V roku 1938 popísal C. Muller ochorenie s familiárnym výskytom, ktoré charakterizoval šľachovou xantomatózou, vysokou hladinou cholesterolu a výskytom infarktu myokardu (IM) v mladom veku. Toto ochorenie nazval Familiárna hypercholesterolemická xantomatóza (1). Pre jednoduchosť sa zaužíval názov Familiárna hypercholesterolémia.

Familiárna hypercholesterolémia (FH) je autozómovo dominantne dedičné ochorenie spôsobené mutáciou v géne pre LDL-receptor (low density lipoprotein receptor) (2, 3). Pacienti s FH predstavujú populáciu s vysokým rizikom vývinu včasnej ischemickej choroby srdca. Práce, ktoré boli publikované v období, v ktorom nebola možnosť efektívnej hypolipemickej liečby ukázali, že bez farmakoterapie je priemerný vek nástupu ischemickej choroby srdca (ICHS) u mužov s FH vo štvrtej dekáde života, kým u žien sa ICHS vyskytuje asi o 10 – 15 rokov neskôr. U muža s FH je pravdepodobnosť prekonania IM vo veku do 30 rokov asi 5 %, do 50 rokov 50 % a vo veku do 60 rokov 85 %. U žien s FH je kardiovaskulárne riziko 1 % do 30 rokov, 15 % do 50 a 50 % do 60 rokov (4). Preto neprekvapuje, že frekvencia FH je 20 – 30- krát vyššia u pacientov so včasnou ICHS. Pacienti s týmto ochorením majú vo veku 20 – 39 rokov 100-krát vyššiu úmrtnosť na ICHS ako všeobecná populácia (5, 6).

65 – 70 % celkového cholesterolu sa v plazme transportuje prostredníctvom lipoproteínov nízkej denzity (LDL), ktorých proteínom je apolipoproteín B-100 (apoB-100). LDL sa metabolizujú najmä pomocou LDL-receptora, ktorý umožňuje ich vstup do bunky, kde sa cholesterol využíva na syntézu bunkových membránových systémov, žlčových kyselín a steroidných hormónov (2). LDL-receptor je glykoproteín, ktorý je situovaný na povrchu cytoplazmatickej membrány a jeho gén sa nachádza na krátkom ramienku 19. chromozómu (2). Mutácia v géne LDL-receptora spôsobuje syntézu receptora, ktorý má defekt vo svojej funkcii, alebo úplne chýba. Pacienti, ktorí majú tento genetický defekt, sú heterozygotmi FH (hFH), majú funkčný len jeden gén a syntetizujú len polovičný počet receptorov. Polovičný počet receptorov nestačí dostatočne efektívne metabolizovať plazmatické LDL, čo vedie k dvojnásobne zvýšenej hladine cholesterolu a ateroskleróze. Pacienti, ktorí zdedili mutovaný gén LDL-receptora od oboch rodičov, nesyntetizujú žiaden LDL-receptor, sú homozygoti FH a ich plazmatické LDL sa metabolizujú prevažne nereceptorovou cestou a scavangerovým mechanizmom pomocou makrofágov. Majú od narodenia niekoľkonásobne vyššiu hladinu LDL a IM prekonávajú často už v detskom veku (2).

Doposiaľ bolo publikovaných viac ako 400 rôznych mutácií v géne LDL-receptora. V krajinách, kde pôsobí tzv. efekt zakladateľa (founder effect), sa niektoré mutácie vyskytujú častejšie a umožňujú screening génovou diagnostikou. V roku 1985 bola udelená Nobelova cena M. S. Brownovi a J. L. Goldsteinovi za ich práce, v ktorých objavili úlohu LDL--receptora v metabolizme plazmatického cholesterolu, ateroskleróze, patogenéze a dedičnosti FH (8).

Diagnostika pacienta s FH sa zakladá na biochemickom a klinickom vyšetrení vrátane presnej rodinnej anamnézy. Pre veľký počet rôznych mutácií v géne LDL-receptora nie je možné použiť DNA diagnostiku ako screeningovú metódu, keďže sa zväčša musí sekvenovať celý gén. Avšak pri poznaní typu mutácie v rodine je molekulárne genetický postup diagnostiky presný a odhalí aj osoby s medznými hladinami cholesterolu. Preto je problém molekulárnej diagnostiky FH skôr problémom „technickým“, ktorý sa určite v blízkej budúcnosti vyrieši zavedením vhodnej diagnostickej metódy (9).

Pri biochemickom vyšetrení sa u pacienta s FH zisťuje zvýšená hladina celkového a LDL-cholesterolu a normálna hladina triglyceridov (10). Nedostatočný katabolizmus LDL, ktorý je zapríčinený chýbajúcim LDL-receptorom, spôsobuje zvýšené vychytávanie LDL scavangerovou cestou makrofágmi. To sa prejaví aterosklerózou najmä koronárnych tepien a vznikom šľachových xantómov, ktoré sú pri FH predilekčne lokalizované na Achillových šľachách a šľachách extenzorov rúk. Xanthelazma palpebrarum a arcus lipoides cornae sa môžu vyskytovať aj u normolipemických jedincov a iných foriem hyperlipoproteinémií, a preto nie sú patognómickým znakom FH (11).

Vzhľadom na to, že neexistujú špecifické klinické a biochemické kritéria pre diagnózu FH, medzinárodný WHO MED – PED projekt navrhol diagnostický postup, ktorým sa dá určiť istý alebo pravdepodobný heterozygot FH ( 7, 10).

1. celkový cholesterol > 6,7 mmol/l, ak má pacient menej ako 16 rokov

celkový cholesterol > 7,5 mmol/l, ak má pacient viac ako 16 rokov

normálne triglyceridy, neprítomnosť sekundárnych príčin hyperlipoproteinémie

2. šľachové xantómy u pacienta a/alebo jeho prvostupňových a druhostupňových príbuzných

3. pozitívna osobná a/alebo rodinná anamnéza IM do veku 60 rokov

4. výskyt hypercholesterolémie > 7,5 mmol/l u prvostupňových a druhostupňových príbuzných

Pre istú diagnózu musia byť splnené kritériá zahrnuté v bodoch 1. a 2. Pre pravdepodobnú diagnózu musia byť splnené kritériá v bodoch 1. a 3. alebo 1. a 4.

U pacientov s FH je hlavným cieľom prevencia vzniku včasnej ICHS. To bezpodmienečne vyžaduje diétnu aj farmakologickú liečbu, ktorá má oveľa väčšiu pravdepodobnosť na úspech, ak je pacient dobre informovaný o cieľoch, metódach a postupoch, ale aj o efekte liečby.

Zvýšená hladina LDL-cholesterolu, ktorá je typickým nálezom u pacientov s heterozygotnou FH, urýchľuje proces aterosklerózy, ale podmieňuje aj endotelovú dysfunkciu, ovplyvňuje štruktúru erytrocytov a trombocytov a následne nepriaznivo vplýva na reológiu a agregabilitu doštičiek. Farmakologické zníženie hladiny LDL--cholesterolu u týchto pacientov jednoznačne ukázalo vplyv na všetky tieto faktory (13). Farmakologická liečba, ktorá zníži hladinu LDL-cholesterolu o 39 – 54 % (7,32 ± 1,5; 4,45 ± 1,6 mmol/l), navodí regresiu šľachových xantómov a zastaví progresiu, alebo vyvolá tiež regresiu koronárnej aterosklerózy (14). Liečba znižuje hrúbku intima-media v a. carotis a pomocou transezofageálnej echokardiografie sa ukázalo, že navodzuje regresiu aortálnej aterosklerózy (15). Angiografické štúdie u mužov a žien s heterozygotnou FH ukázali, že najlepším prediktorom regresie aterosklerózy bola nízka hladina LDL-cholesterolu, ktorá sa docielila a udržala počas 26 mesiacov liečby (14).

Rozhodnutie o začatí a pokračovaní vo farmakoterapii u dospelých s heterozygotnou FH musí brať do úvahy vek a pohlavie pacienta, prítomnosť ďalších rizikových faktorov, rodinnú anamnézu aterosklerózy a pacientove uvedemonie si, že ide o liečbu celoživotnú. Farmakologická liečba detí a mladistvých je vhodná u prípadov so silno pozitívnou rodinnou anamnézou alebo prítomnosťou ďalších rizikových faktorov, ako napr. diabetes mellitus alebo vysoká hladina Lp(a). U mladých žien s FH sa odporúča počkať s farmakoterapiou, ak u príbuzných ženského pohlavia bola manifestácia ICHS až v staršom veku (neskôr ako 60 – 65 rokov). Farmakoterapia sa neodporúča u mladých žien, ktoré plánujú rodičovstvo a nesmie sa užívať počas gravidity a laktácie. Hladina LDL-cholesterolu významne stúpa v menopauze a stupeň zvýšenia je podstatne vyšší u žien s FH. Hormonálna substitučná liečba sa považuje za integrálnu súčasť optimálnej hypolipemickej liečby u postmenopauzálnych žien s heterozygotnou FH, u ktorých nie sú prítomné kontraindikácie.

U pacientov s FH, u ktorých sa nedosiahnu cieľové hladiny pri monoterapii, je potrebné začať kombinovanú liečbu. Veľa pacietov s FH má refraktérny charakter poruchy, ktorá vyžaduje, aby boli sledovaní v špecializovaných lipidových ambulanciách, ktoré majú skúsenosti s kombinovanou liečbou a majú možnosti novších terapeutických postupov (napr. širšie rozpätie dávky statínov). Kombinácia statín a sekvestrant žlčových kyselín je bezpečná a efektívna liečba, ktorá má výhodu v tom, že sa kombinujú dva rôzne metabolické účinky, ktoré zvyšujú aktivitu LDL-receptora. Pri tejto kombinácií sa dosiahne zníženie LDL--cholesterolu o 54 – 64 % (16). Liečba kombináciou troch hypolipemík (pridaním fibrátu alebo kyseliny nikotínovej) má podstatne vyššie riziko vedľajších účinkov, preto sa odporúča pod vedením špecialistu.

Med – Ped (Make Early Diagnosis – Prevent Early Deaths in Medical Pedigrees) je projekt, ktorý je zameraný na vyhľadávanie a liečbu pacientov s heterozygotnou familiárnou FH (7, 21, 22). Ide o spoluprácu medzi pacientami, ich rodinami a zdravotníkmi, ako sú lekári prvého kontaktu, špecialisti, nutricionisti, sestry a predstavitelia verejného zdravotníctva. Podstatou projektu je zavedenie účinného systému, ktorý zabezpečí vyšetrenie osôb s vysokým rizikom FH, keďže sú príbuzní s pacientom, ktorý má FH, pričom tieto osoby dostanú informáciu o riziku, sú edukované a dispenzarizované.

Med – Ped postup je pre FH vhodný z viacerých dôvodov (21):

1. FH má relatívne vysokú prevalenciu, pričom metabolická porucha spôsobuje, že títo pacieti majú veľmi frekventnú včasnú aterosklerózu a teda predstavujú závažny zdravotnícky problém.

2. Hĺbka a šírka vedomostí z genetiky, molekulárnej biológie, charakteristika a klinické následky FH poskytujú významný vedecký materiál a dôvody pre Med – Ped FH.

3. Relatívne dlhá latentná perióda do manifestácie klinických následkov FH poskytuje dostatok času na stanovenie diagnózy a zavedenie preventívnych postupov.

4. Dostupnosť odborníkov a vhodných diagnostických testov, ktoré obvykle zahŕňajú odber krvi na biochemické a/alebo genetické vyšetrenia.

5. Dostupnosť akceptovateľných a efektívnych na dôkazoch založených intervenčných stratégií.

6. Možnosti podpory a informovania pacientov, rodiny a lekárov prvého kontaktu.

7. Med – Ped FH vytvára trvalý register postihnutých osôb, ktorý poskytuje dôležité zdravotnícke a medicínske informácie.

Je stratégia vyhľadávania postihnutých FH v rizikových rodinách efektívnejšia než iné postupy, ako napr. skríning pri manifestácii ICHS alebo skríning vo všeobecnej populácií? Ukázalo sa, že Med – Ped postup, ktorý spočíva na vyhľadávaní nových pacientov prostredníctvom rodiny, je asi štyrikrát finančne efektívnejší ako vyhľadávanie prostredníctvom celopopulačného skríningu cholesterolu (22). Do projektu MED – PED FH je zapojených v súčasnosti viac ako 30 registrov z vyše 20 krajín, vrátane Slovenskej republiky. Aktivity sa koordinujú z centra v Salt Lake City v Utahu, USA. Dôležitou podmienkou úspechu projektu je, aby sa zapojilo čo najviac lekárov na celom svete.

Ako prebieha táto stratégia? Pacienti s diagnózou FH vyplnia formulár s adresami a menami svojich príbuzných. Prvostupňoví príbuzní, ktorí majú 50 % pravdepodobnosť FH, sa pozvú na biochemické a klinické vyšetrenie. Postihnutí príbuzní dostanú adekvátnu liečbu. Údaje o novom pacientovi s FH sa pošlú do centrálneho registra, ktorý poskytuje vyšetrenie DNA pre pracoviská, ktoré nemajú tieto vyšetrovacie možnosti.

1. Diagnostikovať, vyhľadávať, dispenzarizovať a liečiť pacientov s FH a ich rodiny.

2. Vytvoriť register pacientov a rodín s FH a DNA banku.

3. Robiť kontinuálnu edukáciu o FH medzi lekármi a zabezpečiť kontakt medzi zapojenými pracoviskami formou spoločných stretnutí.

Slovenská asociácia aterosklerózy pripravuje nasledovný pilotný projekt pre Slovenskú republiku:

Do MED – PED FH projektu sa môže zapojiť každý lekár, ktorý má záujem. Pracoviská Lipidových ambulancií majú výhodu v tom, že sú na takúto činnosť orientované. Prednosťou je, ak lekár, ktorý sa zapojí do projektu MED – PED, má špecializáciu z vnútorného lekárstva alebo pediatrie (pre sledovanie detí), ktorá umožní správnu diagnostiku a realizáciu farmakologickej liečby FH.

SAA pripravuje dvojdňový workshop na tému MED – PED FH (3. a 4. decembra 1999), ktorého cieľom je informácia o projekte, diagnostike a liečbe FH. Na workshope sa pripravia dotazníky MED – PED FH, ktoré umožnia zber informácií o FH tak, ako to vyžaduje medzinárodný WHO MED – PED. Pomocou telefonickej linky a e-mailu sa zabezpečí vzájomný kontakt a umožní sa rýchla konzultácia a komunikácia

Na pracoviskách, ktoré majú možnosť DNA diagnostiky, sa bude robiť banka DNA, ktorej cieľom je presná diagnostika, získanie nových informácií o patogenéze a liečbe FH .

Financovanie začiatočnej štúdie. SAA zakladá konto na projekt MED – PED FH, z ktorého sa budú financovať edukačné aktivity a komunikácia medzi spolupracujúcimi lekármi.