a spol. (29) zistili, že zvýšenie sérových hladín troponínu T počas liečby bolo prediktorom dilatácie a stenčenia steny ľavej komory, ktoré sa objavilo o  deväť mesiacov neskôr. Komparácia zvýšenia sérových hladín troponínu I (TnI) a echokardiografických sledovaní v súbore 204 onkologických pacientov liečených vysokodávkovanou chemoterapiou potvrdila prognostický efekt tohto biochemického markera. TnI pozitivita bola v úzkej korelácii s redukciou ejekčnej frakcie ľavej komory (30). Ako pozoruhodné sa javí aj zvýšenie plazmatickej hladiny endotelínu 1, ktoré sa doposiaľ iba na malom počte pacientov demonštrovalo ako užitočné pri sledovaní vývoja liečbou indukovaného poškodenia srdca.

Najvyššiu senzitivitu a špecificitu pre detekciu kardiotoxickou liečbou indukovaného poškodenia srdca má endomyokardiálna biopsia (6, 17). Toto vyšetrenie sa indikuje u pacientov, u ktorých sa vyskytujú prejavy kongestívneho kardiálneho zlyhávania alebo sa u nich zistia závažné funkčné abnormality.

Pri cytostatikách, ktoré spôsobujú hypotenziu, sa odoporúča počas podávania cytostatickej liečby aj bezprostredne po jej ukončení monitorovanie krvného tlaku (8).

– podávanie kardioprotektívnych látok (nevýhodou je vysoká finančná náročnosť),

– úprava dávkovacích schém so znížením plazmatickej hladiny antracyklínov – za účinné pri prevencii kardiotoxicity sa považuje prolongované podávanie kontinuálnych 48 – 96-hodinových infúzií.

Perspektívne sú aj ďalšie postupy:

– väzba antracyklínov na lipozómy, ktoré preferenčne vychytáva nádorové tkanivo, čím sa zabraňuje toxickému účinku na myokard – jej nevýhodou je vysoká finančná náročnosť,

– podávanie nových menej kardiotoxických antracyklínových cytostatík a synteticky pripravených antracénových derivátov (1).

K najefektívnejším kardioprotektívnym látkam sa zaraďuje dexrazoxán (ICRF 187, Cardioxan, Zinecard). Intracelulárne sa hydrolyzuje na chelátor podobný štruktúre EDTA (kyseliny etyléndiaminotetraoctovej). Vyviazaním železa dexrazoxán zablokuje železom katalyzované reakcie, ktoré vedú ku vzniku voľných kyslíkových radikálov. Význam profylaktického podania dexrazoxánu potvrdili viaceré klinické štúdie. Pacienti s dexrazoxánom mohli dostať vyššiu kumulatívnu dávku doxorubicínu a prejavy kardiotoxicity u nich boli menšie ako v skupine bez dexrazoxánu. Túto kardioprotektívnu látku schválila aj Food and Drug Administration ako prevenciu kardiotoxicity doxorubicínu (USA). Pre použitie dexrazoxánu u detských onkologických pacientov doposiaľ neboli publikované jednoznačné odporúčania. Neexistujú údaje, či dexrazoxán znižuje okrem rizika včasnej aj riziko neskorej kardiotoxicity.

Kardiotoxicita je nežiaducim dôsledkom širokého spektra protinádorových farmák. Týka sa predovšetkým antracyklínových antibiotík, 5-fluorouracilu a cyklofosfamidu, pričom sa závažná klinická kardiotoxicita vyskytuje u 5 – 25 % pacientov liečených týmito cytostatikami, a to aj pri tzv. bezpečných odporúčaných dávkach.

V súčasnosti sa ako dlhodobé komplikácie manifestujú tie poškodenia, ktoré boli navodené rádioterapeutickými a chemoterapeutickými postupmi v minulých rokoch, v ktorých sa šetrenie srdca nedostatočne zohľadňovalo.

Aj keď sa v ostatných rokoch indikácie a dávky rádioterapie a chemoterapie prehodnocujú v snahe zabrániť ich nežiaducim následkom, súčasná chemoterapia a rádioterapia, používané novými spôsobmi a v nových kombináciách, môžu indukovať nečakané komplikácie.

K redukcii kardiologických komplikácií navodených protinádorovou liečbou môže významne prispieť skríning a modifikácia rizikových faktorov pred začatím a počas liečby, dôsledné monitorovanie klinickej a subklinickej kardiotoxicity počas liečby, aj po jej ukončení, podľa vypracovaných odporúčaní.

Trvalá kardiologická dispenzarizácia je potrebná najmä u pacientov s rizikovými faktormi kardiotoxicity, a to predovšetkým u tých, ktorí sa liečili antracyklínovými cytostatikami a/alebo rádioterapiou na oblasť hrudníka.

Očakáva sa, že účinnejším kardioprotektívam, a tiež vďaka novým diagnostickým metódam s vyššou senzitivitou a špecificitou, než sú v súčasnosti dostupné, bude v budúcnosti manažment onkologických pacientov ohrozených predčasnou kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou menej náročný. Dovtedy je potrebné pri kardiologickom sledovaní pacientov počas liečby, aj po jej ukončení, na základe najnovších poznatkov zodpovedne zosúladiť individuálny prístup ku každému pacientovi so všeobecnými odporúčaniami renomovaných odborníkov.

2. Sklar CA. Overview of the effects of cancer therapies: the nature, scale and breadth of the problem. Acta Paediatr 1999;88(Suppl):1–4.

3. Hancock SL, Donaldson SS. Radiation-related heart disease: Risks after treatment of Hodgkin´s disease during childhood and adolescence. In: Bricker JT, Green DM, D’Angio GJ (eds). Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. New York:Wiley-Liss 1993;25–34.

4. Tolba K, Deliargyris EN. Cardiotoxicity of cancer therapy. Cancer Investigation 1999;17:408–422.

5. Becker K, Erckenbrecht JF, Häussinger D, et al. Cardiotoxicity of the antiproliferative compound fluorouracil. Drugs 1999;57:475–484.

6. Meinardi MT, van der Graaf WTA, van Veldhuisen DJ, et al. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cancer Treat Rev 1999;25:237–247.

7. Haľko J. Cytostatiká. In: Kriška M a spol. Riziko liekov v medicínskej praxi. Bratislava: Slovak Academic Press 2000;269–285.

8. Pai VB and Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Drug Safety 2000;22:263–302.

9. Musci M, Loebe M, Grauhan O, et al. Heart transplantation for doxorubicin-induced congestive heart failure in children and adolescents. Transplantation Proceedings 1997;29:578–579.

10. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan ChTC, et al. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 1991;266:1672–1677.

11. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan Ch. Cardiac failure and dysrrhythmias 6-19 years after anthracycline therapy: A series of 15 patients. Med Ped Oncol 1995;24:352–361.

12. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD, et al. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood. New Engl J Med 1991;324:808–815.

13. Herman EH, Ferrans VJ. Pathophysiology of anthracycline cardiotoxicity. In: Bricker JT, Green DM, D’Angio GJ (eds). Cardiac toxicity after treatment for childhood cancer. New York: Wiley-Liss 1993;25–34.**

14. Nysom K, Colan SD, Lipshultz SE. Late cardiotoxicity following anthracycline therapy for childhood cancer. Progress Pediatr Cardiol 1998;8:121–138.

15. Steinherz LJ, Graham T, Hurwitz R, et al. Guidelines for cardiac monitoring of children during and after anthracycline therapy: Report of the Cardiology Commitee of the Childrens Cancer Study group. Pediatrics 1992;89:942–949.

16. Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. New Engl J Med 1995;332:1738–1743.

17. Ganz WI, Stridhar KS, Ganz SS, et al. Review of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy. Oncology 1996;53:461–470.

18. Gvozdják J, Gvozdjáková A, Bada V, Krutý F, Sadloň J. Cyclophosphamide and the heart muscle. Vnitř Lek 1981;27:1005–1012.

19. Gvozdjáková A, Bada V, Krutý F, Gvozdják J. The effect of cyclophosphamide on the myocardial oxidase system of mitochondria. Cor Vasa 1982;24:389–394.

20. Postma A, Bink-Boelkens MTE, Beaufort-Krol GCM, et al. Late cardiotoxicity after treatment for a malignant bone tumor. Med Ped Oncol 1996;26:230–237.

21. Cain ME, Anderson JL, Arnsdorf MF, et al. Signal-averaged electrocardiography. ACC Expert Consensus Document. J Am Coll Cardiol 1996;27:238–249.

22. Mladosievicova B, Bernadic M, Hubka P, Petrasova H, Foltinova A, Puskacova J, Hulin I. Signal-averaged ECG in the evaluation of anthracycline cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. In: Bacharova L, Macfarlane PW (eds). Electrocardiology 1997. Singapore: World Scientific 1997;142–145.

23. Mladosievičová B, Foltinová A, Bernadič M, Petrášová H, Hubka P, Hulín I. Signal-averaged ECG in patients after anthracycline therapy for childhood cancer. Neoplasma 1998;45:40–45.

24. Mladosievičová B, Foltinová A, Slavkovský P, Petrášová H, Babčanová M, Hulín I. Je vysokorozlišovacia elektrokardiografia užitočná při včasnej detekcii poškodenia srdca po antracyklínovej liečbe v detskom veku? Čs Pediat 1998;53:523–529.

25. Mladosievičová B, Foltinová A, Petrášová H, et al. Signal- averaged ECG in patients after anthracycline therapy for childhood cancer. Int J Mol Med 2000;5:411–414.

26. Mladosievičová B, Foltinová B, Paulovič P, Petrášová H, Hulín I. Frequency analysis of the QRS complex: a new approach to detect myocardial damage development after anthracycline cytostatics. Bratisl Lek Listy 2000;101:409–411.

27. Mladosievičová B, Foltinová A. Sekundárne malignity a kardiotoxicita. In: Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M (eds). Princípy internej medicíny. Bratislava: Slovak Academic Press 2000;1893–1899.

28. Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T, et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration. Am Heart J 1998;136:362–363.

29. Lipshultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al. Predictive value of cardiac troponin T in pediatric patients at risk for myocardial injury. Circulation 1997;96:2641–2648.